VYTORIN TM
(ezetimiba/sinvastatina)

Identificação do Medicamento

O que é VYTORINTM?
VYTORINTM é um medicamento para diminuir os níveis sangüíneos de colesterol total, LDL-
colesterol (mau colesterol) e substâncias gordurosas denominadas triglicérides. Além disso,
VYTORINTM aumenta os níveis do HDL-colesterol (bom colesterol). É prescrito para pacientes que
não conseguem controlar seus níveis de colesterol apenas com dieta. Você deve manter uma dieta
redutora de colesterol enquanto estiver tomando esse medicamento.
VYTORINTM é apresentado na forma de comprimidos em caixas com 14 e 28 comprimidos
contendo:

- 10 mg de ezetimiba e 10 mg de sinvastatina – VYTORINTM 10/10
- 10 mg de ezetimiba e 20 mg de sinvastatina – VYTORINTM 10/20
- 10 mg de ezetimiba e 40 mg de sinvastatina – VYTORINTM 10/40
- 10 mg de ezetimiba e 80 mg de sinvastatina – VYTORINTM 10/80
Cada comprimido contém os seguintes componentes inativos: hidroxianisol butilado, ácido cítrico
monoidratado, croscarmelose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, lactose monoidratada, estearato de
magnésio, celulose microcristalina e propilgalato.

USO ADULTO

Informações ao Paciente

Como este medicamento funciona?
VYTORINTM age de duas maneiras para reduzir o colesterol: reduz o colesterol que é absorvido no
trato digestivo e o colesterol que é produzido pelo próprio organismo. VYTORINTM não ajuda você a
emagrecer.

Por que este medicamento foi indicado?

Seu médico lhe prescreveu VYTORINTM para reduzir a quantidade de colesterol e triglicérides
presentes no seu sangue. O colesterol é uma das várias substâncias gordurosas que podem ser
encontradas na corrente sangüínea. Seu colesterol total é composto, principalmente, de LDL-
colesterol e HDL-colesterol.
O LDL-colesterol é comumente chamado de “mau” colesterol porque pode se acumular nas paredes
das suas artérias e formar uma placa, o que pode causar um estreitamento da artéria, e desse modo,
retardar ou bloquear o fluxo sangüíneo para órgãos vitais como o coração e o cérebro. Esse bloqueio
do fluxo sangüíneo pode resultar em um ataque cardíaco ou em um acidente vascular cerebral.
O HDL-colesterol é comumente chamado de “bom” colesterol porque ajuda a evitar que o mau
colesterol se acumule nas artérias e, desse modo, protege contra doença cardíaca.
________________________________________________________________________________


Os triglicérides são outra forma de gordura no sangue que pode aumentar o risco de doença
cardíaca.
De que maneira o colesterol alto pode ser tratado?
Há duas maneiras de se tratar o colesterol alto:
Alterações no estilo de vida ­ inclui dieta redutora de colesterol, aumento da atividade
física e controle do peso.
Medicamento ­ os medicamentos redutores de colesterol são utilizados juntamente com as
alterações do estilo de vida para ajudar a diminuir o colesterol. Seu médico prescreveu
VYTORINTM para ajudar a diminuir o seu colesterol.
O que eu devo saber antes e durante o tratamento com VYTORINTM?
É importante que você continue tomando VYTORINTM diariamente, conforme prescrito pelo seu
médico.
Mesmo que você esteja tomando medicamento para tratar o colesterol alto, é importante fazer o
exame de colesterol regularmente. Você deve conhecer os seus níveis de colesterol e as metas
apropriadas para você.

Quando não devo usar este medicamento?

Quem não deve tomar VYTORINTM?
Pacientes que:
· são hipersensíveis (alérgicos) a ezetimiba, sinvastatina ou a qualquer outro componente dos
comprimidos de VYTORINTM
· tem doenças ativas do fígado
· estão grávidas ou amamentando
Uso na gravidez e amamentação
Gravidez
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
Se você engravidar enquanto estiver tomando VYTORINTM interrompa o tratamento e fale com
seu médico imediatamente.

Amamentação:
Não tome VYTORINTM se você estiver amamentando.
O que devo informar ao meu médico antes de tomar VYTORINTM?

Informe ao seu médico sobre outros medicamentos que estiver tomando ou que planeja tomar,
incluindo os que são vendidos sem receita. Informe também sobre qualquer problema de
saúde (incluindo doença ou problemas no fígado) ou alergias que você tem ou já teve.
Informe seu médico se você consome quantidades consideráveis de álcool ou se já teve
doença do fígado.
Procure seu médico imediatamente se você apresentar dor, dolorimento ou fraqueza
musculares sem uma razão evidente (por exemplo, dor causada por exercício físico). Em


raras ocasiões, problemas musculares podem ser graves, incluindo destruição de
músculos, o que causa problemas nos rins.
O risco de destruição do músculo é maior com doses mais altas de VYTORINTM.
O risco de destruição de músculo é maior em pacientes com problemas nos rins.
Uso em idosos
Não há precauções especiais.
Uso em crianças
VYTORINTM não é recomendado para crianças.
Posso tomar VYTORINTM com outros medicamentos?
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.
O risco de problemas musculares pode aumentar quando VYTORINTM é tomado ao mesmo
tempo com qualquer um dos medicamentos relacionados abaixo (veja Quais efeitos
adversos VYTORINTM pode causar?). Portanto é particularmente importante informar ao seu
médico se você estiver tomando:
· ciclosporina
· agentes antifúngicos (como itraconazol ou cetoconazol)
· derivados do ácido fíbrico (como genfibrozila e bezafibrato)
· os antibióticos eritromicina e claritromicina
· inibidores da protease do HIV (como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir)
· o antidepressivo nefazodona
· amiodarona (um medicamento usado para tratar irregularidades do ritmo do coração)
· verapamil ou diltiazem (medicamentos usados para tratar hipertensão, angina ou outras
doenças do coração)
· doses elevadas ( 1 g/dia) de niacina ou de ácido nicotínico
Também é importante informar ao seu médico se você estiver tomando anticoagulantes
(medicamentos que evitam a formação de coágulos sangüíneos, como varfarina,
femprocumona) ou fenofibrato, um outro derivado do ácido fíbrico.
Você deve sempre informar ao seu médico todos os medicamentos que está tomando ou que
planeja tomar, incluindo os que são vendidos sem receita.

Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomado VYTORINTM ?
Não se espera que VYTORINTM interfira com sua capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas.
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista sobre o aparecimento de reações
indesejáveis.
Como devo usar este medicamento?
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.


Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.

Os comprimidos são brancos em formato de cápsula e contêm as seguintes inscrições, dependendo
das concentrações de VYTORINTM:
- VYTORINTM 10/10: 311
- VYTORINTM 10/20: 312
- VYTORINTM 10/40: 313
- VYTORINTM 10/80: 315
· Tome diariamente um comprimido de VYTORINTM 10/10, 10/20, 10/40, ou 10/80 por via oral, à
noite.
· Tome VYTORINTM com ou sem alimentos.
· Se o seu médico prescreveu VYTORINTM com colestiramina (um seqüestrante dos ácidos
biliares) ou com qualquer outro seqüestrante de ácidos biliares, VYTORINTM deve ser tomado,
pelo menos 2 horas antes ou 4 horas depois de tomar o seqüestrante de ácidos biliares.
· VYTORINTM deve ser tomado conforme orientação do seu médico. Continue tomando os outros
medicamentos para redução de colesterol a menos que o seu médico lhe oriente a interromper.

O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose?
Tente tomar VYTORINTM conforme prescrito. Entretanto, se você não tomar uma dose, apenas
reinicie o esquema normal de um comprimido por dia.

Quais efeitos adversos VYTORINTM pode causar ?
ATENÇÃO: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Neste caso informe seu médico.
Em estudos clínicos, VYTORINTM foi geralmente bem tolerado. Os efeitos adversos foram
normalmente leves, temporários e semelhantes no tipo e na freqüência aos de pacientes que
receberam apenas ezetimiba ou sinvastatina.
Os efeitos adversos mais comuns relatados foram: tontura, dor de cabeça, dores musculares (veja O
que devo dizer para o meu médico antes de tomar VYTORINTM?) e cansaço ou fraqueza
incomuns.
Além disso, os seguintes efeitos adversos foram relatados com o uso de comprimidos de ezetimiba
ou de sinvastatina (os dois princípios ativos existentes no comprimido de VYTORINTM):
· reações alérgicas, incluindo inchaço da face, dos lábios, da língua e/ou da garganta que podem
causar dificuldade para respirar ou engolir (o que pode exigir tratamento imediato) e erupções na
pele.
Converse com seu médico sempre que apresentar um problema de saúde que considere relacionado
ao VYTORINTM.
Se VYTORINTM foi prescrito para você, seu médico pode solicitar exames de sangue de rotina para
verificar o funcionamento do seu fígado antes e depois do início do tratamento.

O que fazer se alguém tomar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?


Tome VYTORINTM conforme prescrito pelo seu médico. Se tomar uma quantidade de VYTORINTM
maior do que a prescrita, procure o seu médico.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Mantenha em temperatura de até 30°C; as variações normais da temperatura, próprias do clima, são
toleradas. Mantenha a embalagem hermeticamente fechada.
Ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem. Os
primeiros dois dígitos indicam o mês e os dois últimos, o ano.
Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, pode
prejudicar a sua saúde.

Informações ao profissional de saúde
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
VYTORINTM é um hipolipemiante que inibe seletivamente a absorção intestinal de colesterol e de
fitosteróis relacionados e a síntese endógena de colesterol.

Farmacologia clínica

Mecanismo de Ação
O colesterol plasmático é derivado da absorção intestinal e da síntese endógena. VYTORINTM contém
ezetimiba e sinvastatina, dois compostos redutores de lípides com mecanismos de ação
complementares. VYTORINTM reduz o colesterol total, a LDL-C, a Apo B, os TGs e o colesterol não-
HDL elevados e aumenta a HDL-C por meio da dupla inibição da síntese e da absorção do
colesterol.
Ezetimiba
A ezetimiba inibe a absorção intestinal do colesterol; é ativa por via oral e seu mecanismo de ação
difere do de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, das vastatinas, dos
seqüestrantes de ácidos biliares [resinas], dos derivados do ácido fíbrico e fitostanóis).
A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a
absorção do colesterol, diminuindo assim a oferta de colesterol do intestino para o fígado; as
vastatinas reduzem a síntese hepática do colesterol e juntos, esses mecanismos distintos propiciam
redução complementar do colesterol. O mecanismo de ação molecular não é inteiramente
compreendido.
Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos,
VYTORINTM inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo.
Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba em
relação à inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem
afetar a absorção dos triglicérides, dos ácidos graxos, dos ácidos biliares, da progesterona, do
etinilestradiol ou das vitaminas lipossolúveis A e D.
Sinvastatina
Após ingestão, a sinvastatina, que é uma lactona inativa, é hidrolisada no fígado ao -hidroxiácido
ativo correspondente, que tem potente atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase (3 hidróxi-3
metilglutaril CoA redutase). Essa enzima catalisa a conversão da HMG-CoA em mevalonato, uma etapa
inicial e limitante da velocidade de biossíntese do colesterol.
A sinvastatina mostrou reduzir as concentrações normal e elevada de LDL-C. O LDL é formado a
partir da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e seu catabolismo ocorre predominantemente


pelo receptor de LDL de alta afinidade. O mecanismo do efeito redutor de LDL da sinvastatina pode
envolver a redução da concentração de colesterol VLDL (VLDL-C) e a indução do receptor de LDL, o
que leva à redução da produção e ao aumento do catabolismo do LDL-C. A apolipoproteína B
também baixa consideravelmente durante o tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina
aumenta moderadamente o HDL-C e reduz os TGs plasmáticos. Como resultado dessas alterações,
as razões de colesterol total para HDL-C e de LDL-C para HDL-C são reduzidas.

Farmacocinética

Absorção
Ezetimiba: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente
conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo de ezetimiba), cujas
concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba,
estas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não
pode ser determinada, uma vez que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos
apropriados para injeção.
A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não
exerceu efeito na biodisponibilidade oral da ezetimiba administrada em comprimidos de 10 mg.
Sinvastatina: demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação
sistêmica após uma dose oral de sinvastatina foi menor do que 5% da dose, o que é compatível com
a ampla extração hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina
presentes no plasma humano são o beta-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.
Em jejum, o perfil plasmático dos inibidores total e ativo não foi afetado quando a sinvastatina foi
administrada imediatamente antes de uma refeição-teste.
Distribuição

Ezetimiba: a ezetimiba e o glicuronídeo de ezetimiba ligam-se às proteínas plasmáticas de seres
humanos em 99,7% e 88% a 92%, respectivamente.
Sinvastatina: a sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas
(95%).
A farmacocinética de doses única e múltipla de sinvastatina não mostrou acúmulo do medicamento
após a administração múltipla. Em todos os estudos de farmacocinética acima, a concentração
plasmática máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.
Metabolismo

Ezetimiba: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por
conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e excreção biliar subseqüente. Observou-se
metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e
o glicuronídeo de ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma,
constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a
ezetimiba quanto o glicuronídeo de ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência
de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo de
ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Sinvastatina: a sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o beta-
hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre
principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira
passagem. A extração no fígado depende do fluxo sangüíneo hepático. O fígado é o principal local


de ação, com excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile. Conseqüentemente, a
disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica é baixa após uma injeção intravenosa do
metabólito beta-hidroxiácido e sua meia-vida média é de 1,9 hora.
Eliminação

Ezetimiba: após administração oral de 20 mg de [14C]-ezetimiba a seres humanos, a ezetimiba total
respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da
carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de
um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram
indetectáveis.
Sinvastatina: após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi
excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os
equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido. Após
uma injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi
excretada na urina como inibidores.
Características em Pacientes (Populações Especiais)
Pacientes Pediátricos
A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18
anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre
adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica
< 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idades entre 9 e
17 anos) foi limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia homozigótica.
Pacientes Idosos
As concentrações plasmáticas de ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos
indivíduos idosos ( 65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de
LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com
VYTORINTM.
Insuficiência hepática
Após dose única de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para a ezetimiba total
aumentou em, aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de
Child-Pugh de 5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo com duração de 14
dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência
hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou
aproximadamente 4 vezes no 1º dia e no 14º dia, em comparação com o observado em indivíduos
sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez
que os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática
moderada ou grave (escore de Child-Pugh > 9) são desconhecidos, a ezetimiba não é recomendada
para esses pacientes (veja ADVERTÊNCIAS).
Insuficiência renal

Ezetimiba
Após administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doença renal grave
(n= 8; ClCr médio 30 mL/min), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5
vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n= 9). Nesse mesmo estudo, a exposição à
ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas
medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior.
Sinvastatina
Em um estudo de pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), as
concentrações plasmáticas dos inibidores totais após uma dose única de um inibidor relacionado da


HMG-CoA redutase foram aproximadamente duas vezes mais altas que as de voluntários
saudáveis.
Sexo
As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são discretamente mais elevadas (< 20 %) em
mulheres em relação aos homens. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis
entre homens e mulheres tratados com ezetimiba.
Raça
Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos com base
em uma metanálise de estudos de farmacocinética.

TOXICOLOGIA ANIMAL
Toxicidade Aguda
Em animais, não foi observada toxicidade após doses orais únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba em
ratos e camundongos e de 3.000 mg/kg em cães.
A DL50 oral da sinvastatina em camundongos é de aproximadamente 3,8 g/kg e, em ratos, é de
aproximadamente 5 g/kg.

Toxicidade Crônica

VYTORINTM
A segurança da administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina foi avaliada em ratos e
cães. Quando a ezetimiba foi administrada concomitantemente com a sinvastatina durante três
meses, os achados toxicológicos foram compatíveis com os observados com a administração de
vastatinas isoladamente.
Ezetimiba
A ezetimiba foi bem tolerada por camundongos, ratos e cães. Não foram identificados órgãos-alvo de
toxicidade em estudos crônicos com doses diárias de até 1.500 mg/kg (machos) e 500 mg/kg
(fêmeas) em ratos, de até 500 mg/kg em camundongos ou de até 300 mg/kg em cães.
Sinvastatina
A administração de doses elevadas de sinvastatina e análogos relacionados a várias espécies
animais revelou uma gama de alterações em diversos tecidos, as quais não eram inesperadas em
vista das grandes doses utilizadas, da potência desses fármacos para inibir a síntese do mevalonato
e do papel essencial da enzima-alvo na manutenção da homeostasia celular. Dados extensivos
gerados a partir dessas alterações indicam que elas representam um exagero do efeito bioquímico
desses fármacos no extremo elevado da curva de dose-resposta. Assim, foi demonstrado que as
alterações morfológicas no fígado de ratos, a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção
abdominal do esôfago de ratos e camundongos e a hepatotoxicidade em coelhos estavam
diretamente relacionadas à inibição da HMG-CoA redutase.
Estudos em cães evidenciaram a ocorrência de cataratas com doses elevadas de sinvastatina,
embora com incidência muito baixa. Embora não exista correlação evidente entre a magnitude da
redução dos lípides séricos e o desenvolvimento de catarata, a relação entre níveis séricos elevados
de sinvastatina e inibidores relacionados da HMG-CoA redutase e o desenvolvimento de catarata foi
consistente.
Os níveis séricos (expressos como inibidores totais) em cães que receberam a dose cataratogênica
mínima de sinvastatina de 50 mg/kg/dia foram 5 vezes mais altos do que os observados em
humanos que receberam a dose terapêutica máxima prevista de 1,6 mg/kg (com base em 80 mg/dia
para um homem de 50 kg).
Em aproximadamente 10% a 40% dos cães que receberam sinvastatina observou-se aumento das
transaminases séricas na forma de elevações crônicas de nível baixo ou de picos enzimáticos
transitórios. Nenhum dos cães demonstrou sintoma de doença e não houve progressão das
elevações para níveis associados à necrose hepática manifesta, apesar da administração contínua


do fármaco. Não foram identificadas alterações histopatológicas no fígado dos cães que receberam a
sinvastatina.
Em dois estudos de segurança em cães com a sinvastatina, foi observada degeneração testicular.
Estudos especiais com o objetivo de definir melhor a natureza dessas alterações não obtiveram
sucesso, uma vez que os efeitos praticamente não são reprodutíveis e não são relacionados à dose,
aos níveis séricos de colesterol ou à duração do tratamento. A sinvastatina foi administrada por até
2 anos a cães na dose de 50 mg/kg/dia sem efeitos testiculares.
Observou-se necrose da musculatura esquelética em um estudo em ratos que receberam 90 mg/kg
duas vezes por dia, mas essa dose foi letal para esses animais.

Carcinogenicidade
Ezetimiba
Em estudos com dois anos de duração conduzidos em ratos e camundongos, a ezetimiba não foi
carcinogênica.
Sinvastatina
Nos estudos iniciais de carcinogenicidade com a sinvastatina em ratos e camundongos foram
empregadas doses que variaram de 1 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia. Não foi evidenciada incidência de
tumor relacionada ao tratamento em camundongos, em qualquer tecido. Foi observado aumento
estatisticamente significativo (p 0,05) da incidência de adenomas de células foliculares da tireóide
em fêmeas de ratos que receberam 25 mg/kg de sinvastatina por dia (16 vezes a dose máxima
recomendada para humanos). Esse tipo de tumor benigno foi limitado a fêmeas de ratos; não foram
observadas alterações semelhantes em ratos machos ou em fêmeas que receberam doses mais
baixas (até 5 mg/kg/dia). Esses tumores são um efeito secundário que refletem o aumento mediado
pela sinvastatina da depuração de hormônio tireoideano em fêmeas de ratos. Não foi evidenciado
nenhum outro aumento estatisticamente significativo da incidência de tumor em qualquer tecido em
ratos que receberam a sinvastatina.
Os dados desse dois estudos indicaram que a hiperplasia epitelial de células escamosas da porção
abdominal do esôfago ocorreu em todos os níveis de dose. Essas alterações gástricas são restritas
a uma estrutura anatômica que não é encontrada em seres humanos. Além disso, células idênticas
encontradas em outros locais (p. ex., esôfago e junção ano-retal de rato, camundongo e cão) não
são afetadas.
Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade, de 73 semanas, em camundongos que
receberam sinvastatina em doses de até 400 mg/kg/dia (250 vezes a dose máxima recomendada
para humanos, com base em uma pessoa de 50 kg) mostrou aumento da incidência de adenomas e
carcinomas hepatocelulares, de adenomas pulmonares e de adenomas das glândulas de Harder. A
dose sem efeito, 25 mg/kg/dia (16 vezes a dose máxima recomendada em humanos), foi
estabelecida nesse estudo e a partir dos resultados do estudo inicial de carcinogenicidade com
duração de 92 semanas em camundongos.
Os resultados de um outro estudo de carcinogenicidade com duração de 106 semanas em ratos que
receberam doses de sinvastatina que variaram de 50 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia (31 a 63 vezes a
dose máxima recomendada para humanos) mostraram aumento relacionado ao tratamento da
incidência de neoplasias hepatocelulares. A dose sem efeito continuou a ser 25 mg/kg/dia (16 vezes
a dose máxima recomendada em humanos) conforme estabelecido no estudo inicial de
carcinogenicidade. Também foi observado aumento da incidência de lesões hiperplásicas da tireóide;
entretanto, esse fato é compatível com o achado prévio de que esta é uma resposta específica da
espécie, sem implicações para os seres humanos.
Mutagênese
VYTORINTM


A combinação de ezetimiba com sinvastatina não foi genotóxica em vários ensaios in vitro e in vivo.
Ezetimiba
A ezetimiba não foi genotóxica em vários testes in vivo e in vitro.
Sinvastatina
Uma ampla bateria de testes de toxicidade genética in vitro e in vivo foi conduzida com a sinvastatina
e o beta-hidroxiácido aberto correspondente, entre os quais ensaios para mutagênese microbiana,
mutagênese de células de mamíferos, quebra do DNA mono-filamentar e testes para aberrações
cromossômicas. Os resultados desses estudos não forneceram evidências de interação entre a
sinvastatina ou o beta-hidroxiácido com material genético nas concentrações não-citotóxicas solúveis
mais altas testadas em ensaios in vitro ou nas doses máximas toleradas testadas in vivo.

Reprodução

Ezetimiba
A ezetimiba não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas.
Sinvastatina
Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não exerceu efeitos na fertilidade
ou na função reprodutiva.

Desenvolvimento

VYTORINTM
A administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina não foi teratogênica em ratos. Em coelhas
prenhes, observou-se baixa incidência de malformações esqueléticas (vértebras caudais fundidas,
número reduzido de vértebras caudais) quando a ezetimiba (1.000 mg/kg; 146 vezes a exposição
humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h para a ezetimiba total) foi administrada com
sinvastatina (5 e 10 mg/kg). A exposição à forma farmacologicamente ativa da sinvastatina foi 246
vezes a exposição humana na dose de 10 mg/dia com base na AUC0-24h.
Ezetimiba
A ezetimiba não foi teratogênica em ratos ou coelhos e não afetou o desenvolvimento pré ou pós-
natal.
Sinvastatina
Nas doses máximas toleradas em ratos e coelhos, a sinvastatina não causou malformações fetais e
não apresentou efeitos no desenvolvimento neonatal. Entretanto, em ratos, uma dose oral de
60 mg/kg/dia do hidroxiácido, o metabólito farmacologicamente ativo da sinvastatina, resultou na
diminuição do peso corpóreo materno e na incidência aumentada de reabsorção fetal e
malformações esqueléticas em comparação aos controles. Estudos posteriores com doses de até
60 mg/kg/dia desse metabólito mostraram que essas reabsorções e malformações esqueléticas
foram conseqüência da toxicidade materna (lesões na porção abdominal do esôfago associadas à
perda de peso materno) específicas de roedores e que é altamente improvável que sejam
decorrentes de um efeito direto sobre o feto em desenvolvimento. Embora não tenham sido
conduzidos estudos com a sinvastatina, o tratamento de ratas prenhes com um inibidor da HMG-CoA
redutase estreitamente relacionado nas doses de 80 e 400 mg/kg/dia (10 e 52 vezes a dose
terapêutica máxima recomendada com base na área de superfície corpórea em mg/m2) mostrou
reduzir os níveis plasmáticos fetais de mevalonato.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em estudos clínicos controlados, VYTORINTM reduziu significativamente o colesterol total, o
colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apoliproteína B (Apo B), os triglicérides (TG)
e o colesterol não ligado a lipoproteína de alta densidade (não-HDL-C) e aumentou o colesterol
ligado a lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia.


Hipercolesterolemia Primária

VYTORINTM
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo e de 12 semanas de duração, 887
pacientes hipercolesterolêmicos foram distribuídos de modo randômico em dez grupos de
tratamento: placebo, ezetimiba (10 mg), sinvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg, ou 80 mg) ou a
administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a VYTORINTM 10/10, 10/20,
10/40 e 10/80.

Quando os pacientes que receberam VYTORINTM foram comparados aos que receberam todas as
doses de sinvastatina, VYTORINTM reduziu significativamente o colesterol total, o LDL-C, a Apo B, os
TGs, o colesterol não-HDL-C e a proteína C-reativa. Os efeitos de VYTORINTM no HDL-C foram
semelhantes aos observados com a sinvastatina. Uma análise adicional mostrou que VYTORINTM
aumentou significativamente o HDL-C em comparação com o placebo (veja Tabela 1).

Tabela 1
Resposta a VYTORINTM em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária
(Alteração Porcentual Médiaa em Relação ao Período Basalb sem Tratamento)

Tratamento

Colesterol
LDL-
Apo
Não-
(Dose Diária)
N
total
C
B HDL-C TGa
HDL-C
Dados agrupados (Todas
as doses de
353 -38 -53
-42 +8 -28 -49
VYTORINTM)c
Dados agrupados (Todas
as doses de
349 -26 -38
-29 +8 -15 -34
sinvastatina)c
Ezetimiba 10 mg
92
-14
-20
-15
+7
-13
-19
Placebo
93 +2 +3
+3
+2 -2 +2
VYTORINTM por dose

10/10 87
-32
-46
-36
+9
-21
-41
10/20 86
-37
-51
-41
+8
-31
-47
10/40 89
-39
-55
-44
+9
-32
-51
10/80 91
-43
-61
-47
+6
-28
-55
Sinvastatina por dose

10 mg
81
-21
-31
-23
+5
-4
-27
20 mg
90
-24
-35
-25
+6
-14
-31
40 mg
91
-29
-42
-33
+8
-19
-37
80 mg
87
-32
-46
-35
+11
-26
-41
a Para triglicérides, alteração porcentual mediana em relação ao período basal.
b Período basal – sem hipolipemiante
c
TM
Doses agrupadas de VYTORIN (10/10-10/80) reduziram significativamente o colesterol total, o LDL-C, a
apo B, os TGs, e o colesterol não-HDL em comparação com a sinvastatina e aumentaram
significativamente o HDL-C em comparação com o placebo.

Em um estudo com desenho semelhante, os resultados para todos os parâmetros lipídicos foram, em
geral, consistentes. Em uma análise agrupada desses dois estudos, a resposta dos lípides a
VYTORINTM foi semelhante em pacientes com níveis de TG maiores ou menores do que 200 mg/dL.



Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, com duração de 23 semanas, 710 pacientes
com doença arterial coronariana (DAC) ou equivalente de risco de DAC pelos critérios estabelecidos
nas diretrizes do NCEP ATP III e LDL-C 130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para
quatro grupos de tratamento: administração concomitante de ezetimiba e sinvastatina equivalente a
VYTORINTM (10/10, 10/20 e 10/40) ou 20 mg de sinvastatina. A dose de sinvastatina dos pacientes
que não atingiram LDL-C < 100 mg/dL foi titulada com intervalos de 6 semanas para uma dose
máxima de 80 mg. Na 5ª semana as reduções de LDL-C com VYTORINTM 10/10, 10/20 ou 10/40
foram significativamente maiores do que as obtidas com 20 mg de sinvastatina. Além disso, na 5ª
semana, significativamente mais pacientes que receberam VYTORINTM 10/10, 10/20 ou 10/40
atingiram a meta de LDL-C em comparação aos que receberam 20 mg de sinvastatina (veja Tabela
2). Os resultados em termos de redução do LDL-C e de porcentagem de pacientes que atingiram a
meta de LDL-C na 5ª semana foram consistentes com os resultados obtidos no final do estudo (23ª
semana).
Tabela 2
Resposta a VYTORINTM, após 5 Semanas, em Pacientes com DAC ou Equivalentes de Risco de
DAC e LDL-C 130 mg/dL

Sinvastatina
TM
TM
TM
VYTORIN
VYTORIN
VYTORIN
20 mg
10/10
10/20
10/40
N
253 251
109
97
Alteração
porcentual do
-38 -47
-53
-59
LDL-C
Porcentagem que
atingiu a meta de
46 75
83
88
LDL-C
Em um estudo de titulação forçada, multicêntrico, duplo-cego, com 24 semanas de duração,
788 pacientes com hipercolesterolemia primária que não haviam atingido as metas de LDL-C do
NCEP ATP III, foram distribuídos de modo randômico para receber a administração concomitante de
ezetimiba e sinvastatina equivalente a VYTORINTM (10/10 e 10/20) ou 10 mg de atorvastatina. Nos
três grupos de tratamento, a dose da vastatina foi titulada com intervalos de 6 semanas até 80 mg. A
cada comparação de dose pré-especificada, VYTORINTM causou reduções maiores de LDL-C em
comparação à atorvastatina (veja Tabela 3).


Tabela 3
TM
Resposta a VYTORIN e a Atorvastatina em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária
(Alteração porcentual médiaa em relação ao período basalb sem tratamento)
Total
Não-HDL-
Tratamento N
C LDL-C
Apo
B
HDL-C TGa
C

Semana

Atorvastatina 10 mgc
262 -28 -37
-32
+5 -23
-35
VYTORINTM 10/10d
263 -34f -46f -38f +8f -26 -43f
VYTORINTM 10/20e
263 -36f -50f -41f +10f -25 -46f
12º
Semana

Atorvastatina 20 mg
246
-33
-44
-38
+7
-28
-42
VYTORINTM 10/20
250 -37f -50f -41f +9 -28 -46f
VYTORINTM 10/40
252 -39f
-54f -45f +12f -31 -50f
18º
Semana

Atorvastatina 40 mg
237
-37
-49
-42
+8
-31
-47
VYTORINTM 10/40g
482 -40f -56f -45f +11f -32 -52f
24º Semana

Atorvastatina 80 mg
228
-40
-53
-45
+6
-35
-50
VYTORINTM 10/80g
459 -43f -59f
-49f +12f -35 -55f
a Para triglicérides, alteração porcentual mediana em relação ao período basal
b Período basal – sem hipolipemiante
C Atorvastatina: dose inicial de 10 mg titulada para 20 mg, 40 mg e 80 mg nas 6º, 12º, 18º e 24º semanas
d VYTORINTM: dose inicial de 10/10 titulada para 10/20, 10/40 e 10/80 nas 6º, 12º, 18º e 24º Semanas
e VYTORINTM : dose inicial de 10/20 titulada para 10/40, 10/40 e 10/80 nas 6º, 12º, 18º e 24º Semanas
f p 0,05 para a diferença com atorvastatina na semana especificada
g Dados agrupados para doses comuns de VYTORINTM nas 18º e 24º semanas
Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de duração, 240 pacientes com
hipercolesterolemia que já usavam sinvastatina em monoterapia e que não haviam atingido as metas
de LDL-C (2,6 a 4,1 mmol/L [100 a 160 mg/dL] dependendo das características no período basal) do
Programa Nacional de Educação Sobre Colesterol (NCEP) foram distribuídos de modo randômico
para receber 10 mg de ezetimiba ou placebo, além da terapia com sinvastatina já em andamento.
Entre os pacientes em uso de sinvastatina e que não haviam atingido as metas de LDL-C no período
basal (~80%), significativamente mais pacientes distribuídos de modo randômico para a ezetimiba
co-administrada com a sinvastatina atingiram as metas de LDL-C no final do estudo em comparação
com os pacientes distribuídos de modo randômico para o placebo: 76% e 21,5%, respectivamente.
As reduções de LDL-C correspondentes para ezetimiba ou placebo co-administrados com a
sinvastatina também foram significativamente diferentes (27% ou 3%, respectivamente). Além disso,
a co-administração de ezetimiba e sinvastatina diminuiu significativamente o colesterol total, a Apo B
e os TGs em relação à co-administração de placebo e sinvastatina.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com duração de 24 semanas, 214 pacientes com diabetes
melito tipo 2 tratados com tiazolidinedionas (rosiglitazona ou pioglitazona) durante 3 meses, no
mínimo, e 20 mg de sinvastatina durante 6 semanas, no mínimo, com LDL-C médio de 93 mg/dl,
foram distribuídos de modo randômico para receber 40 mg de sinvastatina ou os princípios ativos
equivalentes a VYTORINTM 10/20 co-administrados.
VYTORINTM 10/20 foi significativamente mais eficaz do que a duplicação da dose de sinvastatina
para 40 mg na redução adicional do LDL-C (-21% e 0%, respectivamente), do colesterol total (-14% e
-1%, respectivamente), da Apo B (-14% e -2%, respectivamente) e do colesterol não-HDL (-20% e -
2%, respectivamente), além das reduções observadas com 20 mg de sinvastatina. Os resultados


para o HDL-C e os TG não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento.
Os resultados não foram afetados pelo tipo de tiazolidinediona utilizada.
Ezetimiba
Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12
semanas, envolvendo 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, a ezetimiba diminuiu
significativamente o colesterol total (13%), o LDL-C (19%), a Apo B (14%) e os TGs (8%) e aumentou
o HDL-C (3%) em comparação com o placebo. A redução de LDL-C foi consistente em relação à
idade, sexo, raça e LDL-C no período basal. Além disso, a ezetimiba não exerceu efeito nas
concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E, e no tempo de protrombina e não
afetou a produção de corticosteróides pelas supra-renais.

Sinvastatina
VYTORINTM contém sinvastatina. Em dois estudos clínicos de grande porte, controlados com
placebo, o estudo 4S – Estudo Escandinavo de Sobrevida com a Sinvastatina (N= 4.444 pacientes) e
o estudo HPS – Estudo de Proteção do Coração (N= 20.536 pacientes), os efeitos do tratamento com
a sinvastatina foram avaliados em pacientes sob alto risco de eventos coronarianos por doença
coronariana, diabetes, doença vascular periférica e histórico de AVC ou de outra doença vascular
cerebral. A sinvastatina comprovou reduzir o risco de mortalidade por todas as causas (total) ao
reduzir as mortes por DAC, o risco de infarto do miocárdio não-fatal e de AVC e a necessidade de
procedimentos de revascularização coronariana e não-coronariana. O incremento do benefício com
VYTORINTM na morbimortalidade cardiovascular, além do já demonstrado com a sinvastatina, não foi
estabelecido.
Hipercolesterolemia Familiar HOMOZIGÓTICA (HFHo)
Foi conduzido um estudo duplo-cego, randômico, com duração de 12 semanas, com pacientes com
diagnóstico clínico e/ou genotípico de HFHo. Foram analisados os dados de um subgrupo de
pacientes (n= 14) que recebeu 40 mg de sinvastatina no período basal. O aumento da dose da
sinvastatina de 40 mg para 80 mg (n= 5) reduziu o LDL-C em 13% a partir do período basal com 40
mg de sinvastatina. A co-administração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a VYTORINTM (10/40
e 10/80 agrupados, n= 9), reduziu o LDL-C em 23% em relação ao período basal com 40 mg de
sinvastatina. Nos pacientes que receberam a administração concomitante de ezetimiba e
sinvastatina equivalente a VYTORINTM (10/80, n= 5), houve redução de 29% do LDL-C em relação ao
período basal com 40 mg de sinvastatina.
INDICAÇÕES
Hipercolesterolemia Primária
VYTORINTM é indicado como terapia adjuvante à dieta para reduzir níveis elevados de colesterol
total, colesterol ligado a lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B),
triglicérides (TG) e colesterol não ligado a lipoproteína de alta densidade (não-HDL-C) e para
aumentar os níveis de colesterol ligado a lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com
hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou hiperlipidemia mista.
Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica (HFHo)
VYTORINTM, é indicado para reduzir os níveis elevados de colesterol total e de LDL-C em pacientes
com HFHo. Os pacientes também podem receber tratamentos adjuvantes (p. ex., aférese de LDL).
CONTRA-INDICAÇÕES
· Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer dos excipientes.
· Hepatopatia ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas.
· Gravidez e lactação (veja ADVERTÊNCIAS, Gravidez e Lactação).
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Manter em temperatura de até 30°C. Variações comuns da temperatura, relacionadas ao clima, são
toleradas. Manter a embalagem hermeticamente fechada.


POSOLOGIA
O paciente deve iniciar uma dieta redutora de colesterol padrão antes de receber VYTORINTM e deve
mantê-la durante o tratamento com VYTORINTM. A posologia deve ser individualizada de acordo com
o nível basal de LDL-C, a meta de tratamento recomendada e a resposta do paciente. VYTORINTM
deve ser tomado em dose única diária à noite, com ou sem alimentos.
A variação posológica é de 10/10 mg/dia até 10/80 mg/dia. A dose inicial usual recomendada é de
10/20 mg/dia. O início da terapia com 10/10 mg/dia pode ser considerado para pacientes que
requeiram redução menos agressiva do LDL-C. Os pacientes que necessitam de reduções maiores
(acima de 55%) podem iniciar o tratamento com 10/40 mg/dia. Os níveis lipídicos podem ser
analisados depois de 2 semanas , ou mais, a partir do início ou da titulação da dose de VYTORINTM e
a posologia pode ser ajustada, se necessário.
Posologia para Pacientes com Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
A posologia recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de
10/40 mg/dia ou 10/80 mg/dia de VYTORINTM à noite. Para esses pacientes, VYTORINTM deve ser
usado como adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (p. ex., aférese de LDL) ou quando
esses tratamentos não estiverem disponíveis.
Uso em Idosos
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (veja Características em Pacientes
[Populações Especiais]).
Uso em Pacientes Pediátricos
O tratamento com VYTORINTM não é recomendado.
Uso em Insuficiência Hepática
Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-
Pugh de 5 a 6) O tratamento com VYTORINTM não é recomendado para pacientes com disfunção
hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh > 9) (veja
ADVERTÊNCIAS e Características em Pacientes [Populações Especiais]).
Uso em Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal moderada. Se o
tratamento de pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 30 mL/min) for
considerado necessário, posologias superiores a 10/10 mg/dia devem ser implementadas com
cautela (veja Características em Pacientes [Populações Especiais]).
Administração concomitante com outros medicamentos
VYTORINTM deve ser administrado 2 horas antes ou 4 horas após a administração de um
seqüestrante de ácidos biliares.
Em pacientes que estão tomando ciclosporina ou 1 g/dia de niacina concomitantemente a
VYTORINTM, a dose de VYTORINTM não deve exceder 10/10 mg/dia (veja ADVERTÊNCIAS,
Miopatia/Rabdomiólise e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A dose de VYTORINTM não deve exceder 10/20 mg/dia para pacientes que estiverem tomando
amiodarona ou verapamil concomitantemente (veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise e
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
ADVERTÊNCIAS
Miopatia/Rabdomiólise
A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente provoca
miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares e creatina quinase (CK)


acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Algumas vezes a miopatia apresenta-se
como rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, raramente
levando a óbito. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da
HMG-CoA redutase no plasma.
· VYTORINTM contém sinvastatina, portanto o risco de miopatia/rabdomiólise aumenta com
o uso concomitante de VYTORINTM e:
- inibidores potentes do CIP3A4: ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona, particularmente com doses
mais altas de VYTORINTM (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

- outros medicamentos: genfibrozila e outros fibratos ou doses 1 g/dia de niacina
particularmente com doses mais altas de VYTORINTM (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
- Amiodarona ou verapamil com doses mais altas de VYTORINTM (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS). Foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que receberam 80 mg de
sinvastatina e amiodarona em um estudo clínico em andamento.
- Diltiazem: pacientes tratados com diltiazem e VYTORINTM 10/80
concomitantemente
apresentam risco ligeiramente aumentado de miopatia. Em estudos clínicos, o risco de miopatia
em pacientes que tomaram 40 mg de sinvastatina e diltiazem foi semelhante ao dos pacientes
que tomaram 40 mg de sinvastatina sem diltiazem (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
· O risco de miopatia/rabdomiólise é relacionado à dose de sinvastatina. Em estudos
clínicos nos quais os pacientes foram cuidadosamente monitorados e algumas medicações
que interagiam com a sinvastatina foram excluídas, a incidência foi de aproximadamente
0,03% com 20 mg, 0,08% com 40 mg e 0,4% com 80 mg.
Conseqüentemente:
1. O uso concomitante de VYTORINTM com itraconazol, cetoconazol, eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona deve ser evitado. Se o tratamento
com itraconazol, cetoconazol, eritromicina ou claritromicina for inevitável, o tratamento com
VYTORINTM deverá ser interrompido. O uso concomitante de outros medicamentos cujos efeitos
inibitórios no citocromo CIP3A4 são potentes em doses terapêuticas deve ser evitado a menos que
os benefícios do tratamento combinado superem o risco aumentado.
2. Há aumento do risco de miopatia quando a sinvastatina e a genfibrozila ou outros fibratos são
usados concomitantemente; a segurança e a eficácia da ezetimiba administrada com fibratos não
foram estabelecidas. Portanto, o uso concomitante de VYTORINTM e fibratos deve ser evitado (veja
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
3. A dose de VYTORINTM não deve exceder 10/10 mg ao dia para pacientes que estiverem
recebendo concomitantemente ciclosporina ou 1 g/dia ou mais de niacina. O uso combinado
de VYTORINTM com esses agentes deve ser evitado a menos que os benefícios possam
superar os riscos aumentados dessas combinações de medicamentos e deve-se ter cautela
ao iniciar VYTORINTM para pacientes que estejam recebendo ciclosporina (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
4. A dose de VYTORINTM não deve exceder 10/20 mg/dia ao dia para pacientes que estejam
recebendo concomitantemente amiodarona ou verapamil. O uso combinado de VYTORINTM em
doses maiores do que 10/20 mg ao dia com amiodarona ou verapamil deve ser evitado, a
menos que o benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia.


5. No início do tratamento com VYTORINTM, ou quando a dose de VYTORINTM for aumentada,
todos os pacientes devem ser advertidos sobre o risco de miopatia e avisados para relatar
imediatamente qualquer dor, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicados. O tratamento
com VYTORINTM deve ser descontinuado imediatamente se houver suspeita de miopatia ou se
esta for diagnosticada. A presença desses sintomas e/ou níveis de CK >10 vezes o limite superior
da normalidade indicam miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem
imediatamente o tratamento com sinvastatina, os sintomas musculares e o aumento de CK
desaparecem. Deve-se considerar a avaliação periódica dos níveis de CK para pacientes que vão
iniciar o tratamento com VYTORINTM ou para aqueles cuja dose está sendo aumentada, mas não há
garantias de que esse monitoramento evitará miopatia.
6. Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com sinvastatina
apresentavam antecedentes clínicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente como
conseqüência de diabetes melito de longa duração. Esses pacientes irão requerer monitoração mais
rigorosa se iniciarem tratamento com VYTORINTM. O tratamento com VYTORINTM deve ser
temporariamente interrompido alguns dias antes de uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer
afecção clínica ou cirúrgica importante.

Enzimas hepáticas

Em estudos clínicos controlados da co-administração de ezetimiba e sinvastatina foram observados
aumentos consecutivos das transaminases séricas 3 vezes o limite superior da normalidade (veja
REAÇÕES ADVERSAS).
Recomenda-se que sejam realizadas provas funcionais hepáticas antes do início do tratamento com
VYTORINTM e depois, se for clinicamente indicado. Os pacientes titulados para a dose de 10/80 mg devem
fazer um exame adicional antes da titulação, 3 meses após a titulação para a dose de 10/80 mg e
periodicamente depois disso (p. ex., semestralmente) durante o primeiro ano do tratamento. Deve ser
dada atenção especial aos pacientes que desenvolverem níveis elevados de transaminase sérica e,
nesses pacientes, os exames devem ser repetidos imediatamente e realizados mais freqüentemente a
seguir. Se os níveis de transaminase mostrarem evidências de progressão, particularmente se
aumentarem para três vezes o limite superior da normalidade e forem persistentes, o medicamento
deve ser descontinuado.
VYTORINTM deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades consideráveis de
álcool e/ou com histórico de doença hepática. As hepatopatias ativas ou as elevações inexplicadas e
persistentes das transaminases são contra-indicações para o uso de VYTORINTM.
Insuficiência hepática
Como não se conhecem os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave, VYTORINTM não é recomendado para esses pacientes
(veja Características em Pacientes [Populações Especiais]).
Fibratos
A segurança e a eficácia de ezetimiba administrado com fibratos não foram estabelecidas; portanto,
a administração concomitante de VYTORINTM e fibratos não é recomendada (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Gravidez
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou que possam engravidar
durante o tratamento.
A aterosclerose é um processo crônico e, normalmente, a descontinuação dos medicamentos
hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto no risco a longo prazo associado à
hipercolesterolemia primária.



VYTORINTM
VYTORINTM é contra-indicado durante a gravidez (veja Desenvolvimento).

Sinvastatina
A segurança da sinvastatina em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não foram conduzidos
estudos clínicos controlados com sinvastatina envolvendo mulheres grávidas. Foram raros os relatos
recebidos de anomalias congênitas após exposição intra-uterina a inibidores da HMG-CoA redutase.
Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações acompanhadas prospectivamente,
em que houve exposição no primeiro trimestre a sinvastatina ou a outro inibidor da HMG-CoA
redutase estreitamente relacionado, a incidência de anomalias congênitas foi comparável à
observada na população geral. Esse número de gestações foi estatisticamente suficiente para
excluir um aumento > 2,5 vezes de anomalias congênitas em relação à incidência anterior.
Embora não haja evidências de que a incidência de anomalias congênitas na prole de pacientes que
tomaram sinvastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase estreitamente relacionado seja
diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com sinvastatina pode reduzir os
níveis fetais de mevalonato, que é um precursor da biossíntese do colesterol. Por isso, VYTORINTM
não deve ser usado por mulheres grávidas, que estão tentando engravidar ou com suspeita de
gravidez. O tratamento com VYTORINTM deve ser suspenso durante toda a gravidez ou até que seja
confirmado que a paciente não está grávida (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Ezetimiba
Não há dados clínicos disponíveis sobre exposição à ezetimiba durante a gestação.
Quando a ezetimiba foi administrada com sinvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos
em estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratas prenhes. Em coelhas prenhes, a incidência de
malformações esqueléticas observada foi baixa (veja Desenvolvimento).

Lactação
Estudos em ratos mostraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se os componentes
ativos de VYTORINTM são excretados no leite materno humano; portanto, mulheres que estão
amamentando não devem tomar VYTORINTM.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
VYTORINTM
Não foi observada interação farmacocinética clinicamente significativa quando a ezetimiba e a
sinvastatina foram administradas concomitantemente.
VYTORINTM é bioequivalente à ezetimiba e à sinvastatina administradas concomitantemente.
Interações com o CIP3A4
Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz as enzimas do citocromo P450
metabolizadoras de medicamento. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente
significativas entre a ezetimiba e os medicamentos sabidamente metabolizados pelas isoenzimas
1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P450 ou pela N-acetiltransferase. A sinvastatina é
metabolizada por CIP3A4, mas não apresenta atividade inibitória do CIP3A4; portanto não se espera
que afete as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CIP3A4. Os
inibidores potentes do CIP3A4 (abaixo) aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da
sinvastatina, ingrediente de VYTORINTM:
Veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise.

Itraconazol


Cetoconazol
Eritromicina
Claritromicina
Inibidores da protease do HIV
Nefazodona
Ciclosporina
Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados
separadamente.
O risco de miopatia também aumenta pelos seguintes medicamentos redutores de lípides que não
são inibidores potentes do CIP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados
isoladamente.
Veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise.
Genfibrozila
Outros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) ( 1 g/dia)
Outras interações medicamentosas
Amiodarona ou Verapamil: o risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração
concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de VYTORINTM (veja
ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise).
Colestiramina: a administração concomitante de colestiramina diminuiu a AUC média da ezetimiba
total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. O incremento da redução
de LDL-C causado pela adição de VYTORINTM à colestiramina pode ser diminuído por essa
interação.
Diltiazem: os pacientes tratados com diltiazem e VYTORINTM 10/80 concomitantemente apresentam
risco discretamente aumentado de miopatia (veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise).
Fibratos: a administração concomitante de fenofibrato ou genfibrozila aumentou as concentrações de
ezetimiba total em aproximadamente 1,5 e 1,7 vez, respectivamente; entretanto, esses aumentos
não são considerados clinicamente significativos. A segurança e a eficácia de VYTORINTM
administrado com fibratos não foram estabelecidas. Os fibratos podem aumentar a excreção de
colesterol na bile e causar colelitíase. Em um estudo pré-clínico em cães, a ezetimiba aumentou o
colesterol na bile da vesícula biliar. Embora a importância para os seres humanos desses achados
pré-clínicos seja desconhecida, a administração concomitante de VYTORINTM com fibratos não é
recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.
Outras interações
O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CIP3A4 e podem aumentar os
níveis plasmáticos dos fármacos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do consumo
típico (um copo de 250 mL, diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos da
atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de concentração-
tempo) e sem importância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes (acima de 1 litro
diariamente) aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-CoA
redutase durante a terapia com sinvastatina e devem ser evitadas quando o paciente estiver
tomando VYTORINTM (veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise).
Derivados cumarínicos: em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários e outro, pacientes
hipercolesterolêmicos, a sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o efeito
dos anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina, expresso como INR (International
Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para
3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos
pacientes que recebem anticoagulantes cumarínicos deve ser mensurado antes de se iniciar o


tratamento com VYTORINTM e sempre que necessário, durante a fase inicial do tratamento para
assegurar que não está ocorrendo alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de
protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes
em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em
caso de modificação da dose ou de descontinuação de VYTORINTM. A terapia com a sinvastatina
não foi associada a sangramento ou a alterações do tempo de protrombina em pacientes que não
estavam recebendo anticoagulantes.
Antiácidos: a administração concomitante de antiácidos diminuiu a taxa de absorção da ezetimiba,
mas não teve efeito sobre a sua biodisponibilidade. Essa diminuição da taxa de absorção não é
considerada clinicamente significativa.
Ciclosporina: em um estudo envolvendo oito pacientes submetidos a transplante renal com
depuração plasmática de creatinina > 50 mL/min com dose estável de ciclosporina, uma dose única
de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC
média para a ezetimiba total em comparação com a população saudável do grupo controle de outro
estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal com insuficiência
renal grave (depuração de creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo múltiplos
medicamentos, inclusive ciclosporina, demonstrou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em
comparação aos controles coincidentes.


REAÇÕES ADVERSAS

ATENÇÃO: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem
ocorrer. Nestes casos, informe a seu médico.
A segurança da co-administração de ezetimiba e sinvastatina equivalente a VYTORINTM (10/10,
10/20, 10/40 e 10/80) foi avaliada em mais de 3.200 pacientes em estudos clínicos. VYTORINTM foi
geralmente bem tolerado.
As seguintes experiências adversas comuns ( 1/100, < 1/10) relacionadas ao medicamento foram
relatadas por pacientes que tomaram VYTORINTM (n= 627) em dois estudos de desenhos
semelhantes e controlados com placebo:
Distúrbios gerais: astenia
Distúrbios músculo-esqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo: artralgia, mialgia
Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaléia
Outros eventos adversos comumente relatados com ezetimiba:
a) durante estudos clínicos: distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, diarréia; distúrbios gerais:
fadiga, doença semelhante à gripe; distúrbios músculo-esqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
cãibra muscular;
b) raramente ( 1/10.000, < 1/1000) após a comercialização: distúrbios da pele e do tecido
subcutâneo: reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e erupções cutâneas.
Outros eventos adversos raramente relatados com sinvastatina durante estudos clínicos e/ou após a
comercialização: distúrbios hematológicos e do sistema linfático: anemia;
distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, constipação, diarréia, dispepsia, flatulência, náuseas,
vômitos, pancreatite; distúrbios hepáticos: hepatite/icterícia; distúrbios músculo-esqueléticos, dos
tecidos conjuntivo e ósseo: cãibra muscular, miopatia, rabdomiólise (veja ADVERTÊNCIAS);
distúrbios do sistema nervoso: parestesia, neuropatia periférica; distúrbios da pele e do tecido
subcutâneo: alopecia, prurido, erupções cutâneas. Raramente foi relatada uma síndrome de


hipersensibilidade evidente, com algumas das seguintes características: angioedema, síndrome
semelhante ao lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia,
VHS aumentada, artrite e artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço,
dispnéia e mal-estar.
Achados de testes laboratoriais
Em estudos clínicos controlados de co-administração, a incidência de elevações clinicamente
importantes das transaminases séricas (ALT e/ou AST 3 X LSN, consecutivas) foi de 1,9% para os
pacientes que receberam VYTORINTM. Essas elevações, em geral, foram assintomáticas, não
associadas à colestase e retornaram aos valores basais após a descontinuação da terapia ou com o
tratamento contínuo (veja ADVERTÊNCIAS).
Foram observadas elevações clinicamente importantes de CK ( 10 x LSN) em 0,3% dos pacientes
que receberam VYTORINTM.

SUPERDOSE
VYTORINTM
Nenhum tratamento específico para a superdosagem com VYTORINTM pode ser recomendado. No
caso de superdosagem, devem ser empregadas medidas sintomáticas e de suporte. A co-
administração de ezetimiba (1.000 mg/kg) e sinvastatina (1.000 mg/kg) foi bem tolerada em estudos
de toxicidade oral, aguda, em camundongos e ratos. Não foram observados sinais clínicos de
toxicidade nesses animais. A DL50 oral estimada para as duas espécies foi ezetimiba
1.000 mg/kg/sinvastatina 1.000 mg/kg.
Ezetimiba
Em estudos clínicos, a administração de ezetimiba, na posologia de 50 mg/dia a 15 indivíduos
saudáveis durante até 14 dias ou de 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia primária
durante até 56 dias, foi geralmente bem tolerada.
Foram relatados poucos casos de superdosagem; a maioria não foi associada a eventos adversos.
Os eventos adversos relatados não eram graves.

Sinvastatina
Foram relatados poucos casos de superdosagem; a dose máxima usada foi de 3,6 g. Todos os
pacientes se recuperaram sem seqüelas.
“VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA”

Número de lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Registro MS – 1.0029.0135
Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos ­ CRF-SP nº 16.243

Produzido por:
MSD Technology Singapore Pte. Ltd.
21 Tuas South Avenue 6
637766 Singapore
Embalado por:
Merck Sharp & Dohme de México S.A. de C.V
Av. División del Norte 3377 ­ Colonia Xotepingo,

México, D.F.
Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.


Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil
WPC 102003
TM Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.
MSD On Line 0800-0122232
E-mail: online@merck.com
www.msdonline.com.br


Mais Bulas de Medicamentos


3.491 Comentários

  1. business disse:

    The Birch of the Shadow…

    I believe there may well become a few duplicates, but an exceedingly useful listing! I’ve tweeted this. Several thanks for sharing!…

  2. Kanesha Passerino…

    I really appreciate djdioxs this post. I have been looking all over for this! Thank goodness I found it on Bing. You’ve made my day! Thank you again…

  3. ebullying.org disse:

    Thorn of Girl…

    Superb info is usually identified on this world wide web web site….

  4. Tumblr article…

    I saw someone writing about this on Tumblr and it linked to…

  5. Firstcry Coupons…

    [...]Wonderful story, reckoned we could combine several unrelated information, nevertheless definitely worth taking a appear, whoa did 1 find out about Mid East has got much more problerms at the same time [...]…

  6. sell gold coins Orlando…

    Your kindness will be drastically appreciated….

  7. voabag.biz disse:

    Healing’s Dragon…

    to locate issues to boost my website!I suppose its ok to generate use of a number of within your principles!!…

  8. A fascinating discussion is worth comment. I believe that
    you need to write more on this topic, it might not be a taboo subject but generally
    people do not speak about such issues. To the next! Kind regards!!

  9. Seguros disse:

    Seguros…

    [...]check beneath, are some entirely unrelated internet sites to ours, nevertheless, they’re most trustworthy sources that we use[...]…

  10. News info…

    I was reading the news and I saw this really cool information…

  11. jeux de camion de parking jeux de rangement de chambre

    Feel free to visit my webpage – jeux de guerre en ligne

  12. I every time emailed this web site post page to all my friends, because if
    like to read it afterward my friends will too.

  13. I think that everything said was actually very reasonable.
    But, what about this? suppose you added a
    little content? I ain’t saying your information isn’t good,
    however what if you added a headline to maybe grab a person’s attention?
    I mean Vytorin – Bula, Preço, Comprar is kinda vanilla.
    You might peek at Yahoo’s home page and watch how they create article headlines to get
    people to click. You might add a video or a related pic or
    two to grab people excited about everything’ve written. Just my opinion, it would make your posts a little livelier.

  14. The Silent Shard…

    This can possibly be quite handy for some of the jobs I want to really don’t only with my blog site but…

  15. Souls in the Waves…

    Superior Early morning, I just stopped in to go to your website and believed I’d say I loved myself….

  16. Websites we think you should visit…

    [...]although websites we backlink to below are considerably not related to ours, we feel they are actually worth a go through, so have a look[...]……

  17. The Slave of the Husband…

    Looking for ahead to studying additional from you afterward!……

  18. Orlando Pucket…

    There is odiassd noticeably a bundle to know about this. I assume you made certain nice points in options also….

  19. Yahoo results…

    While searching Yahoo I found this page in the results and I didn’t think it fit…

  20. Men’s disse:

    Just Browsing…

    While I was browsing today I noticed a great post about…

  21. News info…

    I was reading the news and I saw this really interesting information…

  22. You should check this out…

    [...] Wonderful story, reckoned we could combine a few unrelated data, nevertheless really worth taking a look, whoa did one learn about Mid East has got more problerms as well [...]……

  23. rbs disse:

    rbs…

    [...]below you?ll locate the link to some websites that we believe it is best to visit[...]…

  24. ruine pagecanteen…

    aziendaleo cove significar nilang bingo ivrs legyen….

  25. I used to be able to find good information from your blog articles.

  26. taxicentrale disse:

    taxicentrale…

    [...]below you?ll come across the link to some internet sites that we feel it is best to visit[...]…

  27. drawing disse:

    drawing…

    [...]Sites of interest we have a link to[...]…

  28. forex signals…

    Thank you for creating my individual students have access for your webpage post….

  29. interstate capital…

    Your kindness will be significantly appreciated….

  30. Wikia…

    Wika linked to this website…

  31. motor murah yamaha…

    [...]The information and facts talked about inside the post are several of the ideal accessible [...]…

  32. Dragon Ball GT…

    [...]Sites of interest we’ve a link to[...]…

  33. Brooklyn no fault doctor…

    Thank you for producing my personal students have access for your web site post….

  34. I simply could not leave your website before suggesting that I extremely loved the standard info a person provide for your guests?
    Is going to be back steadily in order to check out
    new posts

  35. legalize verwees…

    clearance joti protettivi langloishttp druids sheraton megjelennek….

  36. Howdy I am so thrilled I found your website, I really found
    you by accident, while I was browsing on Aol for something else, Anyhow I am here now and would just like to
    say thanks a lot for a tremendous post and a all round thrilling blog
    (I also love the theme/design), I don’t have time to browse it all at
    the moment but I have bookmarked it and also added your RSS
    feeds, so when I have time I will be back to read a lot more, Please do keep up the excellent work.

  37. Good write-up. I definitely appreciate this website. Continue the good work!

    Also visit my web page :: clash of clans hack no surveys no password

  38. Everyone loves what you guys are usually up too. This type
    of clever work and exposure! Keep up the great works guys I’ve you guys to my
    own blogroll.

  39. Tumblr article…

    I saw a writer talking about this on Tumblr and it linked to…

  40. Bring the Fresh Review…

    [...]please visit the websites we follow, which includes this 1, because it represents our picks from the web[...]…

Deixe um Comentário

O seu endereço de email não será publicado Campos obrigatórios são marcados *

*

*

Você pode usar estas tags e atributos de HTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>