Roacutan® Roche
isotretinoína

Retinóide de ação anti-seborréica específica para tratamento oral da acne grave, nódulo-cística
e conglobata, e quadros de acne resistentes a outras formas de tratamento
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome do produto: Roacutan®
Nome genérico: isotretinoína
Forma(s) farmacêutica(s), via(s) de administração e apresentação (ões)
Cápsulas gelatinosas de 10 mg e 20 mg. Uso oral. Caixa com 30 cápsulas.

USO ADULTO
Composição
Cada cápsula de Roacutan® 10 mg contém:
Ingrediente ativo: 13-cis-retinóico……………………………………………………………… 10 mg
Cada cápsula de Roacutan® 20 mg contém:
Ingrediente ativo: 13-cis-retinóico ……………………………………………………………… 20 mg
Excipientes: óleo de soja, cera amarela, óleo de soja hidrogenado e óleos vegetais parcialmente
hidrogenados.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a
respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.
1. AÇÃO DO MEDICAMENTO
O Roacutan® contém em sua fórmula uma substância derivada da vitamina A – a isotretinoína. A
melhora clínica da acne grave está associada à supressão da atividade e diminuição do tamanho das
glândulas produtoras de sebo.
2.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
O Roacutan® deve ser usado somente para o tratamento de formas graves de acne (nódulo-cística
e conglobata ou acne com risco de cicatrizes permanentes) e quadros de acne resistentes a
tratamentos anteriores (antibióticos sistêmicos e agentes de uso tópico).
3.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Roacutan® é contra-indicado para mulheres com potencial de engravidar a menos que a paciente
do sexo feminino satisfaça todas as condições a seguir:
· ela deve ter acne grave resistente às terapêuticas convencionais;
· ela deve ser confiável na compreensão e cumprimento das instruções;
· ela deve ser informada pelo médico sobre o perigo de engravidar durante e até 1 mês após o
término do tratamento com Roacutan®;
· ela deve ser advertida sobre a possibilidade de falha do método anticoncepcional;
· ela deve confirmar que compreendeu as precauções;
· ela deve ser capaz de usar medidas contraceptivas eficazes mandatórias;
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


· ela deve usar contracepção eficaz sem interrupção durante 1 mês antes do início da
terapêutica com Roacutan®, durante a terapêutica e até 1 mês após a descontinuação da
terapêutica (vide “Precauções”);
· ela deve ter um teste de gravidez confiável negativo no mínimo 11 dias antes de iniciar a
terapêutica. Recomenda-se fortemente a repetição mensal do teste de gravidez;
· ela deve iniciar a terapêutica com Roacutan® somente no 2º ou 3º dia do próximo ciclo
menstrual normal;
· no caso de repetição do tratamento, ela deverá também utilizar as mesmas medidas
anticoncepcionais eficazes e de modo contínuo 1 mês antes, durante e até 1 mês após a
terapêutica com Roacutan® e os mesmos testes confiáveis de gravidez devem ser realizados;
· ela deve ter entendido as precauções e confirmado seu entendimento e sua vontade de
submeter-se a medidas contraceptivas confiáveis como foi explicado para ela.
Mesmo pacientes do sexo feminino que normalmente não utilizam métodos anticoncepcionais
devido à história de infertilidade (exceto no caso de histerectomia) ou que dizem não apresentar
atividade sexual devem ser aconselhadas a usar medidas contraceptivas eficazes enquanto
receberem isotretinoína, seguindo as instruções acima.
Roacutan® está também contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática,
hipervitaminose A preexistente, valores lipídicos sangüíneos excessivamente elevados, alergia à
droga ou a qualquer substância contida na cápsula.
Advertências e Precauções
A doação de sangue deve ser evitada durante e até um mês após o término do tratamento com
Roacutan®.
Depressão, sintomas psicóticos e raras tentativas de suicídio foram relatados nos pacientes
tratados com Roacutan®. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, cuidados
especiais precisam ser tomados em pacientes com história de depressão e todos pacientes
devem ser supervisionados quanto à ocorrência de sinais de depressão e encaminhados para
tratamento apropriado, se necessário.

Principais interações medicamentosas
O uso de Roacutan® e vitamina A deve ser evitado, pois os sintomas de hipervitaminose A
podem ser intensificados. Como o uso de tetraciclinas e derivados junto com Roacutan® pode
causar uma elevação na pressão intracraniana, sua combinação com Roacutan® é contra-
indicada.
Microdoses de progesterona como método contraceptivo pode ser inadequado durante o
tratamento com Roacutan®.
Roacutan® não deve ser utilizado por outras vias que não a recomendada nesta bula.

Gravidez e amamentação
O Roacutan® é teratogênico, isto é, pode ocasionar graves defeitos físicos ao feto quando
ocorrer gravidez durante o seu uso ou mesmo até um mês após sua interrupção. Por este motivo,
Roacutan® não deve ser tomado por mulheres grávidas ou que possam engravidar. No caso de
gravidez durante a administração de Roacutan®, em qualquer quantidade ou mesmo durante
curtos períodos, existe um risco extremamente alto de nascimento de uma criança deformada
(envolvendo em particular o sistema nervoso central, o coração e os grandes vasos sangüíneos).
Todos os fetos expostos podem potencialmente ser afetados. Há também um risco elevado de
aborto espontâneo.
Caso ocorra gravidez durante o tratamento com Roacutan® ou durante o mês seguinte após sua
interrupção, o médico deverá ser imediatamente informado.
Roacutan® pode passar para o leite materno e por este motivo mulheres que estão
amamentando não devem tomar este medicamento.
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


ESSE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS OU QUE
POSSAM FICAR GRÁVIDAS DURANTE O TRATAMENTO.
Informe ao seu médico se está amamentando.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 12 anos.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
4.
MODO DE USO
As cápsulas de Roacutan® devem ser engolidas, sem mastigar, durante as refeições.
Roacutan® somente deve ser prescrito por médicos que tenham experiência no uso de retinóides
sistêmicos e entendam o risco de teratogenicidade associado ao tratamento com isotretinoína.
Pacientes do sexo masculino e feminino devem receber uma cópia do guia do paciente e guia de
contracepção.
A resposta terapêutica ao Roacutan® e seus efeitos adversos são dose-dependentes, variando de
acordo com o paciente. Há necessidade de ajuste individual da dosagem durante o tratamento. O
tratamento com Roacutan® deve ser iniciado com 0,5 mg/kg diário. Para a maioria dos pacientes, a
dose varia de 0,5-1,0 mg/kg/dia. Pacientes com doença muito grave ou com acne em tronco podem
necessitar de doses diárias maiores, até 2,0 mg/kg.
A dose cumulativa de 120-150 mg/kg por tratamento tem sido documentada para aumentar a taxa de
remissão e prevenir recorrência. A duração da terapêutica portanto varia em função da dose diária.
Remissão completa da acne ocorre geralmente nas 16-24 semanas de tratamento. Em pacientes que
apresentam intolerância grave à dose recomendada, o tratamento pode ser mantido com doses
menores e conseqüentemente durante um período maior de tratamento.
Na maioria dos pacientes a resolução completa da acne é obtida com um único curso de tratamento.
No caso de recorrência evidente, um novo curso de tratamento com Roacutan® deve ser prescrito,
com a mesma dose diária e dose cumulativa prévia. Como ainda pode ser observada melhora da
acne até 8 semanas após o término do tratamento, o retratamento não deve ser iniciado antes deste
período.
As cápsulas deverão ser ingeridas com alimentos, uma ou duas vezes ao dia.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

5.
REAÇÕES ADVERSAS
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


O Roacutan® só deve ser usado quando receitado por um médico. Além disso, seu uso pode
ocasionar efeitos colaterais, que exigem acompanhamento médico constante. Roacutan® não
deve ser repassado a qualquer outra pessoa.
Alguns dos efeitos adversos do Roacutan® são dose-dependentes. Com a dose recomendada, o
risco-benefício é geralmente aceitável, considerando a gravidade da doença. Os efeitos adversos são
geralmente reversíveis com a alteração da dose ou interrupção do tratamento, sendo que alguns
podem persistir após a suspensão da medicação.
Os eventos adversos listados abaixo refletem a experiência de estudos investigacionais e de pós-
marketing. A relação de alguns desses eventos com a terapia com Roacutan® é desconhecida.
Muitos desses efeitos são semelhantes aqueles observados em pacientes que utilizam altas
doses de vitamina A (ressecamento da pele e membranas mucosas, por exemplo, dos lábios,
passagem nasal e olhos).
Sintomas relacionados com hipervitaminose A: os seguintes sintomas são os efeitos indesejáveis
mais freqüentemente relatados do Roacutan® – secura de pele e mucosas, isto é, de lábios, mucosa
nasal (epistaxe), faringe (rouquidão), olhos (conjuntivite, opacidade da córnea, e intolerância a lentes
de contato).
Pele e anexos: exantema, prurido, dermatite facial, sudorese, granuloma piogênico, paroníquia,
distrofia ungueal, aumento na formação de tecidos de granulação, adelgaçamento de cabelos,
alopecia reversível, acne fulminante, hirsutismo, hiperpigmentação, fotossensibilidade, reações
alérgicas, fragilidade cutânea. Piora da acne ocorre no início do tratamento e persiste durante várias
semanas.
Desordens do sistema músculo-esquelético: Mialgia (dores musculares) com ou sem aumento da
CPK (vide "Advertências e Precauções”), artralgia (dores articulares), hiperostose, artrite, calcificação
dos ligamentos e tendões e outras alterações ósseas, redução na densidade óssea, lombalgia,
fechamento epifisário prematuro, tendinite.
Desordens do sistema nervoso central e psiquiátricas: alterações comportamentais, cefaléia,
aumento da pressão intracraniana (pseudotumor cerebral), convulsões, depressão (vide
"Advertências e precauções”), tentativa de suicídio, suicídio. Embora a relação causal não tenha sido
estabelecida, cuidados especiais devem ser dados para pacientes com história de depressão e todos
os pacientes devem ser monitorizados para sinais de depressão e encaminhados para o tratamento
apropriado, se necessário.
Desordens sensoriais: casos isolados de distúrbios visuais, fotofobia, distúrbios da adaptação ao
escuro (visão noturna diminuída), raros distúrbios visuais de cor (reversível com a descontinuação),
catarata lenticular, ceratite, visão turva, blefarite, conjuntivite, irritação ocular, papiledema como sinal
de hipertensão intracraniana benigna, redução da audição em algumas freqüências e zumbido, têm
sido reportados.
Desordens do sistema gastrintestinal: náusea, diarréia grave, doença inflamatória intestinal como
colite, ileíte e hemorragia têm sido relatadas. Pacientes tratados com Roacutan® especialmente
aqueles com altos níveis de triglicérides apresentam risco de desenvolverem pancreatite. Pancreatite
fatal tem sido raramente relatada (vide “Recomendações”).
Desordens hepáticas e biliares: elevações transitórias e reversíveis de transaminases hepáticas,
alguns casos de hepatite. Em muitos desses casos, as alterações ocorreram dentro da variação
normal e os valores retornaram aos níveis basais durante o tratamento. Em outros casos, entretanto,
foi necessário reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com Roacutan®.
Desordens do sistema respiratório: broncoespasmo tem sido raramente relatado; algumas vezes em
pacientes com uma história prévia de asma.
Desordens sangüíneas: diminuição da contagem de células brancas sangüíneas, neutropenia,
alterações de células vermelhas (como redução da contagem de células vermelhas e hematócrito),
anemia, elevação da taxa de sedimentação, aumento nas plaquetas ou diminuição da contagem
plaquetária (trombocitopenia).
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


Achados laboratoriais: aumento de triglicérides e colesterol séricos, diminuição de HDL,
hiperuricemia. Raros casos de diabetes têm sido diagnosticados (vide “Advertências e
Precauções").
Infecções: infecções locais ou sistêmicas por microorganismos gram-positivos (Staphylococcus
aureus).
Outras reações: linfadenopatia, vasculite (por exemplo, granulomatose de Wegener), vasculite
alérgica, reações alérgicas, hipersensibilidade sistêmica, hematúria e glomerulonefrite.
6.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Sinais de hipervitaminose A (secura nos lábios, rachaduras na pele,dor de cabeça e perturbações
visuais) podem aparecer em casos de superdosagem. Interrompa o uso da medicação e informe
imediatamente ao seu médico.
7.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
As cápsulas de Roacutan® devem ser armazenadas em temperatura ambiente (temperatura
entre 15oC e 30ºC). Armazenado na embalagem original encontra-se protegido da umidade e da
luz.
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem
externa do produto). Não use o medicamento após a data de validade indicada na embalagem;
pode ser prejudicial à saúde.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A isotretinoína, substância ativa de Roacutan®, é um estereoisômero sintético do ácido all-trans-
retinóico (tretinoína). Ela é muito eficaz na cura da acne, pois afeta todos os fatores etiológicos da
doença: produção sebácea, hiperqueratinização folicular, colonização do ducto com
Propionibacterium acnes e processo inflamatório.
O mecanismo de ação do Roacutan® ainda não foi elucidado em detalhes, mas já se estabeleceu
que a melhora observada no quadro clínico da acne grave está associada com a supressão dose-
dependente da atividade da glândula sebácea e com a redução no tamanho das glândulas
sebáceas demonstrada histologicamente. Estabeleceu-se, também, o efeito anti-inflamatório
dérmico da isotretinoína.
Farmacocinética
Sendo a cinética da isotretinoína e seus metabólitos lineares, suas concentrações plasmáticas
durante o tratamento podem ser preditas através de uma única informação. Esta propriedade também
demonstra alguma evidência de que a atividade das enzimas hepáticas metabolizadoras não seja
induzida pela isotretinoína.


Absorção
A absorção de isotretinoína no trato gastrintestinal é variável; a biodisponibilidade absoluta de
isotretinoína não foi determinada, pois a preparação venosa do composto não está disponível para
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


uso em humanos, porém, estudos em cachorros sugerem que a biodisponibilidade sistêmica seja
variável e razoavelmente baixa. Em pacientes estáveis com acne, uma concentração sangüínea de
pico (Cmáx) de 310 ng/mL (variação: 188-473 ng/mL) foi observada 2-4 horas após administração de
80 mg/dia de isotretinoína em jejum. As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1,7
vezes maiores que as concentrações sangüíneas devido a baixa penetração de isotretinoína dentro
das hemácias.
Quando a isotretinoína é ingerida com alimentos, sua biodisponibilidade é dobrada em relação ao
jejum.
Distribuição
A isotretinoína liga-se fortemente às proteínas plasmáticas, principalmente albumina (99,9%),
portanto, a fração livre da droga (farmacologicamente ativa) é menor que 0,1% em uma ampla
variedade de concentrações terapêuticas.
O volume de distribuição da isotretinoína é desconhecido no homem, uma vez que não se dispõe da
mesma para administração intravenosa.
Concentrações sangüíneas constantes (Cmin,ss) de isotretinoína em pacientes com acne grave
tratados com 40 mg duas vezes ao dia variaram de 120 a 200 ng/mL; a concentração de 4-oxo-
isotretinoína nestes pacientes foi 2-5 vezes maior que concentrações de isotretinoína. Existem poucas
informações em humanos sobre a distribuição tecidual de isotretinoína. Concentrações de
isotretinoína na epiderme representam metade da concentração plasmática.
Metabolismo
Após administração oral de isotretinoína, três metabólitos principais têm sido identificados no plasma:
4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ambos ácido trans-retinóico), e 4-oxo-tretinoína. O principal metabólito
é o 4-oxo-isotretinoína, com concentrações plasmáticas constantes 2,5 vezes maior que os outros
compostos. Outros metabólitos foram detectados, porém não completamente identificados , incluindo
conjugados glicurônicos.
Os metabólitos da isotretinoína mostraram atividade biológica em vários testes in vitro. Portanto, o
perfil clínico observado em pacientes poderia ser o resultado da atividade farmacológica da
isotretinoína e seus metabólitos. Estudo clínico envolvendo 74 pacientes demonstrou que a
administração oral de 4-oxo-isotretinoína resultou numa redução significativa da taxa de excreção
de sebo, comprovando que a 4-oxo-isotretinoína contribui de forma significativa na atividade
terapêutica do Roacutan®. Neste estudo, a administração oral de 4-oxo-isotretinoína não afetou a
concentração endógena de isotretinoína e tretinoína, sugerindo que a atividade da 4-oxo-
isotretinoína é mediada pela 4-oxo-tretinoína.
Como a isotretinoína e tretinoína (ambos ácido trans-retinóico) são metabolizados reversivelmente
(interconvertidos), o metabolismo da tretinoína é relacionado com o da isotretinoína. O metabolismo
pré-sistêmico da isotretinoína foi demonstrado em um estudo clínico que envolveu 10 voluntários.
Circulação êntero-hepática pode ter um papel importante na farmacocinética de isotretinoína nos
humanos.
Estudos de metabolismo in vitro têm demonstrado o envolvimento de várias enzimas CYP no
metabolismo de isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína e tretinoína. Nenhuma forma isolada parece ter
um papel predominante. CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, e possivelmente CYP3A4 parecem ter as
maiores contribuições no metabolismo da isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína. CYP2C9, CYP2B6, e
possivelmente CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6 e CYP2E1 contribuem para o metabolismo da
isotretinoína. CYP26 é também conhecido como metabolizador de retinóides. Roacutan® e seus
metabólitos não são significativamente afetados pela atividade da CYP.

Eliminação
Após administração oral de isotretinoína radioativa, frações aproximadamente equivalentes da dose
são recuperadas na urina e nas fezes. Após administração oral de isotretinoína, a meia-vida de
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


eliminação terminal da droga inalterada em pacientes com acne ocorre em 19 horas, em média. A
meia-vida de eliminação terminal de 4-oxo-isotretinoína é maior, sendo 29 horas, em média.
Isotretinoína é um retinóide fisiológico e, concentrações endógenas de retinóides são atingidas em
aproximadamente duas semanas após o término do tratamento com Roacutan®.
Farmacocinética em populações especiais
Sendo o Roacutan® contra-indicado para pacientes com insuficiência hepática, existe pouca
informação sobre a cinética do Roacutan® nessa população.
2.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A hiperqueratinização da unidade pilossebácea leva a compactação dos corneócitos no ducto e
obstrução pela queratina e do excesso de sebo. Ocorre a formação dos comedões e,
eventualmente, das lesões inflamatórias. Roacutan® inibe a proliferação dos sebócitos e parece
regularizar o processo de diferenciação celular. O sebo é o principal substrato para o crescimento
do Propionibacterium acnes, de modo que a redução da produção de sebo ocorre inibição da
colonização bacteriana do ducto.
A isotretinoína oral representa uma terapia efetiva para a acne resultando em remissão
prolongada da doença na maioria dos pacientes. Um estudo com 88 pacientes, portadores de
acne grave e/ou quadros resistentes a terapêutica convencional, tratados com isotretinoína oral na
dose diária de 0,5-1mg/Kg/dia e dose cumulativa 120 mg/Kg, resultou em: 85% de melhora
clínica após 4 meses de tratamento. Os pacientes foram acompanhados durante 10 anos após o
término do tratamento: 60% apresentaram remissão completa da doença e 23% necessitaram de
um segundo curso de tratamento.
Referência bibliográfica
Layton AM, Stainforth JM and Cunliffe WJ. Ten years’ experience of oral isotretinoin for the treatment of acne vulgaris.J
Dermatol Treat 1993;4:S2-5.
3. INDICAÇÕES
Roacutan® está indicado no tratamento de formas graves de acne (nódulo-cística e conglobata e
acne com risco de cicatrizes permanentes) e quadros de acne resistentes a terapêuticas
anteriores (antibióticos sistêmicos e agentes tópicos).
4. CONTRA
INDICAÇÕES
Roacutan® é contra-indicado nos seguintes casos: gravidez [em mulheres grávidas ou que
possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos que essas pacientes satisfação todos os
critérios de contracepção exigidos (vide "Gravidez e lactação")], mulheres no período de lactação,
insuficiência hepática, hipervitaminose A preexistente, pacientes fazendo uso concomitante de
tetraciclinas, pacientes com valores lipídicos sangüíneos excessivamente elevados. Roacutan® é
também contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à droga ou a algum de seus
componentes. Roacutan® contém óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de soja parcialmente
hidrogenada e óleo de soja hidrogenada. Portanto, Roacutan® está contra-indicado em pacientes
alérgicos à soja ou amendoim.

5.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
As cápsulas de Roacutan® devem ser engolidas, sem mastigar, durante as refeições.
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


As cápsulas de Roacutan® devem ser armazenadas em temperatura ambiente (temperatura
entre 15oC e 30ºC). Armazenado na embalagem original encontra-se protegido da umidade e da
luz.
6. POSOLOGIA
Roacutan® somente deve ser prescrito por médicos que tenham experiência no uso de retinóides
sistêmicos e entendam o risco de teratogenicidade associado ao tratamento com isotretinoína.
Pacientes do sexo masculino e feminino devem receber uma cópia do guia do paciente e guia de
contracepção.
A resposta terapêutica ao Roacutan® e seus efeitos adversos são dose-dependentes, variando de
acordo com o paciente. Há necessidade de ajuste individual da dosagem durante o tratamento. O
tratamento com Roacutan® deve ser iniciado com 0,5 mg/kg diário. Para a maioria dos pacientes, a
dose varia de 0,5-1,0 mg/kg/dia. Pacientes com doença muito grave ou com acne em tronco podem
necessitar de doses diárias maiores, até 2,0 mg/kg.
A dose cumulativa de 120-150 mg/kg por tratamento tem sido documentada para aumentar a taxa de
remissão e prevenir recorrência. A duração da terapêutica portanto varia em função da dose diária.
Remissão completa da acne ocorre geralmente nas 16-24 semanas de tratamento. Em pacientes que
apresentam intolerância grave à dose recomendada, o tratamento pode ser mantido com doses
menores e conseqüentemente durante um período maior de tratamento.
Na maioria dos pacientes a resolução completa da acne é obtida com um único curso de tratamento.
No caso de recorrência evidente, um novo curso de tratamento com Roacutan® deve ser prescrito,
com a mesma dose diária e dose cumulativa prévia. Como ainda pode ser observada melhora da
acne até 8 semanas após o término do tratamento, o retratamento não deve ser iniciado antes deste
período.
As cápsulas deverão ser ingeridas com alimentos, uma ou duas vezes ao dia.

Instruções de dosagem especial
Em pacientes com insuficiência renal grave o tratamento deve ser iniciado com uma dose menor (p.e.,
10 mg/dia) e ajustado individualmente de acordo com a tolerabilidade. A dose deverá ser aumentada
até 1mg/Kg/dia ou até a dose diária máxima tolerada pelo paciente.
7. ADVERTÊNCIAS

Roacutan® deve ser prescrito apenas por médicos com experiência com o uso de retinóides
sistêmicos e que entendam o risco de teratogenicidade associado ao tratamento com isotretinoína.
Os pacientes devem ser orientados a nunca repassar o medicamento a outras pessoas e devolver as
cápsulas não utilizadas no final do tratamento ao farmacêutico responsável.
A doação de sangue pelos pacientes deve ser evitada durante e até um mês após o tratamento
com Roacutan® para prevenir exposição acidental e risco potencial para fetos de gestantes que
se submetam a transfusões.
A função hepática ou enzimas devem ser examinadas antes e 1 mês após o início do tratamento e
subseqüentemente a cada 3 meses ou mais freqüentemente se houver indicação clínica. Elevações
transitórias e reversíveis das transaminases tem sido relatadas. Em vários casos essas alterações
foram dentro da variação normal e retornaram aos níveis basais durante o tratamento. Entretanto,
quando os níveis de transaminases alteram significativamente, pode ser necessária redução da dose
ou interrupção do tratamento.
Os lípides séricos (em jejum) também devem ser examinados antes, um mês após e
subseqüentemente a cada 3 meses ou mais freqüentemente, se houver indicação clínica. Os lípides
séricos geralmente retornam ao normal ao se reduzir a dose ou descontinuar o tratamento. As
alterações nos lípides séricos podem responder a medidas dietéticas.
Está recomendado o controle clínico para elevações significativas dos níveis séricos de triglicérides,
níveis superiores a 800 mg/dl ou 9 mmol/l são algumas vezes, associados com pancreatite aguda,
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03
quadro potencialmente fatal. Portanto, Roacutan® deve ser interrompido em casos de
hipertrigliceridemia descontrolada ou sintomas de pancreatite.
Insuficiência renal aguda ou crônica graves não afetam a farmacocinética da isotretinoína.
Roacutan® pode ser administrado a pacientes com insuficiência renal. Nesses casos,
recomenda-se iniciar o tratamento com baixas doses e aumentar progressivamente até a dose
máxima tolerada pelo paciente.
Depressão, sintomas psicóticos e raras tentativas de suicídio foram relatados nos pacientes
tratados com Roacutan® (vide "Reações adversas"). Embora uma relação causal não tenha sido
estabelecida para esses eventos, cuidados especiais precisam ser tomados em pacientes com
história de depressão e todos os pacientes devem ser supervisionados quanto à ocorrência de
sinais de depressão e encaminhados para tratamento apropriado, caso necessário. A interrupção
do Roacutan® pode não resultar em alívio dos sintomas e a avaliação psicológica ou psiquiátrica
pode ser necessária.
Alterações ósseas, incluindo fechamento precoce de epífises, hiperostose e calcificações de tendões
e ligamentos têm ocorrido após vários anos de administração de altas doses para tratamento de
desordens da queratinização. A dose diária é cumulativa e a duração do tratamento desses pacientes
geralmente excede aquela recomendada para o tratamento da acne. Entretanto, uma avaliação
cuidadosa do risco-benefício deve ser realizada para cada paciente.
Mialgia e artralgia podem ocorrer e podem estar associadas com redução da tolerância ao exercício
intenso (vide “Reações adversas”). Aumentos isolados de CPK séricos têm sido relatados em
pacientes tratados com Roacutan®, particularmente aqueles sob atividade física intensa.
Exacerbações agudas do quadro de acne são ocasionalmente vistas no período inicial do tratamento
(usualmente de 7-10 dias) e, geralmente, não necessitam de ajuste de dose.
Exposições à luz solar e raios ultravioletas devem ser evitadas. Quando necessário, utilizar fatores de
proteção elevados com FPS superior à 15.
O uso associado de agentes queratolíticos ou esfoliantes tópicos deve ser evitado pelo risco de
irritação cutânea.
Dermabrasão agressiva, química e tratamentos cutâneos com laser devem ser evitados em pacientes
em uso de isotretinoína e até 5 a 6 meses após o tratamento devido ao risco de cicatrização
hipertrófica em áreas atípicas e mais raramente hiper ou hipopigmentação nas áreas tratadas.
Depilação mecânica (com cera) deve ser evitada durante e pelo menos por um período de 6
meses após o tratamento devido a possibilidade de exulceração, cicatriz ou dermatite.
Os pacientes devem ser orientados a utilizar emolientes/umectantes labiais no início do
tratamento para evitar o ressecamento labial.
Diminuição da visão noturna tem ocorrido durante o tratamento com isotretinoína e em raros casos
tem persistido após interrupção do tratamento (vide "Reações adversas"). Devido ao início súbito em
alguns casos, os pacientes devem ser avisados deste problema potencial e dos cuidados ao dirigir ou
operar qualquer veículo à noite. Problemas visuais devem ser cuidadosamente monitorados.
Ressecamento ocular, blefarite, conjuntivite, opacidades córneas, diminuição da visão noturna e
ceratite geralmente se resolvem após descontinuação do tratamento. O ressecamento ocular pode
ser minimizado com o uso de lubrificantes oculares e lágrimas artificiais. Devido à possibilidade de
ocorrer ceratite, pacientes com ressecamento ocular devem ser monitorados. Pacientes com
dificuldades visuais devem ser encaminhados para avaliação oftalmológica e considerar a suspensão
de Roacutan®. Pode ocorrer intolerância a lentes de contato e os pacientes podem necessitar do uso
dos óculos durante o tratamento.
Casos raros de hipertensão intracraniana benigna (“pseudotumor cerebral”) tem sido relatados,
alguns com uso concomitante de tetraciclinas. Sinais e sintomas de hipertensão intracraniana benigna
incluem cefaléia, náuseas, vômitos, distúrbios visuais e papiledema. Pacientes com quadro de
hipertensão intracraniana benigna devem interromper o uso de Roacutan® imediatamente.
Roacutan® tem sido associado com doença inflamatória intestinal (incluindo ileíte regional) em
pacientes sem história prévia de desordens intestinais. Pacientes com diarréia grave (hemorrágica)
devem descontinuar Roacutan® imediatamente.
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


Reações anafiláticas têm sido raramente relatadas e apenas após exposição prévia a retinóides.
Reações alérgicas cutâneas são relatadas raramente. Casos graves de vasculite alérgica,
geralmente com púrpura (hematomas e equimoses) das extremidades e envolvimento extracutâneo
têm sido relatados. Reações alérgicas graves requerem interrupção do tratamento e monitoração
cuidadosa.
Precauções para grupos de pacientes especiais
Em pacientes de alto risco (com diabetes, obesidade, alcoolismo ou distúrbios do metabolismo
lipídico) que se submetem ao tratamento com Roacutan®, exames dos valores lipídicos e
glicemia realizados mais freqüentemente podem ser necessários.
Em pacientes portadores ou com suspeita de diabetes, recomenda-se a verificação freqüente dos
níveis da glicose sangüínea. Altos níveis sangüíneos de glicose em jejum, e novos casos de
diabetes foram diagnosticados durante a terapêutica com Roacutan®.

Recomendações
Recomenda-se o controle de elevações clinicamente significativas de triglicérides séricos, pois níveis
maiores que 800 mg/dL está relacionado, às vezes, com pancreatite aguda, potencialmente fatal (vide
"Reações adversas"). Portanto, Roacutan® deve ser descontinuado caso ocorra hipertrigliceridemia
incontrolável ou sintomas de pancreatite.

Gravidez e lactação
Gravidez é uma contra-indicação absoluta para o tratamento com Roacutan®. Caso ocorra
gravidez durante o tratamento ou no mês seguinte ao término da medicação, apesar das precauções,
há um grande risco de malformações graves no feto.
Isotretinoína é altamente teratogênica. Existe um risco extremamente alto de nascimento de uma
criança deformada no caso de gravidez durante a administração de isotretinoína oral, em qualquer
quantidade, mesmo durante curtos períodos. Todos os fetos expostos podem potencialmente ser
afetados.
Roacutan® é contra-indicado a mulheres com potencial de engravidar a menos que a paciente do
sexo feminino satisfaça todas as condições seguintes:
ela deve ter formas graves de acne (nódulo-cística e conglobata e acne com risco de cicatrizes
permanentes) e quadros de acne resistentes a terapêuticas anteriores (antibióticos sistêmicos e
agentes tópicos).
Testes negativos de gravidez devem ser obtidos antes, durante e 5 semanas após o término do
tratamento. Os resultados desses testes devem ser documentados.
· ela deve ser confiável na compreensão e cumprimento das instruções;
· ela deve ser informada pelo médico sobre o perigo de engravidar durante e 1 mês após tratamento
com Roacutan®;
· ela entende o risco teratogênico;
· ela deve ser advertida sobre a possibilidade de falha do método anticoncepcional;
· ela entende a necessidade de rigoroso controle mensal;
· Ela está informada e entende as potenciais conseqüências da gestação e que necessita de rápida
avaliação médica se ocorrer risco de gestação.
· Mesmo em amenorréia ela deve manter todas as recomendações de contracepção efetiva;
· ela deve confirmar que compreendeu as precauções;
· ela usa e entende a necessidade de usar medidas contraceptivas eficazes mandatórias;
· ela deve usar contracepção eficaz sem interrupção durante 1 mês antes do início da terapêutica
com Roacutan®, durante a terapêutica e 1 mês após a descontinuação da terapêutica (vide
“Precauções e advertências”); preferencialmente devem utilizar dois métodos contraceptivos
complementares, sendo um hormonal e outro de barreira.
· ela deve ter um teste de gravidez confiável negativo no mínimo 11 dias antes de iniciar a
terapêutica. Recomenda-se fortemente a repetição mensal do teste de gravidez; ela aceita realizar
o teste de gravidez durante e cinco semanas após a interrupção do tratamento.
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


· ela deve iniciar a terapêutica com Roacutan® somente no 2o ou 3o dia do próximo ciclo menstrual
normal;
· no caso de repetição do tratamento, ela deverá também utilizar as mesmas medidas
anticoncepcionais eficazes e ininterruptas 1 mês antes, durante e até 5 semanas após a
terapêutica com Roacutan® e os mesmos testes confiáveis de gravidez devem ser realizados;
· ela deve ter entendido as precauções e confirmado seu entendimento e sua vontade de submeter-
se a medidas contraceptivas confiáveis como foi explicado para ela.
Mesmo pacientes do sexo feminino que normalmente não utilizam métodos anticoncepcionais
devido à história de infertilidade (exceto no caso de histerectomia) ou que dizem não apresentar
atividade sexual devem ser aconselhadas a usar medidas contraceptivas eficazes enquanto
tomarem isotretinoína, seguindo as instruções acima.
A Roche, em comum acordo com o Ministério da Saúde, preconiza que a isotretinoína seja
prescrita segundo a Portaria 344 de 1o de fevereiro de 1999, devendo a receita ser acompanhada
da Notificação de Receita Especial para os retinóides sistêmicos e Termo de Consentimento
Informado, que enfatiza a necessidade de contracepção e prevenção da gravidez.
As informações sobre prevenção de gravidez devem ser dadas para todos os pacientes tanto de
forma oral quanto escrita.
Deve-se realizar teste de gravidez de alta sensibilidade nos três primeiros dias do ciclo menstrual,
com as seguintes recomendações:
- Antes de iniciar o tratamento:
Deve ser realizado um teste de gravidez antes de iniciar o método contraceptivo, os resultados
devem ser documentados. Em pacientes com ciclos menstruais irregulares o teste deverá ser
realizado, 3 semanas após a última relação sexual sem proteção. O médico deve orientar a
paciente em relação as medidas contraceptivas.
O teste de gravidez também deverá ser realizado durante a consulta para início do tratamento ou
três dias antes, para excluir a possibilidade de gestação quando se inicia a medicação. As
pacientes devem ter iniciado os métodos contraceptivos no mês anterior.
- Nos retornos mensais:
Os retornos devem ser realizados a cada 28 dias. O teste de gravidez deverá ser realizado no dia
da consulta ou três dias antes da visita ao médico.
- No final do tratamento:
Após 5 semanas do término do tratamento, o teste de gravidez deverá ser realizado para excluir
gestação.
A medicação deverá ser prescrita em quantidade suficiente para trinta dias de tratamento.
A dispensação da medicação deve ocorrer no período máximo de 7 dias após a emissão da
receita.
Caso ocorra uma gravidez, apesar dessas precauções, na vigência do tratamento com
Roacutan® ou durante o mês seguinte, há um grande risco de malformação grave do feto
(envolvendo em particular o sistema nervoso central, o coração e os grandes vasos sangüíneos).
Há também um risco elevado de aborto espontâneo.
Foram documentadas as principais anormalidades fetais humanas associadas à administração de
Roacutan®, incluindo: anormalidades de sistema nervoso central (hidrocefalia,
malformação/anormalidade cerebelar.microcefalia), dismorfismo facial, fenda palatina,
anormalidades no ouvido externo (microtia, canais auditivos externos pequenos ou ausentes),
anormalidades oculares (microftalmia), anormalidades cardiovasculares (malformações como
Tetralogia de Fallot, Transposição de grandes vasos, defeitos septais), anormalidades no timo e
glândulas paratireóides. Há também aumento na incidência de abortos espontâneos.
O Roacutan® é altamente lipofílico, sendo a passagem da droga para o leite materno muito
provável. Devido aos efeitos adversos potenciais, o uso de Roacutan® deve ser evitado durante a
lactação.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação.

Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


ESSE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS OU QUE
POSSAM FICAR GRÁVIDAS DURANTE O TRATAMENTO.

Pacientes do sexo masculino: os dados atuais mostram que os níveis de exposição
materna ao sêmen e fluido seminal em usuários de Roacutan® não é suficiente para
representar risco de teratogenicidade.
Os pacientes do sexo masculino devem ser orientados a não repassar a medicação a outras
pessoas, principalmente do sexo feminino.

8.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Os estudos com isotretinoína em pacientes acima de 65 anos são experimentais em outras
condições que não a acne. Como pacientes idosos podem apresentar diminuição da função renal
e dislipidemias decorrentes da idade, recomenda-se acompanhamento e monitorização freqüente
dos níveis séricos de creatinina, colesterol, triglicérides e da função renal.
Pacientes pediátricos
O uso de Roacutan® em pacientes com idade inferior a 12 anos não tem sido estudado.

Instruções de dosagem especial
Em pacientes com insuficiência renal grave o tratamento deve ser iniciado com uma dose menor (p.e.,
10 mg/dia) e ajustado individualmente de acordo com a tolerabilidade. A dose deverá ser aumentada
até 1mg/Kg/dia ou até a dose diária máxima tolerada pelo paciente.
9. INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Terapêutica concomitante de Roacutan® e vitamina A deve ser evitada, pois os sintomas de
hipervitaminose A podem ser intensificados.
Raros casos de hipertensão intracraniana benigna, “pseudotumor cerebral”, têm sido relatados,
alguns deles envolvendo o uso concomitante de tetraciclinas e derivados. Portanto, tratamento
concomitante com tetraciclina deve ser evitado.
Microdoses de progesterona é um método contraceptivo inadequado durante o tratamento com
isotretinoína.
A terapia combinada com carbamazepina e isotretinoína pode resultar em redução na concentração
plasmática de carbamazepina, sendo recomendada a monitorização dos níveis séricos de
carbamazepina, durante o tratamento com isotretinoína.
10.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Alguns dos efeitos adversos do Roacutan® são dose-dependentes. Com a dose recomendada, o
risco-benefício é geralmente aceitável, considerando a gravidade da doença. Os efeitos adversos são
geralmente reversíveis com a alteração da dose ou interrupção do tratamento, alguns podem persistir
após a suspensão da medicação.
Os eventos adversos listados abaixo refletem a experiência de estudos investigacionais e de pós-
marketing. A relação de alguns desses eventos com a terapia com Roacutan® é desconhecida.
Muitos desses efeitos são semelhantes aqueles observados em pacientes que utilizam altas
doses de vitamina A (ressecamento da pele e membranas mucosas, por exemplo, dos lábios,
passagem nasal e olhos).
Sintomas relacionados com hipervitaminose A: os seguintes sintomas são os efeitos indesejáveis
mais freqüentemente relatados do Roacutan® – secura de pele e mucosas, isto é, de lábios, mucosa
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


nasal (epistaxe), faringe (rouquidão), olhos (conjuntivite, opacidade da córnea, e intolerância a lentes
de contato).
Pele e anexos: exantema, prurido, dermatite facial, sudorese, granuloma piogênico, paroníquia,
distrofia ungueal, aumento na formação de tecidos de granulação, adelgaçamento de cabelos,
alopecia reversível, acne fulminante, hirsutismo, hiperpigmentação, fotossensibilidade, reações
alérgicas, fragilidade cutânea. Piora da acne ocorre no início do tratamento e persiste durante várias
semanas.
Desordens do sistema músculo-esquelético: Mialgia (dores musculares) com ou sem aumento da
CPK (vide "Advertências e Precauções”), artralgia (dores articulares), hiperostose, artrite, calcificação
dos ligamentos e tendões e outras alterações ósseas, redução na densidade óssea, lombalgia,
fechamento epifisário prematuro, tendinite.
Desordens do sistema nervoso central e psiquiátricas: alterações comportamentais, cefaléia,
aumento da pressão intracraniana (pseudotumor cerebral), convulsões, depressão (vide
"Advertências e precauções”), tentativa de suicídio, suicídio Embora a relação causal não tenha sido
estabelecida, cuidados especiais devem ser dados para pacientes com história de depressão e todos
os pacientes devem ser monitorizados para sinais de depressão e encaminhados para o tratamento
apropriado, se necessário.
Desordens sensoriais: casos isolados de distúrbios visuais, fotofobia, distúrbios da adaptação ao
escuro (visão noturna diminuída), raros distúrbios visuais de cor (reversível com a descontinuação),
catarata lenticular, ceratite, visão turva, blefarite, conjuntivite, irritação ocular, papiledema como sinal
de hipertensão intracraniana benigna, redução da audição em algumas freqüências e zumbido, tem
sido reportados.
Desordens do sistema gastrintestinal: náusea, diarréia grave, doença inflamatória intestinal como
colite, ileíte e hemorragia têm sido relatadas. Pacientes tratados com Roacutan® especialmente
aqueles com altos níveis de triglicérides apresentam risco de desenvolverem pancreatite. Pancreatite
fatal tem sido raramente relatada (vide “Recomendações”).
Desordens hepáticas e biliares: elevações transitórias e reversíveis de transaminases hepáticas,
alguns casos de hepatite. Em muitos desses casos, as alterações ocorreram dentro da variação
normal e os valores retornaram aos níveis basais durante o tratamento. Em outros casos, entretanto,
foi necessário reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com Roacutan®.
Desordens do sistema respiratório: broncoespasmo tem sido raramente relatado; algumas vezes em
pacientes com uma história prévia de asma.
Desordens sangüíneas: diminuição da contagem de células brancas sangüíneas, neutropenia,
alterações de células vermelhas (como redução da contagem de células vermelhas e hematócrito),
anemia, elevação da taxa de sedimentação, aumento nas plaquetas ou diminuição da contagem
plaquetária (trombocitopenia).
Achados laboratoriais: aumento de triglicérides e colesterol séricos, diminuição de HDL,
hiperuricemia. Raros casos de diabetes têm sido diagnosticados (vide “Advertências e
Precauções").
Infecções: infecções locais ou sistêmicas por microorganismos gram-positivos (Staphylococcus
aureus).
Outras reações: linfadenopatia, vasculite (por exemplo, granulomatose de Wegener), vasculite
alérgica, reações alérgicas, hipersensibilidade sistêmica, hematúria e glomerulonefrite.
.
11. SUPERDOSE
Sinais de hipervitaminose A podem aparecer em casos de superdosagem. Lavagem estomacal
pode ser indicada nas primeiras horas após a superdosagem.
12. ARMAZENAGEM
Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


As cápsulas de Roacutan® devem ser armazenadas em temperatura ambiente (entre 15º e
30ºC). Armazenado na embalagem original encontra-se protegido da umidade e da luz.

MS-1.0100.0182
Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira – CRF-RJ nº 4288

Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basiléia
Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça
Importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações ­ 0800 7720 289




R
www.roche.com.br


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

NO do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho.
ATENÇÃO: RISCO PARA MULHERES GRÁVIDAS, CAUSA GRAVES DEFEITOS NA FACE,
NAS ORELHAS, NO CORAÇÃO E NO SISTEMA NERVOSO DO FETO.

CDS 1.3C

Roacutan® (isotretinoína)
MEDICAMENTO NOVO – Notificação de Alteração no Texto de Bula CDS 1.3C
SET/2007
F.REG.004.03


Mais Bulas de Medicamentos


6.987 Comentários

  1. Title…

    [...]we prefer to honor a lot of other world wide web web pages on the net, even if they aren’t linked to us, by linking to them. Underneath are some webpages really worth checking out[...]…

  2. Superb website…

    [...]always a big fan of linking to bloggers that I love but don’t get a lot of link love from[...]……

  3. Title…

    [...]The details talked about within the report are a few of the most effective available [...]…

  4. Title…

    [...]usually posts some very intriguing stuff like this. If you are new to this site[...]…

  5. Title…

    [...]usually posts some extremely interesting stuff like this. If you are new to this site[...]…

  6. Title…

    [...]that is the end of this article. Here you’ll discover some web-sites that we assume you’ll value, just click the hyperlinks over[...]…

  7. Title…

    [...]Wonderful story, reckoned we could combine a couple of unrelated data, nonetheless seriously worth taking a look, whoa did one learn about Mid East has got much more problerms as well [...]…

  8. is relevant and accurate as to what…

    you are trying to project. if you do not have interesting and accurate information on your blog it will not get the traffic that you desire.some important steps for blog content writingthere are steps that you can take to make sure…

  9. Title…

    [...]Every once in a although we decide on blogs that we read. Listed below are the most current sites that we opt for [...]…

  10. Visitor recommendations…

    [...]one of our visitors recently recommended the following website[...]……

  11. Websites you should visit…

    [...]below you’ll find the link to some sites that we think you should visit[...]……

  12. feld traumatic…

    mergozzo ujitasokrol examenele memainkan evenduring poarta npdeletename….

  13. Websites worth visiting…

    [...]here are some links to sites that we link to because we think they are worth visiting[...]……

  14. Title…

    [...]we came across a cool site that you just may possibly love. Take a search in case you want[...]…

  15. Title…

    [...]here are some links to web pages that we link to because we consider they are worth visiting[...]…

  16. Title…

    [...]one of our visitors not long ago advised the following website[...]…

  17. click here disse:

    Title…

    [...]Here are several of the internet sites we recommend for our visitors[...]…

  18. Recommeneded websites…

    [...]Here are few of the sites we recommend for our visitors[...]……

  19. Title…

    [...]below you will come across the link to some web sites that we feel you’ll want to visit[...]…

  20. Websites you should visit…

    [...]below you’ll find the link to few sites that we think you could visit[...]……

  21. Looking around…

    While I was browsing today I saw a great article concerning…

  22. Violetta…

    I in basic terms had to thank you vastly a great deal on one occasion further. I’m not confident what I would have ended to materialize in the absence of the real solutions documented by you regarding my field. It absolutely was a unfeigned frightening…

  23. Check this out…

    [...] that is the end of this article. Here you’ll find some sites that we think you’ll appreciate, just click the links over[...]……

  24. Just desire to say your article is as astonishing.
    The clarity to your put up is simply excellent and i can think you are a professional
    in this subject. Fine with your permission allow me to seize your RSS feed to keep up to date with forthcoming post.
    Thank you 1,000,000 and please keep up the enjoyable work.

  25. Appreciating the time and effort you put into your blog and
    detailed information you offer. It’s good to come across a blog every once in a while that isn’t
    the same unwanted rehashed information. Wonderful read!
    I’ve bookmarked your site and I’m including your RSS feeds to my Google account.

  26. It’s going to be finish of mine day, except before
    finish I am reading this enormous piece of writing to improve my know-how.

  27. Recommeneded websites…

    [...]Here are some of the sites we recommend for our visitors[...]……

  28. Informative and precise…

    Its difficult to find informative and accurate info but here I found…

  29. Title…

    [...]one of our visitors just lately recommended the following website[...]…

  30. I love reading through a post that can make people think.
    Also, many thanks for allowing me to comment!

  31. Title…

    [...]we came across a cool internet site that you simply may appreciate. Take a appear for those who want[...]…

  32. Title…

    [...]just beneath, are quite a few entirely not associated sites to ours, having said that, they are certainly worth going over[...]…

  33. trading gold disse:

    Title…

    [...]always a significant fan of linking to bloggers that I love but don’t get a lot of link enjoy from[...]…

  34. Click disse:

    Title…

    [...]just beneath, are quite a few totally not related web pages to ours, having said that, they may be surely really worth going over[...]…

  35. Title…

    [...]check beneath, are some entirely unrelated websites to ours, nonetheless, they’re most trustworthy sources that we use[...]…

  36. Finance disse:

    Title…

    [...]Every after in a whilst we choose blogs that we read. Listed beneath are the most recent internet sites that we choose [...]…

Deixe um Comentário

O seu endereço de email não será publicado Campos obrigatórios são marcados *

*

*

Você pode usar estas tags e atributos de HTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>