Leia com atenção, antes de usar o produto.

Nenê dent ®n
Matricaria chamomilla tintura, cloridrato de lidocaína, polidocanol

NÃO CONTÉM CONSERVANTES
SEM AÇÚCAR
Formas farmacêuticas, apresentações e via de administração
Gel. Bisnagas com 10 g.
Solução. Frascos com 10 g.
Uso tópico.

USO PEDIÁTRICO
Composição
Cada grama do gel contém:
Cloridrato de lidocaína……………………………………………………………………………………..3,4 mg
Polidocanol 600……………………………………………………………………………………………….3,2 mg
Tintura de Matricaria chamomilla……………………………………………………………………..150,0 mg
Excipientes q.s.p. ……………………………………………………………………………………………. 1,0 g
Excipientes: propilenoglicol, xilitol, sorbitol, edetato dissódico, carbômer, hidróxido de sódio, polissorbato 20,
sacarina sódica, mentol e água purificada.

Cada grama da solução contém:
Cloridrato de lidocaína……………………………………………………………………………………..3,4 mg
Polidocanol 600……………………………………………………………………………………………….3,2 mg
Tintura de Matricaria chamomilla………………………………………………………………….150,0 mg
Veículo q.s.p…………………………………………………………………………………………………… 1,0 g
Excipientes: glicerol, xilitol, sorbitol, povidona, polissorbato 20, sacarina sódica, mentol e água purificada.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Quando devo usar e qual é a ação esperada de Nenê Dent® N?
Nenê Dent® N deve ser usado para aliviar a dor e a coceira, comuns no surgimento da primeira dentição em
crianças. Também apresenta ação antiinflamatória local. Sua formulação, desenvolvida especialmente para
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crianças, não contém conservantes ou açúcar, possuindo o xilitol que previne o desenvolvimento de cáries.
Como devo guardar Nenê Dent® N?
Você deve guardar o produto na embalagem original, à temperatura ambiente (15oC a 30°C) e proteger da
luz.
Qual é o prazo de validade de Nenê Dent® N?
O prazo de validade está impresso na embalagem do produto. Após a abertura da embalagem, o prazo
de validade do produto é de 1 ano, desde que dentro do prazo de validade do produto.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pois, além de não obter o efeito desejado, você
estará prejudicando sua saúde.
Posso usar Nenê Dent® N durante a gravidez e amamentação?
Este produto é indicado para crianças com problemas na dentição. Portanto, considerando indicação
específica, restrições e informações quanto a gravidez e lactação não são aplicáveis.
Existe algum cuidado especial para usar Nenê Dent® N?
Siga as orientações quanto ao uso do produto no item “Posologia e modo de usar”. Se ocorrer piora ou
persistência dos sintomas, procure orientação médica. Evite o contato do produto com os olhos.
Posso interromper o tratamento com Nenê Dent® N?
Sim, você pode interromper o tratamento a qualquer momento. Caso o uso do produto esteja sendo feito
sob recomendação médica, não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Podem ocorrer reações adversas desagradáveis com o uso de Nenê Dent® N?
Reações alérgicas ocasionadas pelos componentes da formulação são possíveis de ocorrer.
Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Quando o bebê está usando Nenê Dent® N, pode-se fazer uso de outras substâncias?
Não existem relatos de que Nenê Dent® N interfira na ação de outros medicamentos. Porém, você deve
informar ao médico sobre qualquer medicamento que o bebê esteja usando.
Quando o bebê não deve usar Nenê Dent® N e quando deve utilizá-lo com cuidado?
O produto não deve ser utilizado em casos de alergia conhecida aos componentes da fórmula.
Crianças que apresentem febre ou problemas digestivos durante o processo da primeira dentição devem
procurar um médico, pois, estes sintomas não estão necessariamente relacionados ao processo de dentição.
Em casos de vermelhidão ou inchaço da gengiva ou em casos de outras queixas secundárias concomitantes,
procure orientação médica.
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Riscos da automedicação: NÃO USE REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE
SER PERIGOSO PARA A SÁUDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Características
Nenê Dent® N, através da ação dos dois anestésicos locais, cloridrato de lidocaína e polidocanol, alivia a dor
e a coceira, comuns no surgimento da primeira dentição em crianças.
A tintura de Matricaria chamomilla tem ação antiinflamatória local, contribuindo assim para a ação do
produto. Sua formulação, desenvolvida especialmente para crianças, não contém conservantes ou açúcar,
possuindo o xilitol que previne o desenvolvimento de cáries.
Nenê Dent® N pode ser utilizado até a aparição de toda a primeira dentição (dentes de leite) e, posteriormente,
quando surgirem os molares.
Segue abaixo ilustração que demonstra o período (referente à idade da criança) em que determinados
dentes são formados durante a primeira dentição:

FORMAÇÃO DOS DENTES NA PRIMEIRA DENTIÇÃO
6 a 12 meses
INCISIVOS
CANINOS
18 a 24 meses
PRIMEIROS
12 a 18 meses
MOLARES
SEGUNDOS
24 a 30 meses
MOLARES

Indicações
Para o alívio da dor, prurido e inflamação que surgem durante o processo fisiológico da primeira dentição.
Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula.
Precauções e advertências
Crianças que apresentem febre ou problemas digestivos durante o processo da primeira dentição devem
procurar um médico, pois, estes sintomas não estão necessariamente relacionados ao processo de dentição.
Crianças que apresentem casos de vermelhidão ou inchaço da gengiva ou casos de sérias queixas
secundárias concomitantes devem procurar um médico.
Evitar o contato do produto com os olhos.
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Interações medicamentosas
Até o momento, não foram relatados casos de interações medicamentosas com o uso do produto.
Reações adversas
Reações alérgicas ocasionadas pelos componentes da formulação são possíveis de ocorrer.
Posologia e modo de usar
Nenê Dent® N Gel:
1- Informações para abertura do lacre
2- Aplique uma pequena quantidade de gel, com o auxílio de um dos dedos previamente limpo ou de um
chumaço de algodão, sobre a gengiva (local de erupção do dente). Vide ilustrações abaixo. Deve-se fazer 2
ou 3 aplicações ao dia, preferencialmente após as refeições e antes de dormir ou ainda à critério médico.




Nenê Dent® N Solução: mantendo o frasco na vertical para gotejar, aplique uma pequena quantidade da
solução, com o auxílio de um dos dedos ou de algodão, sobre a gengiva (local de erupção do dente). Vide
ilustrações abaixo.

Deve-se fazer 2 ou 3 aplicações ao dia, preferencialmente após as refeições e antes de dormir ou ainda à critério
médico.
Nenê Dent® N pode ser utilizado até a aparição de toda a primeira dentição (dentes de leite) e, posteriormente,
quando surgirem os molares.
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Superdose
Devido às baixas doses dos componentes ativos, até o momento não existem relatos de superdose com
manifestações clínicas.
SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR. NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS,
PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.
MS ­ 1.0639.0097
Farmacêutico Responsável: Wagner Moi ­ CRF-SP nº 14.828
N.º do lote, data da fabricação e data da validade: vide cartucho.
EM CASO DE DÚVIDAS LIGUE GRATUITAMENTE
SAC: 0800-7710345
www.nycomed.com.br
Fórmula original de
Dentinox Gesellschaft fuer Pharmazeutische Praeparate
Berlim ­ Alemanha

Nycomed Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Jaguariúna- SP
CNPJ 60.397.775/0008-40
Indústria Brasileira
ND00_0706_0707
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Celsentri*
maraviroque

PARTE I

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Celsentri*

Nome genérico: maraviroque
Forma farmacêutica: comprimidos revestidos
Via de administração: oral
Apresentações registradas:
Celsentri* 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.
USO ADULTO

Composição:
Cada comprimido revestido de Celsentri* 150 mg ou 300 mg contém 150 mg ou 300 mg de
maraviroque, respectivamente.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de
sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, lecitina
de soja, corante azul FD&C nº 2.
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PARTE II

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
Celsentri* (maraviroque) é um medicamento usado no tratamento da infecção causada pelo
vírus da Imunodeficiência Humana tipo-1 (HIV-1). A substância ativa maraviroque é
membro da classe terapêutica conhecida como antagonistas (agentes que impedem a
atividade) do CCR5.
Celsentri* impede a entrada do HIV-1 nas células do sangue (células T CD4) que são
atacadas pelo HIV. Celsentri* age bloqueando o co-receptor CCR5, presente nas células do
sangue. O HIV utiliza este receptor para entrar nas células. Celsentri* reduz a quantidade do
HIV no organismo e melhora o sistema imunológico.
É necessário testar amostras de sangue, antes do uso, para verificar se Celsentri* está
indicado para seu tratamento.

INDICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é
indicado para pacientes adultos previamente tratados e infectados somente com o vírus
HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide “Posologia”).

RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao
maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.
Advertências
Celsentri* deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral combinado. Celsentri*
deve ser combinado com outros anti-retrovirais aos quais o vírus é sensível.
Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado,
conforme determinado por um método de detecção validado e sensível.
Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste
de tropismo.
Os médicos devem realizar ajustes apropriados na dose de Celsentri* quando ele é
administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (enzima que metaboliza vários
medicamentos), uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”). Por favor, também verifique as
bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.
Terapias anti-retrovirais, incluindo Celsentri*, não curam a infecção pelo HIV ou Aids
(infecção avançada pelo HIV). Celsentri* não reduz o risco de transmissão do HIV para
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outras pessoas por contato sexual, compartilhamento de agulhas ou contaminação
sangüínea. É importante continuar a usar as precauções apropriadas para prevenir a
transmissão do HIV .
Em alguns pacientes portadores do vírus HIV e com histórico de infecções oportunistas
(infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado/prejudicado),
sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do
tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta
imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas
evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico
imediatamente.
Deve-se ter cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com risco aumentado
de eventos cardiovasculares ou com histórico de hipotensão postural (diminuição da
pressão sangüínea com a mudança de posição do corpo) ou junto com medicamentos
conhecidos por reduzir a pressão sangüínea.
A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes
com doenças hepáticas (do fígado) significativas. No caso de terapia antiviral concomitante
para hepatite (inflamação do fígado) B e/ou C, por favor, verifique também as informações
relevantes na bula destes medicamentos.
Existe experiência limitada em pacientes com redução da função hepática, portanto
Celsentri* deve ser utilizado com cautela se você tem insuficiência hepática (vide
“Posologia”).
Os pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crônica ativa, podem
apresentar aumento na freqüência de anormalidades da função hepática durante o
tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo com a prática
padrão. Informe ao seu médico caso haja piora dos sintomas relacionados à doença
hepática; interrupção ou descontinuação do tratamento deve ser considerada.
A segurança e a eficácia de Celsentri* não foram especificamente estudadas em pacientes
com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins); neste caso, Celsentri* deve ser
utilizado com cautela (vide “Posologia”).
Celsentri* antagoniza (age em oposição) o co-receptor CCR5 localizado em algumas células
do sistema imunológico, e por conta disso pode aumentar potencialmente o risco de
desenvolver infecções. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto às
evidências de infecções quando estiverem recebendo Celsentri*.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Informe ao seu médico se você está grávida ou planejando engravidar durante o tratamento
com Celsentri*. Se você está grávida, Celsentri* deve ser tomado somente após conversar
com seu médico. A segurança do uso de Celsentri* durante a gravidez não foi estabelecida.
Por esta razão, é importante que as mulheres em idade fértil em tratamento com Celsentri*
usem um método contraceptivo eficaz para evitar a gravidez.
Celsentri* não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Em geral, é recomendado que mulheres infectadas com HIV não amamentem porque o
vírus pode ser transmitido através do leite materno. Não se sabe se maraviroque é
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secretado no leite humano. Portanto, as mães não devem amamentar durante o tratamento
com Celsentri*.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Celsentri* pode causar tontura. Caso você apresente tontura durante o tratamento com
Celsentri*, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou operar
máquinas.
Precauções
Vide “Advertências”.
Interações Medicamentosas
A dose de Celsentri* deve ser ajustada conforme orientação médica quando administrada
junto com:
· inibidores da protease (IPs): lopinavir, saquinavir, atazanavir, exceto
tipranavir/ritonavir);
· inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN): efavirenz
na presença ou ausência de IPs, exceto para o tipranavir/ritonavir; delavirdina);
· inibidores do CYP3A4 (cetoconazol; inibidores da protease, exceto
tipranavir/ritonavir; delavirdina; itraconazol; claritromicina; nefazodona e
telitromicina);
· indutores do CYP3A4 (rifampicina, rifabutina e efavirenz) (vide “Posologia”).
Não são necessários ajustes de dose de Celsentri* ou do inibidor da transcriptase reversa
análogo de nucleosídeo (ITRNs) quando estes medicamentos são administrados juntos
(vide “Posologia”).
O Celsentri* e os contraceptivos orais podem ser administrados conjuntamente sem ajuste
de dose.
É muito importante informar ao médico se você está usando ou se usou recentemente
qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos sem prescrição médica. Isto permite
ao seu médico avaliar a interação de Celsentri* com os outros medicamentos e prescrever a
dose mais apropriada de Celsentri* para você.
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS CONTROLADOS EM CRIANÇAS.

INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE
REAÇÕES INDESEJÁVEIS.

INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO
USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.





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MODO DE USO
Cada comprimido revestido de Celsentri* (maraviroque) 150 mg ou 300 mg contém 150 mg
ou 300 mg de maraviroque, respectivamente.
Celsentri* tem sabor e odor característicos.
Celsentri* apresenta-se na forma de comprimidos revestidos ovais, biconvexos e azuis,
gravado com “Pfizer” de um lado e “MVC” seguido da concentração do comprimido do outro
lado.
Celsentri* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.
Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da
umidade.

POSOLOGIA
O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:
- O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso
de Celsentri*.
- O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo
duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
estudos clínicos.
- Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomenda-
se que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a
determinação do tropismo.
- A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens
de tratamento.
- Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1.
Adultos: Como o maraviroque é substrato do citocromo P 3A4 (CYP3A4) e da Glicoproteína
P (Gp-P), espera-se que seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.

A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a
cada 12 horas, dependendo das interações com a terapia anti-retroviral e outros
medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 1 a seguir e item “Interações
Medicamentosas”). Celsentri* pode ser utilizado com ou sem alimentos.

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Tabela 1 – Posologia Recomendada
Medicações Concomitantes
Dose Recomendada
de Celsentri*
Inibidores do CYP3A4(com ou sem indutor da CYP3A):
150 mg a cada 12 horas
· inibidores de protease (exceto tipranavir/ ritonavir)
· delavirdina
· cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
· outros inibidores potentes de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)
Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo:
600 mg a cada 12 horas
· efavirenz
· rifampicina
· carbamazepina, fenobarbital e fenitoína
Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir, nevirapina, todos
300 mg a cada 12 horas
ITRNs e enfuvirtida
Crianças: a segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado.
Idosos: existe experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto, deve-
se ter cautela quando administrar Celsentri* em pacientes idosos.
Insuficiência Renal: é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como: inibidores da protease
(exceto tipranavir/ritonavir), delavirdina, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona,
telitromicina. Celsentri* deve ser usado com cautela a pacientes com insuficiência renal
(clearance de creatinina < 80 mL/min) que estejam usando um inibidor potente do CYP3A4.
Além disso, pacientes com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber
maraviroque associado a inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles
devem ter os eventos adversos monitorados (vide “Advertências”).
Insuficiência Hepática: Celsentri* deve ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática (vide “Advertências”).

Raça: não é necessário ajuste de dose relacionado à raça.
Sexo: não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo.
Instruções no esquecimento da dose
Caso você esqueça de tomar Celsentri* no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule
a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses
recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar
doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS
DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.

NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.
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REAÇÕES ADVERSAS
Assim como todos os medicamentos, Celsentri* (maraviroque) pode causar reações
adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem. Nem sempre é fácil identificar as
reações adversas causadas por Celsentri*, visto que os outros medicamentos em uso, ou a
própria infecção pelo HIV também podem causá-las. Informe ao seu médico se você notar
qualquer reação incomum.
A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 1 paciente
por 100 pacientes-ano. Em cada grupo, as reações adversas são apresentadas na
seqüência decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum ( 1/100 a
< 1/10) e incomum ( 1/1000 a < 1/100).
Tabela 2

Órgãos e Sistemas
Reações Adversas
Freqüência
Infecções e Infestações
Foliculite (inflamação dos pêlos)
comum
Metabolismo e distúrbios nutricionais
Hipertrigliceridemia
(aumento
dos comum
triglicerídeos)
Distúrbios psiquiátrico
Insônia, sonhos anormais
comum
Distúrbios
do
Sistema
Nervoso
Neuropatia periférica (alteração dos comum
nervos periféricos), síncope (desmaios),
hipoestesia (diminuição de
sensibilidade), parestesia (dormência),
disgeusia (diminuição do paladar),
sonolência
Distúrbios oftálmicos
Irritação no olho, olho seco
comum
Distúrbios vasculares
Ondas de calor
comum
Respiratório, torácico e mediastinal
Tosse, disfonia (rouquidão), congestão comum
nasal
Distúrbios Gastrintestinais
Dor abdominal, dispepsia (desconforto comum
gástrico), refluxo gastroesofágico,
constipação
Pele e tecido subcutâneo
Rash (erupção cutânea), lipodistrofia comum
adquirida (alteração da distribuição da
gordura corporal), lipohipertrofia
(aumento de gordura localizada),
eritema (vermelhidão), alopecia (queda
de cabelo)
Distúrbios Musculoesqueléticos e Espasmo muscular, dor nas costas, dor comum
tecido conjuntivo
nas extremidades
Distúrbios do Sistema reprodutivo e Disfunção erétil
comum
mama
Distúrbios
renal
e
urinário
Noctúria (necessidade de urinar comum
freqüentemente à noite)
Distúrbios Gerais e condições no local astenia (fraqueza generalizada)
comum
da administração
Laboratorial
Aumento de: alanina aminotransferase, comum
aspartato aminotransferase, gama-
glutamiltransferase, creatinina
fosfoquinase, triglicérides e diminuição
do peso
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As reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em número inferior a 1
paciente por 100 pacientes-ano nos estudos estão listadas a seguir:

Tabela 3

Órgãos e Sistemas
Reações Adversas
Freqüência
Infecções e infestações
Pneumonia, candidíase esofágica
incomum
Neoplasia benigna, maligna e Câncer das vias biliares, metástases para os incomum
não-especificada
ossos, metástases para o fígado, metástases
para o peritônio
Distúrbios do Sistema
Pancitopenia (diminuição global das células do incomum
Sangüíneo e linfático
sangue – glóbulos brancos, vermelhos e
plaquetas), neutropenia (diminuição do número
de neutrófilos no sangue; os neutrófilos são
células brancas de defesa do organismo),
linfadenopatia (aumento dos gânglios)
Distúrbios Psiquiátricos
Alucinação
incomum
Distúrbios
do
Sistema
Nervoso Acidente cerebrovascular, perda da
incomum
consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico,
convulsão, paralisia facial, polineuropatia
(inflamação dos nervos), arreflexia (ausência
de reflexos)
Distúrbios oftálmicos
Catarata
incomum
Distúrbios Cardíacos
Isquemia miocárdia (angina/infarto cardíaco)
incomum
Distúrbios Respiratório, torácico Angústia respiratória, broncoespasmo
incomum
e mediastinal
Distúrbios Gastrintestinais
Pancreatite, hemorragia retal (sangramento incomum
intestinal)
Distúrbios Hepatobiliares
Falência hepática (perda da função do fígado), incomum
cirrose hepática
Distúrbios Musculoesqueléticos Miosite (inflamação muscular)
incomum
e tecido conjuntivo
Distúrbios Renal e urinário
Falência renal (perda da função dos rins), incomum
poliúria (secreção e excreção excessiva de
urina)
Laboratorial
Aumento das enzimas hepáticas,
incomum
anormalidades nos testes da função do fígado

Reação inflamatória sistêmica pode aparecer nos pacientes infectados por HIV com
imunodeficiência grave logo após o início da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
(vide “Advertências”).
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,
INFORME AO SEU MÉDICO.

CONDUTAS EM CASO DE SUPERDOSE
A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose
limitante foi hipotensão postural que foi observada com a dose de 600 mg. Embora a dose
recomendada para Celsentri* (maraviroque) em pacientes recebendo um indutor de
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CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600 mg duas vezes ao dia, esta dose é
apropriada devido ao metabolismo aumentado.
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da
superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do
paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão sangüínea e
ECG (eletrocardiograma).
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida
através da emese (vômito) ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também
pode ser utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que
maraviroque se liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção
deste medicamento.
Caso ocorra superdosagem do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conservar Celsentri* (maraviroque) em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
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PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de Ação
Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre
o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus
HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida
como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao
receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico
nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo
maraviroque.
Atividade antiviral em cultura celular
O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico
foi de 0,57 (0,06 ­ 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos
testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que
podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4-
trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada.
Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor
da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.
Resistência
Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que
utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus
que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).
Resistência em cultura de células
As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em
cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados
clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como
CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4.
Resistência fenotípica
A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas
curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de
maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para
medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu
inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.
Resistência genotípica
Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 – proteína
viral que se liga ao co-receptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram
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consistentes entre os diferentes isolados. Conseqüentemente, não se sabe a relevância
destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus.
Resistência cruzada
Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos
nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos
(ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque
em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de
células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease
saquinavir.
Resistência em pacientes
Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento
não foi caracterizado.
Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e
MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de
CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do
tratamento (período de 4-6 semanas).
Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico
Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO
(Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).
Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o
tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos,
representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço
do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o
vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do
tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.
Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve
aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a
CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de
acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque
estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente
eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3
não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha
terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de
resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado.
Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de
vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o
mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.
Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico
Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58
pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes
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não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme
identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo
apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de
sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia,
maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição
máxima (PIM) for 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com
valor de PIM < 95% ainda não foi determinada.
Resistência genotípica: Mutações primárias (V3-loop) ainda não podem ser definidas devido
à elevada variabilidade da seqüência V3 e devido ao pequeno número de amostras
analisadas.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: A absorção do maraviroque é variável com múltiplos picos. O pico médio da
concentração plasmática de maraviroque é atingido em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas)
após doses orais únicas de 300 mg do comprimido comercial administrado em voluntários
sadios. A farmacocinética do maraviroque oral não é proporcional à variação da dose. A
biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é 23% e presume-se que seja 33% com
uma dose de 300 mg. O maraviroque é um substrato da glicoproteína P (bomba de efluxo) .
A co-administração de um comprimido de 300 mg com café da manhã rico em gordura
reduziu a Cmáx e a AUC do maraviroque em 33% em voluntários sadios. Não houve
restrições com relação à alimentação nos estudos que demonstraram a eficácia e a
segurança do maraviroque (vide “Resultados de Eficácia”). Portanto, Celsentri* pode ser
administrado com ou sem alimentos nas doses recomendadas (vide “Posologia”).
Distribuição: Maraviroque se liga às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente
76%), e demonstra afinidade moderada pela albumina e pela alfa-1 glicoproteína ácida. O
volume de distribuição do maraviroque é aproximadamente 194 L.
Metabolismo: Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando enzimas microssomais
hepáticas e enzimas de expressão humanas demonstraram que maraviroque é
metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 a metabólitos que são
essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que o CYP3A4 é a principal
enzima responsável pelo metabolismo do maraviroque. Estudos in vitro também indicam que
as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente
para o metabolismo do maraviroque.
O maraviroque é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de
radioatividade) após dose oral única de 300 mg. O metabólito circulante mais significativo
em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formado
pela N-desalquilação. Este metabólito polar não apresenta atividade farmacológica
significativa. Outros metabólitos são produtos de mono-oxidações e são componentes
secundários da radioatividade plasmática.
Eliminação: Um estudo de balanço de massa/excreção foi conduzido utilizando dose única
de 300 mg de maraviroque marcado com 14C. Aproximadamente 20% do fármaco
radiomarcado foi recuperado na urina e 76% foi recuperado nas fezes por 168 horas. O
maraviroque foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas
fezes (média de 25 % da dose). O restante foi excretado na forma de metabólitos. Após
administração intravenosa (30 mg) a meia-vida de maraviroque foi 13,2 h, 22% da dose foi
excretada inalterada na urina e os valores do clearance total e clearance renal foram 44,0
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L/h e 10,17 L/h respectivamente. A meia-vida final de maraviroque após uma dose oral no
steady state em pacientes sadios foi 14-18 horas.
Crianças: A farmacocinética do maraviroque em pacientes pediátricos não foi estabelecida
(vide “Posologia”).
Idosos: Foi conduzida uma análise de população nos estudos fase 1/2a e 3 (16-65 anos de
idade) e nenhum efeito da idade foi observado (vide “Posologia”).
Insuficiência Renal: A farmacocinética do maraviroque não foi estudada em pacientes com
disfunção renal. No entanto, o clearance renal do maraviroque contribui com
aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque na ausência de inibidores do
CYP3A4; portanto, o impacto da disfunção renal na eliminação do maraviroque deve ser
mínimo. Na presença dos inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável
por até 70% do clearance total do maraviroque e conseqüentemente neste caso, a
insuficiência renal pode resultar em maior exposição ao maraviroque (vide “Posologia” e
“Advertências”).
Insuficiência Hepática: Maraviroque é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado.
Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de 300 mg de maraviroque em
pacientes com disfunção hepática leve (classe A de Child-Pugh, n=8), e moderada (classe B
de Child-Pugh, n=8) comparado a indivíduos sadios (n=8). As taxas médias geométricas
para a Cmáx e a AUClast foram respectivamente 11% e 25% superior para indivíduos com
disfunção hepática leve, e respectivamente 32% e 46% superior para indivíduos com
disfunção hepática moderada comparado a indivíduos com função hepática normal. A
farmacocinética do maraviroque não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática
grave (vide “Posologia” e “Advertências”).
Raça: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase
1/2a indica que a exposição é 26,5% maior em asiáticos (n=95) quando comparado a não-
asiáticos (n=318). No entanto, estudo realizado para avaliar as diferenças entre a
farmacocinética entre caucasianos (n=12) e asiáticos (n=12) não mostrou diferença entre
estas duas populações. Apenas 14 indivíduos negros foram incluídos na análise
farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste da dose com relação à raça.
Sexo: A análise da farmacocinética populacional dos dados combinados dos estudos fase
1/2a indica que o sexo (mulher n=96, 23,2% da população total) não afeta as concentrações
de maraviroque. Não é necessário ajuste da dose com relação ao sexo.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose
repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução, dados não-
clínicos não revelaram risco especial para humanos.
Maraviroque foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico em estudo de 6 meses em
camundongos transgênicos e estudo de 24 meses (fêmeas) e 26 meses (machos) em ratos.
Em camundongos, maraviroque não causou aumento estatisticamente significativo na
incidência de qualquer tipo de tumor em exposições sistêmicas que variaram de 7 a 39
vezes em relação à exposição humana (com base na mensuração da AUC 0 ­ 24h do
fármaco livre) da dose máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. Em ratos, a
administração de maraviroque resultou em adenomas da tiróide, associados com alterações
adaptativas do fígado durante exposição sistêmica 21 vezes maior que a exposição humana
de 300 mg a cada 12 horas. Não há indícios de potencial carcinogênico em humanos.
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Maraviroque não foi mutagênico ou genotóxico em vários ensaios in vitro e in vivo incluindo
mutação bacteriana reversa, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e
micronúcleos na medula óssea de ratos.
Maraviroque não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos e fêmeas e
não afetou o esperma de ratos machos tratados com até 1000 mg/kg. Exposição a este nível
de dose corresponde a 39 vezes a AUC estimada para uma dose de 300 mg a cada 12
horas.
Estudos de desenvolvimento em embriões e fetos foram conduzidos em ratos e coelhos com
doses de até 39 e 34 vezes a AUC para a dose de 300 mg a cada 12 horas. Estudos em
animais não revelaram evidência de risco ao feto com maraviroque.
Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal foram realizados em ratos com doses de até 27
vezes a AUC estimada para a dose de 300 mg a cada 12 horas. O único efeito na prole foi
um leve aumento na atividade motora em ratos machos recebendo altas doses, tanto
desmamados quanto adultos, enquanto não foi observado efeito nas fêmeas. Outros
parâmetros de desenvolvimento destas proles, incluindo fertilidade e desempenho
reprodutivo, não foram afetados pela administração materna de maraviroque.

RESULTADOS DE EFICÁCIA
Resultados Clínicos
Estudos em Pacientes CCR5-trópicos Experimentados ao Tratamento
A eficácia clínica de Celsentri* (maraviroque) (em combinação com outros medicamentos
anti-retrovirais) nos níveis de HIV RNA e contagem de células CD4+ plasmáticas foram
investigadas em dois estudos multicêntricos, pivotais, randomizados, duplo-cegos em
andamento (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, n=1076) em pacientes infectados com HIV-1
CCR5-trópico.
Os pacientes que foram elegíveis para estes estudos tiveram exposição prévia a pelo menos
3 classes de medicamentos anti-retrovirais [ 1 inibidor da transcriptase reversa análogo de
nucleosídeo (ITRN), 1 inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo
(ITRNN), 2 inibidores de protease (IPs) e/ou enfuvirtida] ou resistência documentada a
pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na razão de
2:2:1 para maraviroque 300 mg (dose equivalente) uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou
placebo, em combinação com uma terapia de base otimizada (TBO) consistindo de 3 a 6
medicamentos anti-retrovirais (excluindo baixa dose de ritonavir). A TBO foi selecionada
com base no histórico prévio de tratamento do paciente e mensurações basais do genótipo
e do fenótipo de resistência viral.










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Tabela 4 – Características demográficas e iniciais dos pacientes nos estudos
MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 (Análise Combinada)


CELSENTRI*
TBO
Características Demográficas e Iniciais
300 mg a cada 12 horas
isoladamente
+ TBO
n = 209
n = 426
Idade (anos)
46,3
45,7
(variação, anos)
21-73
29-72
Sexo masculino
89,7%
88,5%
Raça (branca/ negra/outra)
85,2%/ 12%/ 2,8%
85,2%/ 12,4%/ 2,4%
HIV-1 RNA basal médio (log10 cópias/mL)
4,85
4,86
Contagem de células CD4+ Basal

Mediano(células/mm3)
166,8
171,3
(variação, células/mm3)
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
Carga viral >100.000 cópias/mL na seleção
179 (42,0%)
84 (40,2%)
Contagem de células CD4+ Basal 200
250 (58,7%)
118 (56,5%)
células/mm3
Indivíduos com Escore de Sensibilidade Total

(EST):a

0
57 (13,4%)
35 (16,7%)
1
136 (31,9%)
44 (21,1%)
2
104 (24,4%)
59 (28,2%)
3
125 (29,3%)
66 (31,6%)
Indivíduos com mutações resistentes a
90 (21,2%)
45 (21,5%)
enfuvirtida
Número médio de resistência associadab:

Mutações IPs
10
10
Mutações ITRNN
1
1
Mutações ITRN
6
6
a EST ­ soma do número de drogas ativas na TBO com base na informação combinada do teste de genotipagem
e de fenotipagem.
b Mutações de resistência com base nas diretrizes do IAS (International Aids Society)
Um número limitado de pacientes de outras raças exceto caucasianos foi incluído nos
estudos clínicos pivotais, portanto, existem poucos dados sobre estas populações de
pacientes.

















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Tabela
5
- Resultados do tratamento randomizado na semana 48 (Estudos
combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2)


CELSENTRI*
TBO
Diferença entre os

300 mg
Isoladamente
tratamentos1
Resultados
a cada 12 horas

(intervalo de
+ TBO

confiança)2
n = 426
n = 209
HIV-1 RNA

Alteração a partir do basal
-1,84
-0,78
-1,05 (-1,33, -0,78)
(log10 cópias/mL)
Proporção de pacientes com HIV RNA <

400 cópias/mL
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76

(3,24, 7,00)
Proporção de pacientes com HIV RNA <

50 cópias/mL
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49

(2,96, 6,83)
Contagem de células CD4+
124,07
60,93
63,13 (44,28, 81,99)
Alteração a partir do basal (células/mm3)
1 valor p < 0,0001*
2 Para todos os objetivos de eficácia, os intervalos de confiança foram 95%, exceto para a alteração de HIV-1
RNA a partir do basal que foi de 97,5%.
O aumento médio da contagem de células CD4+ a partir do valor inicial, em pacientes que
falharam e que apresentaram alteração do resultado do tropismo para duplo/misto ou
CXCR4 foi maior no grupo de pacientes que utilizou maraviroque 300 mg duas vezes ao dia
+ TBO (+57,2 células/mm3) do que o observado nos pacientes que apresentaram falha com
a TBO isoladamente independente do tropismo na falha (+24,5 células/mm3).
Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO foi superior ao TBO isoladamente em todos os
subgrupos dos pacientes analisados (vide Tabela 6). Pacientes com níveis muito baixos de
células CD4+ no início do estudo (isto é < 50 células/mm3) tiveram resultado menos
favorável.

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Tabela 6 – Proporção de pacientes que apresentaram < 50 cópias/mL na semana 48
por subgrupo (Estudos combinados MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2, ITT)


HIV-1 RNA < 50 cópias/mL

CELSENTRI* 300 mg
TBO
Subgrupos
a cada 12 horas + TBO
isoladamente
n = 426


n = 209
HIV-1 RNA Basal
58,4%
26,0%
< 5,0 log10 cópias/mL
34,7%
9,5%
5,0 log10 cópias/mL
CD4+ (células/mcL)

< 50
16,5
2,6
50-100
36,4
12,0
101-200
56,7
21,8
201-350
57,8
21,0
350
72,9
38,5
Número de ARVs ativos na TBO1,2:

0
32,7%
2,0%
1
44,5%
7,4%
2
58,2%
31,7%
3
62%
38,6%
1 Interrupções ou falhas virológicas consideradas como falhas.
2 Baseado no escore de genotipagem.
Estudos com Pacientes com HIV-1 não CCR5 trópicos Experimentados a Tratamento
O estudo A4001029 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e exploratório
para determinar a segurança e eficácia de maraviroque em indivíduos infectados com vírus
HIV-1 de tropismo duplo/misto ou CXCR4 trópico. Os critérios de inclusão/exclusão foram
similares aos utilizados nos estudos MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 mencionados acima e os
indivíduos foram randomizados a uma razão de 1:1:1 para maraviroque uma vez ao dia,
duas vezes ao dia, ou placebo. Não se observou aumento no risco de infecção ou
progressão da doença pelo HIV nos indivíduos que receberam maraviroque. O uso de
maraviroque não foi associado à diminuição significativa de HIV-1 RNA quando comparado
ao placebo nestes indivíduos e não se notou efeitos adversos na contagem de CD4.

INDICAÇÃO
Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é
indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados
somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide “Posologia”).
Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos,
controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a
tratamento (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Tropismo
Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de
vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo
teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque, e em 6% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo.
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Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise
clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no
braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi
detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da seqüência do aminoácido e
dos dados de filogenética, o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório
não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do
vírus CCR5-trópico presente no início.
A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de
resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento
com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio
menor na contagem de células CD4+ do basal (+22 células/mm3) que aqueles pacientes que
falharam com vírus CCR5-trópico (+149 células/mm3). O aumento médio na contagem das
células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +5 células/mm3.

CONTRA-INDICAÇÃO
Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao
maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

MODO DE USO E CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Celsentri* (maraviroque) deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.
Celsentri* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da
umidade.

POSOLOGIA
O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:
- O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso
de Celsentri*.
- O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo
duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
estudos de fase 2.
- Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomenda-
se que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a
determinação do tropismo.
- A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens
de tratamento.
- Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1
Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que
seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.
A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a
cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados
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concomitantemente (vide Tabela 7 e item “Interações Medicamentosas”). Celsentri* pode ser
administrado com ou sem alimentos.
Tabela 7 – Posologia Recomendada

Medicações Concomitantes
Dose Recomendada de Celsentri*
Inibidores do CYP3A4 (com ou sem indutor da CYP3A):
150 mg a cada 12 horas
· inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir)
· delavirdina
· cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
· outros potentes inibidores de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)
Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo:
600 mg a cada 12 horas
· efavirenz
· rifampicina
· carbamazepina, fenobarbital e fenitoína
Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir,
300 mg a cada 12 horas
nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida
Crianças: A segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (vide “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Idosos: Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto,
deve-se ter cautela quando administrar Celsentri* a pacientes idosos (vide “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Insuficiência Renal: É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:
- inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir)
- delavirdina
- cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina
Celsentri* deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80
mL/min) que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. Além disso, os pacientes
com clearance da creatinina menor que 50 mL/min devem receber maraviroque e um
inibidor de CYP3A4 apenas se o benefício justificar o risco, e eles devem ter os eventos
adversos monitorados (vide “Advertências” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
A tabela 8 a seguir mostra as diretrizes para ajuste do intervalo de dose baseada em
simulações de insuficiência renal progressiva em pacientes que estão recebendo inibidores
potentes da CYP3A4 concomitantemente. A segurança e eficácia deste ajuste do intervalo
de dose não foram avaliadas clinicamente. Por este motivo, a resposta clínica ao tratamento
deve ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.

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Tabela 8 – Ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência renal
progressiva (para recomendações de dose, vide “Interações Medicamentosas” e
Tabela 9)

Clearance de creatinina (Crcl) (mL/min)
Intervalo de dose recomendada de Celsentri*
50-80 mL/min
< 50-30 mL/min
< 30 mL/min
Sem inibidores potentes do CYP3A4 ou co-
não é necessário nenhum ajuste do intervalo de
administrado com tipranavir/ritonavir
dose
Se co-administrado com inibidores potentes do
CYP3A4, p. ex., lopinavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir,
a cada 24 horas
cetoconazol (vide também “Interações
Medicamentosas”)
a cada 24
a cada 72
Se co-administrado com saquinavir/ritonavir
a cada 48 horas
horas
horas
Insuficiência hepática: Dados limitados em pacientes com insuficiência hepática leve e
moderada demonstraram um pequeno aumento na Cmáx média de maraviroque, sugerindo
que não é necessário ajuste de dose. Entretanto, Celsentri* deve ser utilizado com cautela
em pacientes com insuficiência hepática (vide “Advertências” e “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Raça: Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (vide “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Sexo: Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (vide “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri* no horário estabelecido, ele deve fazê-lo
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente
deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve
utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

ADVERTÊNCIA
Celsentri* (maraviroque) deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral
combinado. Celsentri* deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros
anti-retrovirais aos quais o vírus do paciente é sensível (vide “Propriedades
Farmacodinâmicas”).
Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é,
CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um
método de detecção validado e sensível (vide “Indicações”, “Posologia” e “Propriedades
Farmacodinâmicas”). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou
análise de amostras armazenadas.
Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste
de tropismo.
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Ajuste de Dose: Os médicos devem assegurar que sejam realizados ajustes apropriados na
dose de Celsentri* quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou
indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”). Por favor, também verifique as
bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.
Informações para os Pacientes: Os pacientes devem ser informados que as terapias anti-
retrovirais, incluindo Celsentri*, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV
para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles devem continuar
a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que
Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1.
Eventos Cardiovasculares: Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de
eventos cardiovasculares. Onze pacientes (1,3%) que receberam Celsentri* apresentaram
eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas
incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase 3 em pacientes
CCR5-trópicos [exposição total de 609 pacientes-ano (309 pacientes-ano duas vezes ao dia
+ 300 pacientes-ano uma vez ao dia)], enquanto nenhum paciente que recebeu placebo
apresentou tais eventos (exposição total de 111 pacientes-ano). Estes pacientes geralmente
apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de
Celsentri*, e a contribuição relativa de Celsentri* para esses eventos não é conhecida.
Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri* em doses maiores que as
doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma freqüência
maior do que com placebo. No entanto, quando Celsentri* foi administrado na dose
recomendada em pacientes com HIV nos estudos de fase 3, a hipotensão postural foi
observada em taxas similares às do grupo placebo (aproximadamente 0,5%). Deve-se ter
cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com histórico de hipotensão
postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão
sangüínea.
Síndrome da Reconstituição Imunológica: Em pacientes infectados com HIV com deficiência
imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART),
uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes pode aparecer e causar
condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes.
Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após
o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por
micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci
(conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser
avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.
Segurança Hepática: A segurança e eficácia de Celsentri* não foram especificamente
estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos.
Um caso de hepatotoxicidade possivelmente induzida por Celsentri* com quadro alérgico foi
reportado em um estudo com voluntários sadios. Adicionalmente, aumento dos eventos
adversos hepáticos com Celsentri* foi observado durante os estudos em pacientes com
infecção por HIV experientes no tratamento, embora não tenha existido aumento nas
anormalidades definidas como Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática (vide
“Reações Adversas”). Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite
crônica ativa, podem apresentar um aumento na freqüência de anormalidades da função
hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo
com a prática padrão.
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A descontinuação de Celsentri* deve ser considerada em pacientes com sinais ou sintomas
de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com
hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas
combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex.
rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).
Uma vez que existem poucos dados em pacientes co-infectados com hepatite B/C, deve-se
ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri*. Nos casos de terapia
antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes
medicamentos.
Existe experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, portanto, Celsentri*
deve ser utilizado com cautela nesta população (vide “Posologia” e “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Insuficiência Renal: A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente
estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com
cautela nesta população.
Na ausência de inibidores metabólicos, o clearance renal é responsável por
aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque e por esta razão não se espera
que a insuficiência renal possa alterar a exposição ao maraviroque.
Entretanto, na presença de inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável
por até 70% do clearance total de maraviroque, e por esta razão a insuficiência renal pode
resultar em aumento da exposição de maraviroque nestes casos. Portanto, Celsentri* deve
ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (Crcl < 80 mL/min) que
também estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4. A tabela 8 (do item “Posologia”)
fornece um guia para ajuste do intervalo de dose baseado em simulações de insuficiência
renal progressiva em pacientes recebendo inibidores potentes da CYP3A4. A segurança e
eficácia destes ajustes de intervalos de dose devem ser cuidadosamente monitorados
nestes pacientes (vide “Posologia” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
Risco Potencial de Infecção: Celsentri* antagoniza o co-receptor CCR5 localizado em
algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o
risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das
infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante
os estudos de fase 3 de Celsentri*. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas
infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri* comparada ao placebo
(20.0% versus 11.5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2.1 % vs 4.8%) em pacientes
recebendo Celsentri*. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100
pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri* quando ajustada para exposição
comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo
Celsentri*.

Risco Potencial de Malignidade: Por enquanto nenhum aumento na incidência de
malignidades foi observado com Celsentri*. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a
vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade.
Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.




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Uso durante a Gravidez e Lactação
Uso durante a Gravidez
Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os
estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação
a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal
(vide “Dados de Segurança Pré-Clínicos”). Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez
somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.
Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Uso durante a Lactação
Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente secretado no leite
das ratas. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser
instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de
transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do
lactente.
Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Celsentri* pode causar tontura. Os pacientes devem ser instruídos que caso eles
apresentem tontura, eles devem evitar tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir ou
operar máquinas.
Precauções
Vide “Advertências”.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Vide “Posologia”.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de
Celsentri* (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as
concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração
concomitante de Celsentri* com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as
concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri* é recomendado
quando Celsentri* é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4
concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros
medicamentos são apresentados a seguir (vide Tabela 9 e item “Posologia” – Tabela 7).
Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos demonstraram
que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações
clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e
CYP3A4). Maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do
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midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6-
hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in
vivo. Em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser
excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em
afetar a farmacocinética de medicamentos co-administrados é baixa.
O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque
quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Uma vez que os processos
ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com
outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a co-administração de
Celsentri* com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém
trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na
farmacocinética do maraviroque. Além disso, a co-administração de Celsentri* com a
lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da
lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não
P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 µM).
Os efeitos sistêmicos na glicoproteína-P são improváveis de serem relevantes. O
maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a
biodisponibilidade de certos medicamentos.
Tabela 9 – Interações e doses recomendadas com outros medicamentos

Efeitos nos níveis do fármaco
Medicamentos por classe
Razão da média geométrica
Recomendações considerando a
terapêutica (dose de
(extensão) se não determinada
co-administração
maraviroque utilizada no estudo)
de outra forma
ANTI-INFECTIVOS

Anti-retrovirais

ITRNs

Lamivudina AUC12: 1,13 (0,82;
2,09)
Lamivudina 150 mg a cada 12
Lamivudina Cmáx: 1,16 (0,46;
horas (Celsentri* 300 mg a cada 12 2,55)
horas)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Celsentri* AUC12: 1,03 (0,83;
Nenhuma interação significativa
1,19)
verificada/esperada. Celsentri*
Tenofovir 300 mg a cada 24 horas
Celsentri* Cmáx: 1,03 (0,68; 1,45) 300 mg a cada 12 horas e ITRNs
(Celsentri* 300 mg a cada 12
Concentrações de tenofovir não
podem ser co-administrados
horas)
mensuradas, nenhum efeito é
sem ajuste de dose.
esperado.
Zidovudina AUC12: 0,98 (0,45;
1,88)
Zidovudina 300 mg a cada 12
Zidovudina Cmáx: 0,93 (0,38;
horas (Celsentri* 300 mg a cada 12 2,70)
horas)
Concentrações de Celsentri* não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
ITRNNs

A dose de Celsentri* deve ser
aumentada para 600 mg a cada
Celsentri* AUC12: 0,55 (90% IC:
12 horas quando co-
0,49; 0,62)
administrado com efavirenz na
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
Celsentri* Cmáx: 0,49 (90% IC:
ausência de um IP ou outro
(Celsentri* 100 mg a cada 12
0,38; 0,63)
inibidor potente do CYP3A4.
horas)
Concentrações de efavirenz não
Para combinação de efavirenz +
mensuradas, nenhum efeito é
IP, veja a seguir.
esperado.


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Celsentri* AUC12: comparado
com controles históricos
A comparação com exposição em
controles históricos sugere que
Nevirapina 200 mg a cada 12 horas Celsentri* Cmáx: comparado com
Celsentri* 300 mg a cada 12
(Celsentri* 300 mg em dose única)
controles históricos
horas e nevirapina pode ser co-
Concentrações de nevirapina não
administrada sem ajuste de
mensuradas, nenhum efeito é
dose.
esperado.
Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com a
delavirdina. A delavirdina é um
inibidor potente do CYP3A4. A
A dose de Celsentri* deve ser
análise populacional da
diminuída para 150 mg a cada 12
Delavirdina
farmacocinética nos estudos de
horas quando co-administrada
fase 3 sugere a redução da dose
com delavirdina.
de Celsentri* quando co-
administrado com delavirdina
proporcionando a exposição
apropriada de Celsentri*
IPs

Celsentri* AUC12: 3,57 (2,55;
A dose de Celsentri* deve ser
4,45)
diminuída para 150 mg a cada 12
Atazanavir 400 mg a cada 24 horas
horas quando co-administrado
(Celsentri* 300 mg a cada 12
Celsentri* Cmáx: 2,09 (1,31; 4,19)
com IP; exceto em combinação
horas)
Concentrações de atazanavir não
mensuradas, nenhum efeito é
com tipranavir/ritonavir onde a
esperado.
dose deve ser de 300 mg a cada
Celsentri* AUC
12 horas. Celsentri* não afeta
12: 4,88 (3,28;
6,49)
significativamente os níveis de IP.
Atazanavir/ritonavir 300 mg / 100
Celsentri* Cmáx: 2,67 (1,52; 3,90)
mg a cada 24 horas (Celsentri* 300 Concentrações de
mg a cada 12 horas)
atazanavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Celsentri* AUC12: 3,95 (2,32;
5,52)
Lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg
a cada 12 horas (Celsentri* 300 mg Celsentri* Cmáx: 1,97 (1,26; 2,70)
a cada 12 horas)
Concentrações de
lopinavir/ritonavir não mensuradas,
nenhum efeito é esperado.
Celsentri* AUC12: 9,77 (5,42;
20,5)
Saquinavir/ritonavir 1000 mg / 100
Celsentri* Cmáx: 4,78 (2,11; 9,88)
mg a cada 12 horas (Celsentri* 100 Concentrações de
mg a cada 12 horas)
saquinavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
esperado.
Celsentri* AUC12: 4,05 (2,10;
21,2)
Darunavir/ritonavir 600 mg / 100
mg a cada 12 horas (Celsentri* 150 Celsentri* Cmáx: 2,29 (0,74; 17,8)
mg a cada 12 horas)
Concentrações de darunavir
/ritonavir foram consistentes com
os dados históricos.
Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com o
nelfinavir. O nelfinavir é um inibidor
Nelfinavir
potente do CYP3A4 e espera-se
que aumente as concentrações de
Celsentri*.
Indinavir
Estão disponíveis dados limitados
de co-administração com o
indinavir. O indinavir é um inibidor
potente do CYP3A4. A análise
populacional da farmacocinética
nos estudos de fase 3 sugere a
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redução da dose de Celsentri*
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quando co-administrado com



indinavir proporcionando a
exposição apropriada de Celsentri*
Fosamprenavir é considerado um
inibidor moderado do CYP3A4. A
análise populacional da
Fosamprenavir/ritonavir
farmacocinética sugere que não é
necessário um ajuste de dose de
Celsentri*.
Celsentri* AUC12: 1,02 (0,65;
1,87)
Celsentri* 300 mg a cada 12
Tipranavir/ritonavir 500 mg / 200
Celsentri* Cmáx: 0,86 (0,37; 3,20) horas e tipranavir/ritonavir
mg a cada 12 horas (Celsentri* 150 Concentrações de
podem ser co-administrados
mg a cada 12 horas)
Tipranavir/ritonavir foram
sem ajuste de dose.
consistentes com os dados
históricos
ITRNNs + IP

Celsentri* AUC12: 2,53 (1,71;
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
3,15)
+ lopinavir/ritonavir 400 mg / 100
Celsentri* Cmáx: 1,25 (0,87; 2,82)
mg a cada 12 horas (Celsentri* 300 Concentrações de efavirenz,
mg a cada 12 horas)
lopinavir/ritonavir não mensuradas,
nenhum efeito é esperado.
Celsentri* AUC12: 5,00 (3,04;
6,31)
A dose de Celsentri* deve ser
Efavirenz 600 mg a cada 24 horas
diminuída para 150 mg a cada 12
+ saquinavir/ritonavir 1000 mg /
Celsentri* Cmáx: 2,26 (0,68; 4,09)
horas quando co-administrado
100 mg a cada 12 horas (Celsentri* Concentrações de efavirenz,
com efavirenz na presença de
100 mg a cada 12 horas)
saquinavir/ritonavir não
mensuradas, nenhum efeito é
um IP.
esperado.
Não estudado. Baseado na
extensão da inibição pelo
Efavirenz e atazanavir/ritonavir ou
atazanavir/ritonavir ou
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir na ausência de
efavirenz, espera-se um aumento
da exposição.
Antibióticos

Celsentri* AUC12: 1,11 (0,84;
1,53)
Celsentri* 300 mg a cada 12
Sulfametoxazol/trimetropim 800 mg
horas e
/ 160 mg a cada 12 horas
Celsentri* Cmáx: 1,19 (0,69; 1,73) sulfametoxazol/trimetropim
(Celsentri* 300 mg a cada 12
Concentrações de
podem ser co-administrados
horas)
sulfametoxazol/trimetropim não
mensuradas, nenhum efeito é
sem ajuste de dose.
esperado.
A dose de Celsentri* deve ser
Celsentri* AUC: 0,37 (90% IC:
elevada para 600 mg a cada 12
0,33; 0,41)
horas quando co-administrado
Rifampicina 600 mg a cada 24
Celsentri* Cmáx: 0,34 (90% IC:
com rifampicina na ausência de
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12 0,26; 0,43)
horas)
um potente inibidor do CYP3A4.
Concentrações de rifampicina não
Este ajuste de dose não foi
mensuradas, nenhum efeito é
estudado em pacientes com HIV.
esperado.
Vide também “Advertências” .
A combinação de dois indutores
não foi estudada. Pode existir um
O uso concomitante de
risco de níveis sub-ótimos com
Rifampicina + efavirenz
Celsentri* e rifampicina +
risco de perda de resposta
efavirenz não é recomendado.
virológica e desenvolvimento de
resistência.
Não estudado. A rifabutina é
A dose de Celsentri* deve ser
considerada um indutor mais fraco
diminuída para 150 mg a cada 12
que a rifampicina. Quando
horas quando co-administrado
combina-se a rifabutina com
com rifabutina na presença de
Rifabutina + IP
inibidores da protease que são
um IP (exceto tipranavir/ritonavir
inibidores potentes do CYP3A4, é
onde a dose deve ser 300 mg a
esperado um efeito de inibição em
cada 12 horas). Vide também
rede no Celsentri*.
“Advertências”.
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A dose de Celsentri* deve ser
Não estudado, no entanto ambos
diminuída para 150 mg a cada 12
são inibidores potentes do CYP3A4
Claritromicina, telitromicina
horas quando co-administrado
e espera-se que aumentem as
com claritromicina e
concentrações de Celsentri*.
telitromicina.
Antifúngicos

Celsentri* AUCtau: 5,00 (2,40;
9,62)
A dose de Celsentri* deve ser
Cetoconazol 400 mg a cada 24
diminuída para 150 mg a cada 12
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12 Celsentri* Cmáx: 3,38 (1,11; 7,68)
horas quando co-administrado
horas)
Concentrações de cetoconazol não
mensuradas, nenhum efeito é
com cetoconazol.
esperado.
Não estudado. O itraconazol é um
A dose de Celsentri* deve ser
inibidor potente do CYP3A4 e
diminuída para 150 mg a cada 12
Itraconazol
espera-se que aumente a
horas quando co-administrado
exposição de Celsentri*.
com itraconazol.
O fluconazol é considerado um
inibidor moderado do CYP3A4. A
Celsentri* 300 mg a cada 12
análise populacional da
horas deve ser administrado
Fluconazol
farmacocinética sugere que não é
com cautela quando co-
necessário um ajuste de dose de
administrado com fluconazol.
Celsentri*.
Antivirais

Celsentri* 300 mg a cada 12
Medicamentos contra Hepatite
O interferon peguilado e a
horas e interferon peguilado ou
ribavirina não foram estudados,
C
ribavirina podem ser co-
nenhuma interação é esperada.
administrados sem ajuste de
dose.
USO ABUSIVO DE

MEDICAMENTO
Celsentri* 300 mg a cada 12
Não estudado, nenhuma interação
horas e metadona podem ser co-
Metadona
é esperada.
administrados sem ajuste de
dose.
Celsentri* 300 mg a cada 12
Não estudado, nenhuma interação
horas e buprenorfina podem ser
Buprenorfina
é esperada.
co-administrados sem ajuste de
dose.
MEDICAMENTOS REDUTORES

DE LIPÍDIOS
Celsentri* 300 mg a cada 12
Não estudado, nenhuma interação
horas e estatinas podem ser co-
Estatinas
é esperada.
administrados sem ajuste de
dose.
CONTRACEPTIVOS ORAIS

Etinilestradiol AUCt: 1,00 (0,79;
1,20)
Celsentri* 300 mg a cada 12
Etinilestradiol 30 mcg a cada 24
Etinilestradiol Cmáx: 0,99 (0,61;
horas e etinilestradiol podem ser
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12 1,32)
co-administrados sem ajuste de
horas)
Concentrações de Celsentri* não
dose.
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
Levonorgestrel AUC12: 0,99
(0,70; 1,31)
Celsentri* 300 mg a cada 12
Levonorgestrel 150 mcg a cada 24
Levonorgestrel Cmáx: 1,01 (0,66;
horas e levonorgestrel podem
horas (Celsentri* 100 mg a cada 12 1,51)
ser co-administrados sem ajuste
horas)
Concentrações de Celsentri* não
de dose.
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
SEDATIVOS

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Benzodiazepínicos

Midazolam AUC: 1,18 (0,68;
1,77)
Celsentri* 300 mg a cada 12
Midazolam 7,5 mg dose única
Midazolam Cmáx: 1,21 (0,51;
horas e midazolam podem ser
(Celsentri* 300 mg a cada 12
2,97)
co-administrados sem ajuste de
horas)
Concentrações de Celsentri* não
dose.
mensuradas, nenhuma interação é
esperada.
FITOTERÁPICOS

Na co-administração de Celsentri*
e Erva de São João espera-se uma O uso concomitante de
diminuição substancial das
Celsentri* e Erva de São João
concentrações de maraviroque e
Erva de São João
(Hypericum Perforatum) ou
pode resultar em níveis sub-ótimos
produtos contendo Erva de São
e levar à perda da resposta
João não é recomendado.
virológica e possível resistência ao
maraviroque.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
O perfil de segurança de Celsentri* (maraviroque) é baseado em 964 pacientes infectados
com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Celsentri* durante os estudos clínicos.
Isto inclui 426 pacientes que receberam a dose recomendada de 300 mg a cada 12 horas e
mais 414 pacientes que receberam 300 mg uma vez ao dia por 48 semanas. A avaliação
das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois
estudos de fase 3 com a dose recomendada (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) em pacientes
experientes no tratamento, infectados com HIV-1 CCR5-trópico.

As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos
pacientes recebendo Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO (4,5%) comparado com
àqueles recebendo TBO isoladamente (5,3%).
As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela freqüência.
Em cada grupo de freqüência as reações adversas são apresentadas na seqüência
decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum ( 1/100 a < 1/10) e
incomum ( 1/1000 a < 1/100).
A seguinte tabela apresenta as reações adversas que ocorreram em taxas numericamente
maiores entre os pacientes recebendo 300 mg de Celsentri* a cada 12 horas + TBO que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com evento
por 100 pacientes-ano .
Tabela 10 – Reações adversas que ocorreram em taxas numericamente maiores entre
os pacientes recebendo 300 mg de Celsentri* a cada 12 horas + TBO do que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com
evento por 100 pacientes-ano. Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise
combinada, 48 semanas).

Órgãos e Sistemas
Reações Adversas
Freqüência
Infecções e Infestações
foliculite
comum
Metabolismo e distúrbios nutricionais
hipertrigliceridemia
comum
Distúrbios psiquiátrico
Insônia, sonhos anormais
comum
Distúrbios do Sistema Nervoso
Neuropatia
periférica,
síncope, comum
hipoestesia, parestesia, disgeusia,
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sonolência
Distúrbios oftálmicos
Irritação no olho, olho seco
comum
Distúrbios vasculares
Ondas de calor
comum
Respiratório, torácico e mediastinal
Tosse, disfonia, congestão nasal
comum
Distúrbios
Gastrintestinais
dor abdominal, dispepsia, refluxo comum
gastroesofágico, constipação
Pele e tecido subcutâneo
rash, lipodistrofia adquirida,
comum
lipohipertrofia, eritema, alopecia
Distúrbios Musculoesqueléticos e espasmo muscular, dor nas costas, dor comum
tecido conjuntivo
nas extremidades
Distúrbios do Sistema reprodutivo e Disfunção erétil
comum
mama
Distúrbios renal e urinário
noctúria
comum
Distúrbios Gerais e condições no local astenia comum
da administração
Laboratorial
aumento da alanina aminotransferase, comum
da aspartato aminotransferase, da
gama-glutamiltransferase, creatinina
fosfoquinase sérica, triglicérides e
diminuição do peso
As reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em número inferior a 1
paciente com evento por 100 pacientes-ano nos estudos fase 3 estão apresentadas a
seguir.
Tabela 11 – Reações adversas de importância clínica que ocorreram em menos de 1
paciente recebendo Celsentri* 300 mg uma ou duas vezes ao dia + TBO com evento
por 100 pacientes-ano (Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise combinada, 48
semanas).
Órgãos e Sistemas
Reações Adversas
Freqüência
Infecções e infestações
Pneumonia, candidíase esofágica
incomum
Neoplasias benignas, malignas Câncer das vias biliares, metástases para os incomum
e não-especificado
ossos, metástases para o fígado, metástases
para o peritônio
Distúrbios do Sistema
pancitopenia, neutropenia, linfadenopatia
incomum
Sangüíneo e linfático
Distúrbios Psiquiátricos
alucinação
incomum
Distúrbios
do
Sistema
Nervoso Acidente cerebrovascular, perda da
incomum
consciência, epilepsia, pequeno mal epiléptico,
convulsão, paralisia facial, polineuropatia,
arreflexia
Distúrbios oftálmicos
catarata
incomum
Distúrbios Cardíacos
isquemia miocárdia
incomum
Distúrbios Respiratório, torácico angústia respiratória, broncoespasmo
incomum
e mediastinal
Distúrbios Gastrintestinais
pancreatite, hemorragia retal
incomum
Distúrbios Hepatobiliares
Falência hepática, cirrose hepática
incomum
Distúrbios Musculoesquelético miosite incomum
e tecido conjuntivo
Distúrbios Renal e urinário
falência renal, poliúria
incomum
Laboratorial
Aumento das enzimas hepáticas,
incomum
anormalidades nos testes da função hepática
Reação inflamatória a infecções oportunistas latentes pode aparecer nos pacientes
infectados por HIV com imunodeficiência grave no momento do início da terapia anti-
retroviral altamente ativa (HAART) (vide “Advertências”).
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Anormalidades Laboratoriais:
A Tabela 12 apresenta a exposição apropriada de importância clínica das anormalidades
laboratoriais grau 3-4 relatadas em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientes-
ano.
Tabela 12 ­ Exposição apropriada de importância clínica de anormalidades grau 3-4
relatadas em pelo menos 1 paciente com evento por 100 pacientes-ano (MOTIVATE 1
e MOTIVATE 2, análise combinada de até 48 semanas)

Parâmetro Laboratorial
Celsentri* 300 mg duas
TBO isoladamente

vezes ao dia + TBO

Grau
Por 100 pacientes-ano
Por 100 pacientes-ano
Total de pacientes-ano
308,8 110,7
expostos
Aspartato aminotransferase

Grau 3 (> 5x ­ 10x LSN)
6,0
5,6
Grau 4 (> 10x LSN)
2,0
0
Alanina aminotransferase

Grau 3 (> 5x ­ 10x LSN)
3,3
6,5
Grau 4 (> 10x LSN)
1,3
0,9
Bilirrubina
Grau 3 (> 2,5x ­ 5x LSN)
7,9
9,5
Grau 4 (> 5x LSN)
0,6
2,7
Triglicerídeos
Grau 3 (> 750 ­ 1200 mg/dl)
8,5
5,0
Grau 4 (>1200 mg/dl)
3,4
2,0
Creatinaquinase
Grau 3 (> 10x ­ 20x LSN)
7,4
7,4
Grau 4 (> 20x LSN)
2,3
4,6
Amilase

Grau 3 (> 2x ­ 5x LSN)
8,2
11,3
Grau 4 (> 5x LSN)
0,3
0
Lipase
Grau 3 (> 2x ­ 5x LSN)
7,2
14,5
Grau 4 (> 5x LSN)
1,8
0
Contagem dos neutrófilos

absoluta
Grau 3 (500 ­ 749/mm3) 4,3
4,6
Grau 4 (< 500/mm3) 1,6
0
LSN: Limite Superior da Normalidade

ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.

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SUPERDOSE
A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose
limitante foi hipotensão postural. Embora a dose recomendada para Celsentri* (maraviroque)
em pacientes recebendo um indutor de CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600
mg duas vezes ao dia, esta dose é apropriada devido ao metabolismo aumentado.
O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações
plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose
máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado
prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO
isoladamente, nos estudos de fase 3 utilizando a dose máxima recomendada de
maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial de Celsentri*
em prolongar o intervalo QT.
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da
superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do
paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG.
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida
através da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser
utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se
liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste
medicamento.

ARMAZENAGEM
Conservar Celsentri* (maraviroque) em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.
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PARTE IV

DIZERES LEGAIS
MS – 1.0216.0217
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann ­ CRF-SP n° 36144

USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA COM RETENÇÃO DA RECEITA. ATENÇÃO ­ O USO
INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.

Nº de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.

Produto fabricado e embalado por:
Gödecke GmbH
Freiburg ­ Alemanha
ou
Produto fabricado por:
Gödecke GmbH
Freiburg ­ Alemanha
Embalado por: (embalagem secundária)
Laboratórios Pfizer Ltda.
Guarulhos ­ SP
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2.270
CEP 07190-001 ­ Guarulhos ­ SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
* Marca depositada
Fale Pfizer 0800-16-7575
www.pfizer.com.br
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MODELO DE DIZERES DE BULA


DIGEDRAT
maleato de trimebutina

FORMA FARMACÊUTICA, VIA DE ADMINISTRAÇÃO E APRESENTAÇÕES
COMERCIALIZADAS:
Cápsula gelatinosa mole para uso oral de 200 mg, embalagens contendo 20, 30 e 60 cápsulas.
USO ADULTO ­ USO ORAL
COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula contém:
maleato de trimebutina……………………………………………………………………………………………. 200 mg
(equivalente a 154 mg de trimebutina base)
Excipientes q.s.p. ………………………………………………………………………………………………… 1 cápsula
(água deionizada, dióxido de titânio, gelatina, glicerol, lecitina, metilparabeno, óleo de soja
hidrogenado, propilparabeno, simeticona, óleo de soja)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
DIGEDRAT é uma substância que atua no intestino regularizando as disfunções motoras, ou seja,
diminuindo a motilidade (movimentação do intestino) nos casos onde há aumento da mesma, ou
aumentando, quando a motilidade estiver diminuída. Desta maneira, espera-se um resultado de
normalização do trânsito intestinal. Além disso, possui ação analgésica, aliviando a dor proveniente
do intestino.
Espera-se que o efeito analgésico de DIGEDRAT inicie dentro da primeira hora de ingestão, assim
como a ação reguladora do intestino.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Este medicamento foi indicado para tratar alterações do funcionamento da coordenação da
contração do aparelho digestivo. Estas alterações podem estar relacionadas ao movimento contrário
do ácido do estômago para o esôfago (refluxo gastro-esofágico, que causa azia), dificuldade de
esvaziamento do estômago (empachamento), aumento da motilidade intestinal (diarréia),
diminuição da motilidade intestinal (constipação, prisão de ventre) e dor proveniente de contrações
não coordenadas no intestino (cólicas intestinais). Tais situações são comuns a várias doenças como
dispepsia, síndrome do intestino irritável e constipação, entre outras, e seu médico pode esclarecer o
seu diagnóstico mais claramente.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Você não deve usar este medicamento se tiver algum tipo de alergia à trimebutina ou a
qualquer um dos componentes da fórmula.
Para o uso correto e seguro de DIGEDRAT, você deve seguir as orientações médicas
bem como as informações contidas nesta bula.


Não existem relatos a respeito de interações medicamentosas de trimebutina na forma
oral com alimentos. Entretanto, é recomendável que você siga todas as orientações
médicas quanto à dieta alimentar.
Pequenas alterações podem ocorrer nos exames de sangue. Caso isso ocorra, relate ao
seu médico que você faz uso de DIGEDRAT.
DIGEDRAT deve ser engolido, sem mastigar, com um pouco de líquido. Qualquer
outra forma de administração do medicamento não é recomendada.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
“Este medicamento é contra-indicado na faixa etária entre 0 e 12 anos.”
“Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis”.
“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento”.
“Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a
sua saúde”.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
DIGEDRAT é uma cápsula de gelatina mole levemente amarelada.
As cápsulas devem ser engolidas com líquido (água ou suco) e sem serem mastigadas.
A dose habitual de tratamento é uma cápsula, preferencialmente antes das refeições, em um total de
2 a 3 cápsulas ao dia. A duração do tratamento é variável, e dependerá do que seu médico
determinar.
“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento”.
“Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico”.
“Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do
medicamento”.
“Este medicamento não pode ser partido ou mastigado”.
O prazo de validade dele é de 24 meses a partir da data de fabricação, que pode ser verificada na
embalagem externa do produto.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
A utilização do DIGEDRAT pode acarretar o aparecimento de efeitos colaterais, entre
os quais fezes líquidas, aumento da freqüência de urinar, prisão de ventre e sensação
de barriga estufada; dor de estômago, tonteiras, boca seca, dor de cabeça e sonolência.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Se alguém ingerir uma grande quantidade deste medicamento, deve-se procurar socorro médico
para as devidas providências, não sendo necessário qualquer procedimento anterior.


ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da
umidade. "Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças".


INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE


CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:
DIGEDRAT possui como princípio ativo o maleato de trimebutina, que equivale a 77 mg de
trimebutina base para cada 100 mg de maleato, e é uma substância cuja estrutura química difere das
de outras da mesma categoria.
A trimebutina é utilizada na síndrome de várias desordens do trato digestivo incluindo dispepsia,
síndrome do intestino irritável e íleo pós-operatório.

Farmacodinâmica:
DIGEDRAT apresenta uma atividade moduladora da função contrátil gastrintestinal,
complementada por uma ação moduladora sensorial local, diminuindo assim, a sensação de mal-
estar causado pelos processos dolorosos e espásticos do tubo digestivo.
A trimebutina (DIGEDRAT) interage com os receptores , e encefalinérgicos dos plexos
intramurais de Auerbach (mioentérico) e Meissner (submucoso), atuando como moduladora da
função motora, desde o esôfago até o sigmóide. Ao interagir com receptores encefalinérgicos, a
trimebutina (DIGEDRAT) simula o efeito fisiológico da acetilcolina, normalizando as disfunções
motoras sem, no entanto, interferir na produção e secreção deste neurotransmissor.
Como modulador da função muscular digestiva, DIGEDRAT atua restabelecendo a motricidade
fisiológica, diminuindo ou estimulando a contratilidade de acordo com a necessidade. Esse
mecanismo de ação confere a DIGEDRAT características de antiespasmódico e procinético. A
dualidade de ação de DIGEDRAT sobre a função motora permite que este seja utilizado em todas as
disfunções motoras digestivas, desde o estômago até o cólon sigmóide. A atuação sobre a função
sensorial se estende ao esôfago.
Como se sabe, a acetilcolina é um neurotransmissor que atua na regulamentação da função motora
do tubo digestivo. Diferente de outros procinéticos, DIGEDRAT atua simulando o efeito local da
acetilcolina, sem interferir na liberação sistêmica deste neurotransmissor, o que explica a sua ampla
margem de segurança até mesmo em pacientes com distúrbios que possam sofrer interferência da
acentuação na produção da acetilcolina, tais como: alterações nos ritmos cardíacos, hipertensão
pulmonar, alterações na pressão arterial sistêmica ou alterações na freqüência miccional.
Por não ter qualquer relação com a secreção de dopamina ou seus efeitos, DIGEDRAT não produz
qualquer efeito adverso semelhante aos dos agonistas dopaminérgicos, tais como síndrome extra-
piramidal e hiperprolactinemia. Assim, as ações moduladoras sensoriais locais e do trânsito
gastrintestinal fazem de DIGEDRAT um produto com vasto campo de aplicação nas mais diversas
especialidades médicas.
Os estudos farmacológicos e toxicológicos realizados com a trimebutina evidenciaram uma
excelente tolerância a esta substância, bem como a ausência de toxicidade, e efeitos secundários e
teratogênicos.

Farmacocinética:
Após administração oral de DIGEDRAT, a absorção intestinal de trimebutina é quase completa
(94%).
O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 hora após a sua ingestão.
A taxa de ligação protéica é de aproximadamente 5%, o que favorece a disponibilidade contínua do
produto.
DIGEDRAT é metabolizado no fígado em vários metabólitos, sendo o principal a monodesmetil
trimebutina ou nortrimebutina, que apresenta concentrações plasmáticas mais altas que a própria
trimebutina e exerce as propriedades farmacológicas desta principalmente no cólon.
A meia-vida plasmática é de cerca de 10 a 12 horas, no homem.


A meia-vida de eliminação plasmática é cerca de 1 hora.
Sua excreção urinária é de 65% em 24 horas e 80% após 48 horas. Sua eliminação fecal em 48
horas é de 5 a 10%.
A transferência placentária é pequena, o que confere bastante segurança para o seu uso durante a
gestação. A passagem através do leite materno também é pequena, o que garante segurança para o
lactente, caso haja necessidade de uso pela mãe (ver ADVERTÊNCIA ­ Uso na Gravidez).
RESULTADO DE EFICÁCIA
Schaffstein et al (1990) realizaram um estudo comparando a segurança e a eficácia da trimebutina
versus mebeverina em pacientes com Síndrome de Intestino Irritável.
Pacientes de ambos os sexos foram divididos em dois grupos: um recebeu mebeverina e placebo, e
o outro, trimebutina e placebo. Dos 196 pacientes que concluíram o estudo, 99 eram do grupo da
mebeverina (35 homens e 64 mulheres) e 97 do grupo da trimebutina (34 homens e 63 mulheres).
Durante o período de tratamento foi relatado que a freqüência diária de episódios de dor abdominal
diminuiu significativamente no grupo de trimebutina quando comparado ao grupo da mebeverina.
Os pacientes da trimebutina relataram também significante redução na duração da dor abdominal
por episódio e por dia. A diminuição total das dores (dor abdominal inferior e dor difusa) foi
significantemente maior nos pacientes tratados com trimebutina do que com a mebeverina. No que
diz respeito aos critérios secundários, muitos sintomas da Síndrome de Intestino Irritável também
melhoraram significantemente nos pacientes do grupo da trimebutina quando comparado ao grupo
da mebeverina, incluindo dor antes e após as refeições, palpabilidade do cólon sigmóide e alteração
na consistência das fezes. Maior também foi o alívio significante de pirose (azia), eructação,
náuseas, anorexia, flatulência, dor de cabeça, depressão, desordem do sono, borborigmo e
meteorismo observado no grupo tratado com trimebutina.
INDICAÇÕES:
Como modulador da musculatura gastrintestinal, DIGEDRAT atua como normalizador, porém não
como depressor do peristaltismo fisiológico. Este modo de ação também confere a DIGEDRAT
características de antiespasmódico.
DIGEDRAT não apresenta relação estrutural com os antiespasmódicos do tipo anticolinérgico e
com os procinéticos que estimulam a liberação de acetilcolina, não possuindo os efeitos sistêmicos
inerentes a essas drogas, como alterações na freqüência cardíaca, pressão intra-ocular, etc., embora
a trimebutina tenha um efeito seletivo sobre o tubo digestivo semelhante à acetilcolina.
A atuação sobre a função sensorial específica do tudo digestivo confere ainda a DIGEDRAT os
benefícios no controle sintomático dos processos dolorosos decorrentes das afecções motoras
relacionadas a seguir: odinofagia secundária a refluxo gastroesofágico, dispepsia funcional não-
ulcerosa, dores e cólicas decorrentes de espasmos gastrintestinais, síndrome do cólon irritável.
Os portadores de refluxo gastroesofágico podem se beneficiar do efeito de esvaziamento gástrico de
DIGEDRAT, além do seu efeito modulador sensorial, aliviando a sintomatologia dolorosa
decorrente desta situação.
DIGEDRAT também está indicado no preparo para procedimentos diagnósticos radiológicos e
endoscópicos, favorecendo o esvaziamento gástrico e, com isso, evitando náuseas e vômitos (no
trânsito baritado superior); e na colonoscopia, para diminuição da contratilidade colônica, que
costuma prejudicar a visualização neste tipo de exame.
CONTRA-INDICAÇÕES:
DIGEDRAT é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à
trimebutina ou a qualquer componente da fórmula.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO:


É recomendado que este medicamento seja administrado oralmente antes das refeições, já que sua
utilização pretende melhorar o esvaziamento gástrico.
Depois de aberto, DIGEDRAT deve ser mantido dentro de sua embalagem original, em temperatura
ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da umidade.
POSOLOGIA:
DIGEDRAT deve ser administrado por via oral.
Adultos: 1 cápsula, duas a três vezes ao dia (400 a 600 mg ao dia), preferencialmente antes das
refeições.
A duração do tratamento deve ser determinada pelo médico.
Devido a sua grande tolerância clínica, hematológica e renal, DIGEDRAT pode ser administrado
por períodos prolongados, de acordo com as necessidades de cada paciente.
A dose oral máxima diária recomendada é de 600 mg.
Crianças: DIGEDRAT cápsulas só deve ser administrado a crianças com mais de 12 anos de idade.
ADVERTÊNCIAS:
A enorme experiência clínica com trimebutina mostra que este fármaco pode ser
prescrito sem restrições, exceto durante os três primeiros meses de gravidez (vide
ADVERTÊNCIAS ­ Uso na Gravidez).
Uso na Gravidez: Em estudos realizados com animais, DIGEDRAT demonstrou que a
transferência transplacentária é pequena, o que confere bastante segurança para o seu
uso durante a gestação. A passagem através do leite materno também é mínima, o que
garante proteção para o lactente, caso haja necessidade de uso pela mãe. DIGEDRAT
só deve ser usado na gravidez sob prescrição e supervisão médica. Como ainda não
está amplamente estabelecido o efeito teratogênico de DIGEDRAT, recomenda-se
evitar o seu uso durante os três primeiros meses de gestação.
Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.
DIGEDRAT enquadra-se na categoria B de risco de fármacos destinados a mulheres
grávidas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirugião-dentista.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO:
Uso em idosos: a posologia é a mesma que a de adultos jovens;
Uso em crianças: DIGEDRAT cápsulas só deve ser administrado a crianças com mais de 12 anos
de idade;
Outros Grupos de Riscos: até o presente momento não foi relatada a necessidade de algum cuidado
especial em pacientes fazendo uso de DIGEDRAT, exceto os já descritos.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- Com alimentos: Não existem relatos a respeito de interações medicamentosas de trimebutina na
forma oral com alimentos. Entretanto, é recomendável que o paciente siga as orientações médicas
quanto à dieta alimentar.
- Em exames laboratoriais: Em estudos clínicos de eficácia e segurança comparativos entre
trimebutina e outros fármacos, nenhuma interferência significativa foi observada quanto aos
parâmetros bioquímicos, exceto diminuição da contagem de eritrócitos.
Relato de leucopenia também pode ocorrer.


- Com outros medicamentos: Não existem relatos a respeito de interações medicamentosas com
DIGEDRAT.
- Com álcool: Pacientes que estiverem fazendo tratamento com DIGEDRAT devem evitar o uso
simultâneo de bebidas alcoólicas.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS:
A grande experiência clínica no uso da trimebutina confirma a segurança desta substância. Os
efeitos adversos relatados são raros, e incluem vermelhidão cutânea (em menos de 2% dos
pacientes), sonolência (em 0,08%), e, muito raramente, alguns casos de dor de cabeça, boca seca,
constipação, diarréia, vômitos, fraqueza e tonturas (menos de 0,01% de incidência para cada efeito
colateral).
SUPERDOSE:
DIGEDRAT demonstra ter sido bem tolerado.
No caso de superdose aconselha-se proceder esvaziamento gástrico, tratamento sintomático e
medidas de suporte.
ARMAZENAGEM:
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da umidade.
Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, que pode ser
verificada na embalagem externa do produto.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA


Data de fabricação, prazo de validade e n° do lote: Vide cartucho.

Farm. Resp.: Dra. Clarice Mitie Sano Yui
CRF-SP n° 5.115
MS: 1.0181.0477

Produzido por:
Catalent Pharma Solutions
Av. Jerome Case, 1277
Sorocaba ­ SP

Embalado e distribuído por:
MEDLEY S.A. Indústria Farmacêutica
Rua Macedo Costa, nº 55, Campinas – SP
C.N.P.J. 50.929.710/0001-79
Indústria Brasileira

SIM ­ Serviço de Informações MEDLEY ­ 0800-7298000
http://www.medley.com.br





Timoptol® (Maleato de timolol), MSD
Solução Oftálmica Estéril

Identificação do medicamento

O que é TIMOPTOL® (maleato de timolol), MSD?
Formas Farmacêuticas e Apresentações
TIMOPTOL® (maleato de timolol), MSD é apresentado em frasco com 5 mL de solução oftálmica
estéril a 0,25% ou 0,5%.
Uso Oftálmico

Uso Adulto e Pediátrico
Ingrediente ativo
Cada mL de TIMOPTOL® 0,25% contém 2,5 mg de timolol (3,4 mg de maleato de timolol).
Cada mL de TIMOPTOL® 0,5% contém 5 mg de timolol (6,8 mg de maleato de timolol).
Ingredientes inativos
Fosfato de sódio monobásico e dibásico, hidróxido de sódio e água para injeção. Cloreto de
benzalcônio 0,01% é adicionado como conservante.

Informações ao Paciente

Como este medicamento funciona?

TIMOPTOL® é um betabloqueador que reduz a pressão intra-ocular. TIMOPTOL® é um medicamento
oftálmico beta-bloqueador que diminui a pressão do olho.


Por que este medicamento foi indicado?

TIMOPTOL® foi prescrito para reduzir o aumento da pressão ocular no tratamento de glaucoma e/ou
hipertensão ocular.

A pressão ocular elevada pode comprometer o nervo óptico, resultando em deterioração da visão e
possível cegueira. Em geral, existem alguns sintomas que podem ocorrer, e indicam se você
apresenta pressão ocular interna elevada. Informe ao seu médico se você apresenta pressão ocular
interna elevada. O exame médico é necessário para a determinação desta doença. Se ocorrer
aumento da pressão intra-ocular, serão necessários exames e medidas regulares da pressão intra-
ocular.


Quando não devo usar este medicamento?
Contra-indicações

Você não deve usar TIMOPTOL® se:
· Tiver asma ou já tiver tido asma;
· Apresentar doença pulmonar obstrutiva crônica;
· Apresentar alguns tipos de doenças cardíacas;
· For alérgico a qualquer um de seus ingredientes.
Se não tiver certeza se deve utilizar TIMOPTOL®, entre em contato com seu médico.
Advertências



Uso na Gravidez e amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Não use TIMOPTOL® se estiver amamentando. Consulte seu médico, caso pretenda amamentar.
Uso Pediátrico
TIMOPTOL® pode ser utilizado em crianças, desde que prescrito por seu médico, porém não está
indicado para uso por prematuros ou recém-nascidos. A dose usual para crianças é de uma gota de
TIMOPTOL® 0,25% ou 0,5% (de acordo com a prescrição médica) a cada 12 horas no(s) olho(s)
afetado(s).

O que devo dizer para o meu médico antes de usar TIMOPTOL®?
Precauções

Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas médicos que esteja apresentando ou tenha
apresentado, principalmente asma ou outros problemas pulmonares ou cardíacos e sobre quaisquer
alergias a qualquer tipo de medicamentos.
Se suspeitar que TIMOPTOL® está causando reação alérgica (por exemplo, erupção cutânea ou
vermelhidão e coceira nos olhos), interrompa o tratamento e entre em contato com seu médico
imediatamente.
Informe ao seu médico se desenvolver infecção ocular, ocorrer lesão ocular, se submeter à cirurgia
ocular ou desenvolver reação, incluindo sintomas novos ou piora dos sintomas.
O que devo saber sobre os ingredientes inativos de TIMOPTOL®?
TIMOPTOL® contém cloreto de benzalcônio como conservante. Este conservante pode ser absorvido
por lentes de contato gelatinosas. Se você for usuário (a) de lentes de contato gelatinosas, consulte
seu médico antes do uso de TIMOPTOL®.

Posso dirigir ou operar máquinas enquanto estiver usando TIMOPTOL®?
Existem efeitos adversos associados ao uso deste produto que podem afetar sua capacidade de
conduzir veículos ou operar máquinas (veja Quais efeitos adversos TIMOPTOL® pode causar?).

Posso utilizar TIMOPTOL® com outros medicamentos?
Interações medicamentosas

É particularmente importante se estiver tomando medicamentos anti-hipertensivos ou para
tratamento de doenças cardíacas.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias; exceto prematuros e recém-nascidos (Veja
Uso pediátrico).
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.


Como devo usar este medicamento?
Aspecto físico
TIMOPTOL® é uma solução clara, incolor a levemente amarelada.



Características organolépticas
Veja aspecto físico


Dosagem
Seu médico irá estabelecer a dose e a duração adequadas do tratamento.
A dose usual inicial é de uma gota de TIMOPTOL® 0,25% no (s) olho (s) afetado (s) pela manhã e à
noite. Se sua resposta não for adequada, seu médico poderá aumentar a dose para uma gota de
TIMOPTOL® 0,5% no (s) olho (s) afetado (s) pela manhã e à noite.
Não altere a dose do medicamento sem consultar seu médico. Se tiver de interromper o tratamento,
entre em contato com seu médico imediatamente.
Como Usar
Não deixe que a ponta do frasco toque seus olhos ou áreas ao redor dos olhos. TIMOPTOL® pode
ficar contaminado com bactérias que podem causar infecções oculares e lesões sérias ao olho,
incluindo perda da visão. Para evitar possível contaminação do frasco, mantenha a ponta do frasco
longe do contato com qualquer superfície.

1. Antes de utilizar a medicação, certifique-se de que a fita de segurança na parte frontal do
frasco está intacta. Um espaço entre o frasco e a tampa é normal para o frasco não
aberto.

Setas pa
Setas para ab ra a
rir brir
Fita de segu
e
rança
Lacre de segurança

2. Retire a fita de segurança para quebrar o lacre.
Espaço Espaço
Área para a
Área p
pa ertar com
a apertar c
ra ap o o
m
ertar dedo
o
Área para apertar
com o dedo



3. Para abrir o frasco, desenrosque a tampa girando-a, como indicado pelas setas.
Área para apertar
com o dedo

4. Incline sua cabeça para trás e puxe levemente sua pálpebra inferior para formar uma bolsa
entre a sua pálpebra e o seu olho

5. Inverta o frasco, e pressione levemente com o dedão ou com o dedo indicador a “Área de
Compressão do Dedo” (conforme indicado) até que uma única gota seja dispensada no olho,
conforme a prescrição médica. NÃO TOQUE A PONTA DO FRASCO NOS OLHOS OU NAS
PÁLPEBRAS.

wÁrea de Compressão do Dedo

6. Repita os passos 4 e 5 no outro olho, se o seu médico assim o instruiu.
7. Recoloque a tampa, rosqueando até que esta esteja tocando firmemente o frasco.
8. A ponta gotejadora foi desenhada para fornecer uma gota pré-medida; portanto, NÃO
aumente o furo da ponta gotejadora.
9. Após ter utilizado todas as doses, irá sobrar um pouco de TIMOPTOL® no frasco. Não se
preocupe, pois foi acrescentada uma quantidade extra de TIMOPTOL® no frasco e você
utilizará a quantidade integral de TIMOPTOL® prescrita por seu médico. Não tente remover o
excesso de medicamento do frasco.

O que fazer se eu esquecer de usar uma dose?
Se esquecer uma dose, aplique o medicamento o mais rápido possível. No entanto, se estiver
próximo do horário da próxima dose, ignore a dose esquecida e volte ao esquema posológico
regular.
Em alguns casos, seu médico poderá prescrever outro medicamento, incluindo outros colírios, para
uso com TIMOPTOL® , para ajudar a diminuir a pressão de seu (s) olhos (s).



Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.

Quais efeitos adversos TIMOPTOL® pode causar?
Reações

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos não esperados ou indesejáveis, chamados de
reações adversas. Apesar de não ocorrerem todos essas reações adversas, se ocorrerem, você
pode precisar de atenção médica.

Você pode apresentar irritação ocular, incluindo queimação e pontadas, ressecamento e vermelhidão
dos olhos ou alterações da visão, tais como visão dupla. Além disso, os seguintes efeitos adversos
podem ocorrer: zumbido, dor de cabeça, cansaço, tontura, depressão, insônia, pesadelos, perda da
memória, formigamento, náusea, diarréia, distúrbios estomacais, ressecamento da boca, dor
torácica, desmaio, palpitações, batimento cardíaco irregular, redução da freqüência cardíaca, inchaço
e esfriamento das mãos e dos pés, falta de ar, tosse, queda de cabelo, erupções na pele, coceira ou
outros tipos de reações alérgicas mais graves e diminuição do desejo sexual.
Outras reações adversas podem ocorrer raramente e algumas delas podem ser graves. Pergunte ao
seu médico mais informações sobre as reações adversas. Ele tem uma lista mais completa dessas
reações.
Informe ao seu médico prontamente sobre qualquer um desses ou outros sintomas.
Se você suspeitar de que TIMOPTOL® está causando uma reação alérgica (por exemplo, erupções
na pele ou vermelhidão e coceira no olho), pare de usá-lo e procure seu médico imediatamente.
Consulte seu médico para saber se você deve ou não continuar a utilizar TIMOPTOL® se tiver uma
infecção ou sofrer um traumatismo ocular, se precisar submeter-se a uma cirurgia ocular ou se
desenvolver reação ocular com aparecimento de sintomas novos ou piora de sintomas durante o
tratamento.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?
Se você aplicar muitas gotas em seu olho ou engolir parte do conteúdo do frasco, entre outros
efeitos, você pode ter alucinações, dificuldade para respirar ou sentir que sua freqüência cardíaca
diminuiu. Entre em contato com seu médico imediatamente.

Onde e como devo armazenar este medicamento?
Armazene o frasco de TIMOPTOL® fechado em temperatura ambiente e protegido da luz.
Não use este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.




Informações ao profissional de saúde
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
TIMOPTOL® reduz as pressões intra-oculares elevada e normal, associadas ou não com glaucoma.
A pressão intra-ocular elevada é um fator de risco importante na patogênese da perda de campo
visual glaucomatoso. Quanto maior a pressão intra-ocular, maior a probabilidade de perda do campo
visual glaucomatoso e de lesão ao nervo óptico. O início de ação do TIMOPTOL® é geralmente
rápido, ocorrendo aproximadamente 20 minutos após a aplicação tópica no olho. A redução máxima
da pressão intra-ocular ocorre no período de uma a duas horas. Significante redução é mantida por
até 24 horas com TIMOPTOL® Solução Oftálmica a 0,25% ou a 0,5%. Essa duração prolongada da
ação permite o controle da pressão intra-ocular durante as horas usuais de sono. Repetidas
observações no decorrer do período de três anos indicam que o efeito redutor da pressão intra-ocular
do TIMOPTOL® é bem mantido.
O maleato de timolol é um bloqueador não seletivo dos receptores betadrenérgicos, que não
apresenta atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local
(estabilizadora da membrana) significativa. O mecanismo preciso de ação redutora da pressão intra-
ocular do TIMOPTOL® ainda não está claramente estabelecido, embora um estudo com
fluoresceína e estudos tonográficos indiquem que sua ação predominante possa estar relacionada
com a redução na formação do humor aquoso. Entretanto, em alguns estudos, foi também observado
ligeiro aumento na facilidade de escoamento.
Ao contrário dos mióticos, TIMOPTOL® reduz a pressão intra-ocular com pouco ou nenhum efeito na
acomodação ou no tamanho pupilar. Portanto, as alterações da acuidade visual em decorrência de
acomodação aumentada são incomuns; visão turva ou embaçada e cegueira noturna produzidas
pelos mióticos não são evidentes. Além disso, em pacientes com catarata, a incapacidade de ver ao
redor das opacidades lenticulares quando a pupila está contraída por mióticos é evitada. Quando o
tratamento com mióticos for trocado por TIMOPTOL®, pode ser necessário avaliar a acuidade visual
assim que os efeitos dos mióticos tiverem desaparecido.
MECANISMO DE AÇÃO
O maleato de timolol é um agente bloqueador não-seletivo de receptor betadrenérgico que não
apresenta atividades simpática intrínseca, depressora miocárdica direta, ou anestésica local
(estabilizadora da membrana) significativas. O maleato de timolol combina-se de forma reversível
com uma parte da membrana celular, o receptor betadrenérgico, inibindo assim a resposta biológica
usual que ocorreria com o estímulo deste receptor. Este antagonismo competitivo específico
bloqueia o estímulo dos receptores betadrenérgicos pelas catecolaminas apresentando atividade de
estímulo betadrenérgico (agonista), quer se originem de uma fonte endógena ou exógena. A
reversão deste bloqueio pode ser acompanhada por aumento da concentração do agonista, que irá
restaurar a resposta biológica usual.
FARMACOCINÉTICA
Em um estudo de concentração plasmática do fármaco realizado em seis indivíduos, determinou-se a
exposição sistêmica ao timolol após administração 2x/dia de TIMOPTOL® 0,5%. A média de
concentração plasmática máxima após a administração matinal foi de 0,46 ng/mL e após
administração vespertina foi de 0,35 ng/mL.
FARMACODINÂMICA
O bloqueio do receptor betadrenérgico reduz o débito cardíaco tanto em indivíduos saudáveis como
em pacientes com doença cardíaca. Em pacientes com comprometimento grave da função
miocárdica, o bloqueio do receptor betadrenérgico pode inibir o efeito estimulatório do sistema
nervoso simpático necessário para manter a função cardíaca adequada.



O bloqueio do receptor betadrenérgico dos brônquios e bronquíolos resulta em aumento da atividade
parassimpática não-oposta da resistência das vias aéreas. Este efeito em pacientes com asma ou
outras condições broncoespásmicas é potencialmente perigoso.

RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em estudos clínicos, TIMOPTOL® geralmente foi eficaz em mais pacientes e produziu efeitos
adversos menos graves e em menor quantidade que a pilocarpina ou a epinefrina. A exemplo do que
ocorre com o uso de outros medicamentos antiglaucomatosos, foi relatada diminuição da resposta a
TIMOPTOL® por alguns pacientes após tratamento prolongado. Contudo, em estudos clínicos nos
quais 164 pacientes foram observados durante pelo menos três anos, não foi registrada diferença
significativa na pressão intra-ocular média após a estabilização inicial. TIMOPTOL® também foi
administrado a pacientes com glaucoma que usavam lentes de contato duras convencionais e foi
geralmente bem tolerado.
TIMOPTOL® não foi estudado em pacientes que utilizam lentes feitas de materiais diferentes do
polimetilmetacrilato.
Em estudos multiclínicos controlados em pacientes com pressões intra-oculares não-tratadas > 22
mmHg, TIMOPTOL® 0,25% ou 0,5% administrado 2x/dia causou maior redução da pressão intra-
ocular do que a administração de solução de pilocarpina a 1%, 2%, 3% ou 4% 4x/dia ou de solução
de cloridrato de epinefrina a 0,5%, 1% ou 2% administrada 2x/dia.
Nos estudos multiclínicos que compararam TIMOPTOL® com a pilocarpina, 61% dos pacientes
tratados com TIMOPTOL® apresentaram redução da pressão intra-ocular para menos de 22 mmHg
em comparação com 32% dos pacientes tratados com a pilocarpina.
Para os pacientes que completaram estes estudos, a redução média da pressão no final do estudo
em relação ao período pré-tratamento foi de 30,7% para os pacientes tratados com TIMOPTOL® e de
21,7% para os pacientes tratados com a pilocarpina.
Nos estudos multiclínicos que compararam o TIMOPTOL® com a epinefrina, 69% dos pacientes
tratados com TIMOPTOL® apresentaram redução da pressão intra-ocular para menos de 22 mmHg
em comparação com 42% dos pacientes tratados com a epinefrina. Para os pacientes que
completaram estes estudos, a redução media da pressão ao final do estudo em relação ao período
pré-tratamento foi de 33,2% para os pacientes tratados com TIMOPTOL® e de 28,1% para os
pacientes tratados com a epinefrina.
INDICAÇÕES
TIMOPTOL® é indicado para a redução da pressão intra-ocular elevada. Em estudos clínicos, reduziu
a pressão intra-ocular de:
- pacientes com hipertensão ocular;
- pacientes com glaucoma crônico de ângulo aberto;
- pacientes afáquicos com glaucoma;
- alguns pacientes com glaucoma secundário;
- pacientes com ângulos estreitos e histórico de fechamento de ângulo estreito espontâneo ou
induzido iatrogenicamente no olho contralateral, no qual é necessária a redução da pressão intra-
ocular (veja ADVERTÊNCIAS).
TIMOPTOL® também é indicado como terapia concomitante para pacientes com glaucoma pediátrico
inadequadamente controlado com outra terapia antiglaucomatosa.
CONTRA-INDICAÇÕES
TIMOPTOL® é contra-indicado para pacientes com:



- asma brônquica ou histórico de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
- bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro grau, insuficiência cardíaca
manifesta, choque cardiogênico;
- hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
1. Antes de utilizar a medicação pela primeira vez, o paciente deve certificar-se de que a fita de
segurança na parte frontal do frasco está intacta. A existência de um espaço entre o frasco e a
tampa é normal quando o frasco ainda não foi aberto.

Setas Indicativas
Lacre de Segurança




2. A fita de segurança deve ser rompida para quebrar o lacre.

Espaço

Área de Compressão do Dedo



3. Para abrir o frasco, deve-se desenroscar a tampa girando-a no sentido indicado pelas setas.











4. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a
pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.






5. O frasco deve ser invertido, e a área para pressionar (veja acima) deve ser levemente apertada
com o dedo polegar ou indicador até que uma única gota seja dispensada no olho. O OLHO OU A
PÁLPEBRA NÃO DEVEM ENCOSTAR NA PONTA DO GOTEJADOR.


6. Se o medicamento tiver que ser usado nos dois olhos, deve-se repetir os passos 4 e 5 para o outro
olho.
7. A tampa deve ser recolocada rosqueando-a até que esta esteja firmemente aderida ao frasco; não
se deve apertar exageradamente a tampa.
8. A ponta gotejadora é desenhada para proporcionar uma gota pré-medida; portanto, não o furo da
ponta gotejadora não deve ser aumentado.
9. Após o uso de todas as doses, ainda restará um pouco de TIMOPTOL® no frasco. Não se
preocupe, pois foi adicionada uma quantidade extra do medicamento para que não faltasse nenhuma
dose prescrita; portanto, o paciente não deverá tentar remover esse excesso do frasco.
Conservação
Mantenha o frasco fechado, em temperatura ambiente e protegido da luz.
POSOLOGIA

A dose inicial usual é uma gota de TIMOPTOL® 0,25% no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.
Se a resposta clínica não for adequada, a posologia pode ser modificada para uma gota de
TIMOPTOL® 0,5% no(s) olho(s) afetado(s), duas vezes ao dia.

Se necessário, pode ser instituída terapia concomitante com outros agentes redutores da pressão
intra-ocular e TIMOPTOL®. O uso de dois agentes bloqueadores betadrenérgicos não é
recomendado (veja ADVERTÊNCIAS).



Em alguns pacientes, a redução da pressão intra-ocular provocada pelo TIMOPTOL® pode requerer
algumas semanas para estabilizar-se; portanto, a avaliação da resposta deverá incluir determinação
da pressão intra-ocular após aproximadamente quatro semanas de tratamento com TIMOPTOL®. Se
a pressão intra-ocular se mantiver em níveis satisfatórios, muitos pacientes podem ser colocados em
um esquema terapêutico de dose única diária.

Como Transferir Pacientes de Outras Terapias
Quando um paciente for transferido de um tratamento com outro agente betabloqueador oftálmico
tópico, esse agente deve ser interrompido após a dose diária e o tratamento com TIMOPTOL® deve
ser iniciado no dia seguinte com uma gota de TIMOPTOL® 0,25% no(s) olho(s) afetado(s) duas
vezes ao dia. Se a resposta clínica não for adequada, a dose pode ser aumentada para uma gota de
TIMOPTOL® 0,5%, duas vezes ao dia. Quando o paciente é transferido de uma monoterapia com
agente antiglaucomatoso que não seja um betabloqueador, deve-se continuar o uso do medicamento
e acrescentar uma gota de TIMOPTOL® 0,25% em cada olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia. No dia
seguinte, interrompa completamente o agente antiglaucomatoso previamente usado e continue com
TIMOPTOL®. Se for necessária uma dose mais alta de TIMOPTOL®, substitua por uma gota de
TIMOPTOL® 0,5%, em cada olho afetado, duas vezes ao dia.


ADVERTÊNCIAS

Pacientes que apresentarem qualquer reação ocular, particularmente conjuntivite e reações na
pálpebra, devem imediatamente consultar o médico sobre a continuidade do tratamento com
TIMOPTOL®.
Os pacientes devem ser orientados a não deixarem que a ponta do frasco toque o olho ou as
estruturas ao redor do olho.
Os pacientes devem ser informados que as soluções oculares quando inapropriadamente
manuseadas podem ser contaminadas por bactérias comuns conhecidas por causarem infecções
oculares. O uso de soluções oculares contaminadas pode resultar em graves prejuízos ao olho e
subsequentemente perda da visão.
Assim como ocorre com outros medicamentos de uso tópico oftálmico, TIMOPTOL® pode ser
absorvido sistemicamente. As mesmas reações adversas que podem ocorrer após a administração
sistêmica de bloqueadores betadrenérgicos podem ocorrer após administração tópica. A
insuficiência cardíaca deve ser adequadamente controlada antes do início do tratamento com
TIMOPTOL®. Em pacientes com histórico de cardiopatia grave, deve-se observar sinais de
insuficiência cardíaca e verificar a freqüência do pulso. Reações respiratórias e cardíacas
(inclusive morte por broncoespasmo de pacientes com asma) e raramente morte em associação com
insuficiência cardíaca foram relatadas após a administração de TIMOPTOL®. Pacientes em
tratamento com bloqueadores betadrenérgicos por via sistêmica e que estejam sendo tratados
com TIMOPTOL® devem ser observados quanto ao potencial efeito aditivo, seja na pressão
intra-ocular ou nos conhecidos efeitos sistêmicos do bloqueio betadrenérgico. Não se
recomenda o uso tópico de dois bloqueadores betadrenérgicos. Em pacientes com glaucoma de
ângulo fechado, o objetivo imediato do tratamento é reabrir o ângulo. Isto requer a constrição da
pupila com um miótico. TIMOPTOL® tem pouco ou nenhum efeito sobre a pupila. Quando
TIMOPTOL® for utilizado para reduzir a pressão intra-ocular elevada de pacientes com
glaucoma de ângulo fechado, deverá ser administrado em associação com um miótico e não
isoladamente. Houve relato de descolamento da coróide com a administração de terapia
supressora do humor aquoso (por exemplo, timolol acetazolamida) após procedimentos de
filtração. O conservante de TIMOPTOL® pode depositar-se em lentes de contato gelatinosas;
assim, TIMOPTOL® não deve ser usado quando essas lentes estiverem sendo utilizadas. As
lentes devem ser retiradas antes da aplicação das gotas e devem ser recolocadas somente
quinze minutos depois da aplicação.
Risco de Reação Anafilática



Enquanto estiverem tomando betabloqueadores, pacientes com histórico de atopia ou de
reação anafilática grave à uma variedade de alérgenos podem ser mais responsivos às
estimulações repetidas com tais alérgenos, sejam estimulações acidentais, para diagnóstico
ou terapêuticas. Esses pacientes podem não responder a doses usuais de epinefrina
utilizadas para tratar reações anafilactóides.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS

Pacientes idosos
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos (a partir de 65 anos de idade).

Uso Em Crianças
A dose usual inicial é de uma gota de TIMOPTOL® 0,25% no(s) olho(s) afetado(s) a cada 12 horas,
em adição a outra medicação antiglaucomatosa. Se necessário, a posologia pode ser aumentada
para uma gota de TIMOPTOL® 0,5% no(s) olho(s) afetado(s) a cada 12 horas. TIMOPTOL® não é
recomendado para prematuros ou recém-nascidos.

Gravidez

Categoria de risco B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

TIMOPTOL® não foi estudado na gravidez humana. O uso de TIMOPTOL® exige que os
benefícios previstos sejam confrontados com os possíveis riscos.

Nutrizes:
TIMOPTOL® é detectável no leite humano. Em razão do potencial para causar reações adversas
graves em lactentes, deve-se decidir entre interromper a amamentação ou o uso do medicamento,
considerando-se a importância do medicamento para a mãe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Embora TIMOPTOL® isoladamente tenha pouco ou nenhum efeito sobre o tamanho da pupila, foi
relatada ocasionalmente midríase resultante da terapia concomitante com TIMOPTOL® e epinefrina.
Houve relato de bloqueio betadrenérgico sistêmico potencializado (por exemplo, diminuição da
freqüência cardíaca) durante tratamento de combinação entre quinidina e timolol, possivelmente
porque a quinidina inibe o metabolismo do timolol por meio da enzima CYP2D6 do citocromo P450.
É possível ocorrer hipotensão, distúrbios da condução atrioventricular (AV) e insuficiência ventricular
esquerda quando um bloqueador dos canais de cálcio for adicionado a um esquema terapêutico
contendo um betabloqueador. A natureza de qualquer efeito adverso cardiovascular tende a
depender do tipo de bloqueador dos canais de cálcio utilizado. Os derivados da diidropiridina, como a
nifedipina, podem causar hipotensão, ao passo que o verapamil ou o diltiazem são mais propensos a
causar distúrbios da condução AV ou insuficiência ventricular esquerda quando utilizados com um
betabloqueador.
Os betabloqueadores orais podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ser provocada pela
retirada da clonidina. Se os dois medicamentos forem administrados concomitantemente, o
bloqueador betadrenérgico deverá ser descontinuado vários dias antes da descontinuação gradual
da clonidina. Se houver substituição da clonidina por um betabloqueador, a introdução dos
bloqueadores betadrenérgicos deve ser postergada por vários dias após a interrupção da
administração da clonidina.
Recomenda-se observação rigorosa dos pacientes em tratamento com depletores das
catecolaminas, como a reserpina, ao se administrar um betabloqueador por causa de possíveis
efeitos aditivos e ocorrência de hipotensão e/ou bradicardia acentuada, que podem causar vertigem,
síncope ou hipotensão postural.



Os bloqueadores do canal de cálcio orais podem ser utilizados em combinação com bloqueadores
betadrenérgicos quando a função cardíaca for normal, mas devem ser evitados em pacientes com
insuficiência cardíaca.
Os bloqueadores dos canais de cálcio intravenosos devem ser utilizados com cautela em pacientes
em tratamento com bloqueadores betadrenérgicos.
O uso concomitante de bloqueadores betadrenérgicos e digitálicos com diltiazem ou verapamil pode
acarretar efeitos aditivos no prolongamento do tempo de condução AV.

REAÇÕES ADVERSAS
TIMOPTOL® é geralmente bem tolerado. Foram relatadas as seguintes reações adversas com
TIMOPTOL ou outras formulações de maleato de timolol em estudos clínicos ou após a
comercialização do medicamento:
Sentidos: sinais e sintomas de irritação ocular, incluindo queimação e pontadas, conjuntivite,
blefarite, ceratite, diminuição da sensibilidade corneana, ressecamento dos olhos e distúrbios visuais,
incluindo alterações na refração (em razão da retirada da terapia miótica em alguns casos), diplopia,
ptose, descolamento da coróide após cirurgia de filtração e zumbido no ouvido (veja
ADVERTÊNCIAS).
Cardiovasculares: bradicardia, arritmia, hipotensão, síncope, bloqueio cardíaco, acidente vascular
cerebral, isquemia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, palpitação, parada cardíaca, edema,
claudicação, fenômeno de Raynaud e mãos e pés frios.
Respiratório: broncoespasmo (predominantemente em pacientes com doença broncoespástica
preexistente), insuficiência respiratória, dispnéia e tosse.
Corpo como um Todo: cefaléia, astenia, fadiga e dor torácica.
Pele: alopécia, erupção cutânea psoriasiforme ou exacerbação da psoríase.
Hipersensibilidade: sinais e sintomas de reações alérgicas, incluindo angioedema, urticária, erupção
cutânea localizada ou generalizada.
Sistema Nervoso/Psiquiátrico: tontura, depressão, insônia, pesadelos, perda da memória,
agravamento dos sinais e sintomas de Miastenia gravis e parestesia.
Digestivo: náusea, diarréia, dispepsia e boca seca.
Geniturinário: diminuição da libido e doença de Peyronie.
Imunológico: lúpus eritematoso sistêmico.

Efeitos adversos potenciais
Os efeitos adversos relatados na experiência clínica com o maleato de timolol oral sistêmico podem
ser considerados efeitos adversos potenciais do maleato de timolol oftálmico.
Também foram relatados efeitos adversos cuja relação causal com a terapia com TIMOPTOL® não
foi estabelecida: edema macular cistóide afácico, congestão nasal, anorexia, efeitos no SNC (por
exemplo, alterações comportamentais, inclusive confusão, alucinações, ansiedade, desorientação,
nervosismo, sonolência e outros distúrbios psíquicos), hipertensão, fibrose retroperitoneal e
pseudopenfigóide

SUPERDOSE



Há relatos de superdosagem acidental com TIMOPTOL® que resultaram em efeitos sistêmicos
semelhantes aos observados com os betabloqueadores, tais como tontura, cefaléia, dispnéia,
bradicardia, broncoespasmo e parada cardíaca (veja REAÇÕES ADVERSAS). As seguintes
medidas terapêuticas devem ser consideradas:
(1) Lavagem gástrica: caso o medicamento tenha sido ingerido. Estudos demonstraram que timolol
não é rapidamente dialisado.
(2) Bradicardia sintomática: usar sulfato de atropina EV na dose de 0,25 a 2 mg para induzir
bloqueio vagal. Se a bradicardia persistir, deve-se administrar cautelosamente cloridrato de
isoproterenol endovenoso. Nos casos refratários, deve-se considerar o uso de marcapasso
cardíaco.
(3) Hipotensão: usar agentes simpatomiméticos, tais como dopamina, dobutamina ou levarterenol.
Há relatos de que, nos casos refratários, o uso de cloridrato de glucagon foi útil.
(4) Broncoespasmo: usar cloridrato de isoproterenol. Pode-se considerar tratamento adicional com
aminofilina.
(5) Insuficiência cardíaca aguda: deve-se instituir imediatamente a terapia convencional com
digitálicos, diuréticos e oxigênio. Nos casos refratários, recomenda-se o uso de aminofilina
intravenosa; há relatos de que, se necessária, a administração subseqüente de cloridrato de
glucagon é útil.
(6) Bloqueio cardíaco (segundo ou terceiro grau): usar cloridrato de isoproterenol ou marcapasso
cardíaco.
ARMAZENAGEM
Mantenha o frasco fechado, em temperatura ambiente e protegido da luz.

Dizeres Legais
Número de lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Registro MS – 1.0029.0032.
Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos ­ CRF-SP nº 16.243
Produzido e embalado por:
Laboratories Merck Sharp & Dohme – Chibret
Route de Marsat, lieu-dit Mirabel,
RIOM, 63963 Clermont-Ferrand
França
Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 ­ Brasil
® Marca registrada de Merck & Co., Inc.,Whitehouse Station, NJ, EUA.
IPC042003

MSD On Line 0800-0122232
e-mail: online@merck.com
www.msdonline.com.br
"VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA"




Avandamet®
maleato de rosiglitazona/metformina HCl



Forma Farmacêutica e Apresentações:

Comprimido revestido
Apresentado em embalagem contendo:
Avandamet 2 mg/500 mg: 28 comprimidos
Avandamet 4 mg/500 mg: 28 comprimidos
USO ADULTO
Composição
Cada comprimido 2 mg contém:
· maleato de rosiglitazona ………………………………… 2,65 mg
(equivalente a 2 mg de rosiglitazona)
· cloridrato de metformina ………………………………… 500 mg
· Excipiente q.s.p. ……………………………………………. 1 comp.
Cada comprimido 4 mg contém:
· maleato de rosiglitazona ………………………………… 5,30 mg
(equivalente a 4 mg de rosiglitazona)
· cloridrato
de
metformina
………………………………… 500 mg
· Excipiente q.s.p. ……………………………………………. 1 comp.
Excipientes: amidoglicolato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, lactose
monohidratada, estearato de magnésio, povidona e Opadry (hipromelose, dióxido de titânio,
macrogol 400, óxido de ferro vermelho (2mg e 4mg) e óxido de ferro amarelo (4mg).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Avandamet® é indicado como um complemento da dieta e exercícios físicos para melhorar o
controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e em lugar seco.
O prazo de validade do produto é de 24 meses, a contar da data de sua fabricação.
NÃO USE MEDICAMENTOS COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Caso ocorra gravidez durante ou logo após o tratamento com Avandamet®, suspenda a
medicação e comunique imediatamente ao seu médico.
O uso de Avandamet® não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres que estejam
amamentando.
Avandamet® é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade a rosiglitazona,
metformina ou qualquer de seus componentes, em pacientes com cetoacidose diabética, pré-coma
ou insuficiência renal.


Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interromper o tratamento com Avandamet® sem o conhecimento do seu médico.
Informe ao médico o aparecimento de reações desagradáveis, sem causa aparente, tais como
mancha avermelhada na pele, constipação, aumentos das enzimas hepáticas, urticária, edema de
membros, edema macular, edema pulmonar, anemia, hipoglicemia, aumento de apetite, rápido
aumento de peso ou outros sintomas relacionados à insuficiência cardíaca.
É importante seguir as instruções referentes à adesão à dieta, perda de peso e a um programa de
exercícios físicos regulares, porque essas práticas ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. A
importância dos testes regulares dos níveis sanguíneos de glicose, hemoglobina glicosilada
(HbA1c), função renal e parâmetros hematológicos deve ser enfatizada. Avandamet® pode
demandar 1 a 2 semanas após o início do tratamento para evidenciar resultados. No entanto, pode
levar de 2 a 3 meses para que se observe o efeito pleno da melhora glicêmica.
Informações sobre os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu
desenvolvimento, podem ser encontrados em Precauções e Advertências. Os pacientes devem ser
aconselhados a descontinuar Avandamet® imediatamente (e a notificar prontamente seu médico)
se observarem a ocorrência de hiperventilação, mialgia, mal-estar, sonolência incomum, ou outros
sintomas não-específicos. Uma vez que um paciente esteja estabilizado em qualquer nível de dose
de Avandamet®, sintomas gastrintestinais, que são comuns durante o início do tratamento com
metformina, são improváveis de estar relacionados ao medicamento. A ocorrência tardia de
sintomas gastrintestinais pode ser causada por acidose láctica ou outra doença grave.
Avandamet® deve ser administrado com alimentos. Durante o tratamento, aconselha-se ainda não
consumir quantidades excessivas de álcool, seja de forma aguda ou crônica.
O tratamento com Avandamet® pode causar reinício da ovulação em mulheres anovulatórias, em
período pré-menopausa e portadoras de resistência à insulina. Portanto, medidas contraceptivas
precisam ser consideradas.
Os pacientes que experimentarem um aumento rápido de peso ou edema, ou que desenvolverem
falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Avandamet®
devem relatar imediatamente esses sintomas a seu médico, e o impacto clínico dessas mudanças
deve ser avaliado.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de outros medicamentos.

NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado
eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o
médico responsável deve ser notificado.


INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacologia Clínica



Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação
Avandamet® combina dois agentes antidiabéticos, com mecanismos de ação complementares,
para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2, o maleato de rosiglitazona e
o cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas. As tiazolidinedionas são agentes
de sensibilização à insulina, que atuam principalmente através do aumento da utilização periférica
da glicose, enquanto as biguanidas atuam principalmente através da diminuição da produção de
glicose hepática endógena.
A rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o
controle glicêmico, melhorando a sensibilidade à insulina, ao mesmo tempo em que reduz os níveis
circulantes da substância. A rosiglitazona é um agonista potente e altamente seletivo para os
receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo PPAR. Em seres humanos, os
receptores PPAR são encontrados em tecidos-alvo importantes para a ação da insulina, como o
tecido adiposo, musculoesquelético e fígado. A ativação dos receptores nucleares PPAR regula a
transcrição de genes responsivos à insulina, envolvidos no controle da produção, transporte e
utilização de glicose. Além disso, os genes responsivos a PPAR também participam da
regularização do metabolismo dos ácidos graxos.
A resistência à insulina é um aspecto comum que caracteriza a patogênese do diabetes tipo 2. A
atividade antidiabética da rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2,
nos quais hiperglicemia e/ou tolerância prejudicada à glicose é uma conseqüência da resistência à
insulina nos tecidos-alvo. A rosiglitazona reduz as concentrações de glicose no sangue e reduz a
hiperinsulinemia em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e ratos Zucker
obesos fa/fa.

Em modelos animais, a atividade antidiabética da rosiglitazona demonstrou ser mediada pela
sensibilidade aumentada à ação da insulina no fígado, músculo e tecido adiposo. A expressão do
transportador de glicose regulado pela insulina GLUT-4 estava aumentada no tecido adiposo. A
rosiglitazona não induziu hipoglicemia em modelos animais de diabetes tipo 2 e/ou intolerância oral
à glicose.
A atividade anti-hiperglicêmica de rosiglitazona foi demonstrada em vários modelos animais de
diabetes tipo 2. Além disso, a rosiglitazona preservou a função das células beta, conforme
demonstrado pelo aumento na massa e teor de insulina das ilhotas pancreáticas, além de prevenir
o desenvolvimento de hiperglicemia evidente, em modelos animais de diabetes tipo 2.
O cloridrato de metformina é um agente anti-hiperglicêmico, que melhora a tolerância à glicose em
pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. Seu
mecanismo de ação farmacológica é diferente daqueles de outras classes de agentes anti-
hiperglicêmicos orais. A metformina reduz tanto a produção hepática quanto a absorção intestinal
de glicose e aumenta a captação e utilização de glicose periférica.
Ao contrário das sulfoniluréias, metformina não produz hipoglicemia nem em pacientes com
diabetes tipo 2, nem em indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais; veja em
Precauções e Advertências), e não causa hiperinsulinemia. No tratamento com metformina, a
secreção de insulina permanece inalterada, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta
da insulina plasmática ao longo de todo o dia podem, efetivamente, diminuir.

Farmacocinética
Absorção e Biodisponibilidade
Avandamet®:
Em um estudo de bioequivalência e proporcionalidade da dose de Avandamet® 4 mg/500 mg,
tanto o componente rosiglitazona quanto o componente metformina foram bioequivalentes aos
comprimidos co-administrados de maleato de rosiglitazona 4 mg e de cloridrato de metformina de
500 mg, sob condições de jejum (consulte Tabela 1). Nesse estudo, foi demonstrada a


proporcionalidade da dose de rosiglitazona nas formulações de associação de 1 mg/500 mg e 4
mg/500 mg.
Tabela 1. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (DP) para rosiglitazona e metformina

Esquema
N
Parâmetro Farmacocinético


AUC(0-inf)
Cmax
Tmáx*
T1/2
(ng.h/ml)
(ng/ml)
(h)
(h)
rosiglitazona

A
25 1.442
242
0,95
4,26
(324)
(70)
(0,48-2,57)
(1,18)
B
25 1.398
254
0,57
3,95
(340)
(69)
(0,43-2,58)
(0,81)
C
24 349
63,0
0,57
3,87
(91)
(15,0)
(0,47-1,45)
(0,88)
metformina

A
25 7.116
1;106
2,97
3,46
(2;096)
(329)
(1,02-4,02)
(0,96)
B
25 7;413
1;135
2,50
3,36
(1;838)
(253)
(1,03-3,98)
(0,54)
C
24 6;945
1;080
2,97
3,35
(2;045)
(327)
(1,00-5,98)
(0,59)
* Média e variação apresentadas para Tmax.
Legenda de esquemas:
Esquema A = Avandamet® 4 mg/500 mg
Esquema B = comprimido de 4 mg de maleato de rosiglitazona + comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina
Esquema C = Avandamet® 1 mg/500 mg
A administração de Avandamet® 4 mg/500 mg com alimentos não resultou em qualquer alteração
na exposição global (AUC), tanto para a rosiglitazona como para a metformina. No entanto, houve
uma redução em Cmáx para ambos os componentes (22% para a rosiglitazona e 15% para a
metformina, respectivamente) e um prolongamento em Tmáx para ambos os componentes (1,5 hora
para a rosiglitazona e 0,5 hora para a metformina, respectivamente). Não é provável que estas
alterações sejam clinicamente significativas. A farmacocinética, tanto do componente rosiglitazona
como do componente metformina de Avandamet® quando ingeridos com alimentos foi similar à
farmacocinética da rosiglitazona e da metformina quando administradas concomitantemente, em
comprimidos separados junto com alimentos.
rosiglitazona
A biodisponibilidade absoluta de rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas
são observadas cerca de 1 hora após a administração. A concentração plasmática máxima (Cmáx) e
a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da
faixa de doses terapêuticas. A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e independe da dose.
metformina
A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina,
administrado em condições de jejum, é de aproximadamente 50-60%. Estudos que utilizaram
doses orais únicas de comprimidos de metformina de 500 mg e 1.500 mg, e de 850 mg a 2.550
mg, indicaram que existe uma falta de proporcionalidade nas doses à medida que estas
aumentam, devido a uma redução na absorção e não a uma alteração na eliminação.


Distribuição

rosiglitazona
O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6
(30%) litros, com base na análise farmacocinética da população. A rosiglitazona liga-se em
aproximadamente 99,8% a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

metformina
O volume de distribuição aparente (V/F) de metformina após doses orais únicas de 850 mg foi em
média de 654 ± 358 l. A ligação da metformina a proteínas plasmáticas é insignificante. A
metformina particiona-se para os eritrócitos, muito provavelmente em função do tempo. Nas doses
clínicas e esquemas posológicos usuais de metformina, são alcançadas concentrações
plasmáticas de equilíbrio da metformina nas primeiras 24-48 horas, sendo estas geralmente < 1
mcg/ml. Durante estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina não
excederam 5 mcg/ml, mesmo para as doses máximas.
Metabolismo e Eliminação

rosiglitazona
A rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina.
As principais vias metabólicas são a N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com
sulfato e com ácido glicurônico. Todos os metabólitos circulantes são consideravelmente menos
potentes que o composto original, deste modo, não se espera que contribuam para a atividade
sensibilizante à insulina de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é
metabolizada predominantemente pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9
contribuindo como uma via secundária.
Após a administração oral ou intravenosa de maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente
64% e 23% da dose foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida
plasmática do material relacionado a [C14] variou de 103 a 158 horas.
Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais demonstrou que genfibrozila (um inibidor
de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg duas vezes ao dia, dobra a exposição sistêmica à
rosiglitazona, no estado de equilíbrio. Outros inibidores de CYP2C8 demonstraram causar um
aumento modesto na exposição sistêmica à rosiglitazona. (Ver Posologia e Administração,
Precauções e Advertências, Interações.)
Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que rifampicina (um indutor de
CYP2C8), administrada na dose de 600 mg ao dia, diminuiu a exposição sistêmica à rosiglitazona
em 65%. (Ver Posologia, Precauções e Advertências, Interações.)
Um estudo de interação em 22 pacientes adultos com psoríase examinou o efeito de doses
repetidas de rosiglitazona (8 mg ao dia como uma dose única por 8 dias) sobre a farmacocinética
de metotrexato oral, administrado como doses orais únicas de 5 a 25 mg por semana. Após
administração de rosiglitazona por 8 dias, a Cmáx e a AUC(0-inf) de metotrexato aumentaram em 18%
(IC 90%: 11% a 26%) e 15% (IC 90%: 8% a 23%), respectivamente, quando comparadas às
mesmas doses de metotrexato, administrado na ausência de rosiglitazona.

metformina
Estudos de dose única intravenosa em indivíduos normais demonstraram que a metformina é
excretada inalterada na urina, não sofrendo metabolismo hepático (nenhum metabólito foi
identificado em seres humanos) nem excreção biliar. O clearance renal é de aproximadamente 3,5
vezes superior ao clearance de creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal via de
eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é
eliminada pela via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação plasmática de
aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6
horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode constituir um compartimento de distribuição.



Um estudo conduzido em sete voluntários sadios normais mostrou que cimetidina, administrada na
dose de 400 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistêmica à metformina em 50%. (Ver
Posologia, Precauções e Advertências, Interações.)
Populações Especiais
Insuficiência Renal
Em indivíduos com função renal reduzida (com base na medição do clearance de creatinina), a
meia-vida plasmática e sanguínea da metformina é prolongada, e o clearance renal é reduzido de
maneira proporcional à redução no clearance de creatinina. (Ver Precauções e Advertências.)
Insuficiência Hepática
O clearance oral livre de rosiglitazona foi significativamente mais baixo em pacientes com doença
hepática moderada a grave (Child-Pugh Classe B/C), em comparação a indivíduos sadios. Como
resultado, as concentrações de Cmáx e a AUC(0-inf) livres aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente.
A meia-vida de eliminação para rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com
doença hepática, em comparação a indivíduos sadios.

Nenhum estudo farmacocinético com metformina foi conduzido em indivíduos com insuficiência
hepática.

Idosos
Os resultados da análise farmacocinética da população (n = 716 < 65 anos, n = 331 65 anos)
mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética de rosiglitazona. No entanto,
dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados com a metformina em indivíduos idosos
sadios sugerem que o clearance plasmático total é reduzido, a meia-vida é prolongada e a Cmáx é
aumentada, em comparação com indivíduos jovens sadios. A partir destes dados, é aparente que a
alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento deve-se sobretudo a uma
alteração na função renal. O tratamento com metformina e, portanto, com Avandamet® não deve
ser iniciado em pacientes 80 anos de idade, a menos que a análise do clearance de creatinina
demonstre que a função renal não está reduzida. (Ver Precauções e Advertências e Posologia.)
Sexo
Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio de
rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n = 405) foi aproximadamente 6% mais baixo,
quando comparado aos pacientes do sexo masculino (n = 642), de mesmo peso corporal. Em
estudos com a combinação de rosiglitazona e metformina, a eficácia foi demonstrada na resposta
glicêmica, sem diferenças entre os sexos.
Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente entre indivíduos
normais e pacientes com diabetes tipo 2, quando analisados de acordo com o sexo (homens = 19,
mulheres = 16). Do mesmo modo, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo
2, o efeito anti-hiperglicêmico de comprimidos de cloridrato de metformina foi comparável em
homens e mulheres.
Raça
Resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos brancos, negros e
de outras origens étnicas, indicam que a raça não tem qualquer influência na farmacocinética de
rosiglitazona.
Não foram realizados quaisquer estudos sobre os parâmetros farmacocinéticos de metformina de
acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados com cloridrato de metformina em pacientes
com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (n = 249), negros (n =
51) e hispânicos (n = 24).


Pediatria
Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de estudos em pacientes pediátricos com
rosiglitazona ou metformina.
Indicações

Avandamet® é indicado como um complemento da dieta e exercícios físicos para o tratamento de
diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus não dependente de insulina), que já são tratados com
uma combinação de rosiglitazona e metformina, ou que não sejam adequadamente controlados
apenas com metformina.
O tratamento de diabetes mellitus tipo 2 deve incluir o controle da dieta. A restrição calórica, a
perda de peso e os exercícios físicos são essenciais para o tratamento apropriado do paciente
diabético, porque ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isso é importante não apenas no
tratamento primário de diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia do tratamento
medicamentoso. Antes de iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2, as causas secundárias do controle glicêmico insatisfatório, como por
exemplo uma infecção, devem ser investigadas e tratadas.
Contra-indicações
Avandamet® é contra-indicado em pacientes com:
· Hipersensibilidade conhecida ao maleato de rosiglitazona, cloridrato de metformina ou
qualquer outro componente da fórmula.
· Cetoacidose diabética ou pré-coma.
· Insuficiência renal (p. ex., níveis séricos de creatinina > 135 mcmol/L em homens e 110
mcmol/L em mulheres.
Precauções e Advertências

Diabetes mellitus tipo 1
Devido a seu mecanismo de ação, a rosiglitazona é ativa apenas na presença de insulina.
Portanto, Avandamet® não deve ser usado no tratamento de diabetes tipo 1.
Mulheres Anovulatórias no Período Pré-menopausa
O tratamento com rosiglitazona, assim como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da
ovulação, em mulheres anovulatórias no período pré-menopausa. Como conseqüência do aumento
da sensibilidade à insulina, essas pacientes podem correr maior risco de engravidar enquanto
estiverem em tratamento com Avandamet®. Assim, medidas adequadas de contracepção em
mulheres no período pré-menopausa devem ser recomendadas.
Embora certo desequilíbrio hormonal tenha sido observado em estudos pré-clínicos, a relevância
clínica desse achado não é conhecida. Se ocorrer disfunção menstrual imprevista, os benefícios da
continuidade do tratamento com Avandamet® devem ser reavaliados.
Insuficiência Cardíaca/Edema
Em estudos pré-clinicos, tiazolidinedionas, incluindo as rosiglitazonas, causaram aumento do
volume plasmático e hipertrofia cardíaca induzida por aumento da pré-carga. Em dois estudos
ecocardiográficos projetados para diagnosticar alterações de no mínimo 10% de massa ventricular
esquerda em pacientes com diabetes tipo 2, não foram evidenciadas modificações deletérias na
estrutura ou na função cardíaca. Pacientes com insuficiência cardíaca grave [Classes III e IV, New
York Heart Association (NYHA) e insuficiência cardíaca aguda] não foram estudados durante as


pesquisas clínicas com rosiglitazona. Avandamet® não é recomendado nesses pacientes, a menos
que o benefício potencial esperado seja considerado superior ao risco potencial.
Assim como outras tiazolidinedionas, a rosiglitazona pode causar retenção de líquidos, o que pode
exacerbar ou levar a sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca congestiva. A retenção de
líquidos pode raramente apresentar-se como um ganho de peso rápido e excessivo. Todos os
pacientes, principalmente aqueles recebendo tratamento concomitante com sulfoniluréias ou
insulina, aqueles com insuficiência cardíaca leve a moderada (Classes I e II NYHA) e aqueles em
risco de insuficiência cardíaca, devem ser monitorados para detecção de sinais e sintomas de
reações adversas relacionadas à retenção de líquidos, incluindo insuficiência cardíaca.
Distúrbios Oculares
Foram recebidos alguns relatos de início recente ou agravamento de edema macular diabético,
com o uso de rosiglitazona no período pós-comercialização. Muitos desses pacientes
apresentavam edema periférico concomitante. Em alguns casos, os eventos visuais
desapareceram ou melhoraram após a descontinuação do fármaco. Os prescritores devem estar
alertas para a possibilidade de edema macular se os pacientes relatarem distúrbios na acuidade
visual.
Hipoglicemia
Pacientes que fazem uso de Avandamet® podem ter risco dose-dependente de desenvolver
hipoglicemia relacionada à dose ao receberem combinação que contenha alguma sulfoniluréia ou
insulina. Por isso, pode ser necessária a redução na dose do agente concomitante.
Saúde Óssea
Em um estudo que acompanhou por 4 a 6 anos pacientes com diagnóstico recente de diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) e em que se avaliou o controle da glicemia em monoterapia, se observou um
aumento da taxa de fraturas ósseas em pacientes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona
(9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes/ano) quando comparadas à metformina (5,1%, 1,5 paciente
por 100 pacientes/ano) e a glibenclamida (3,5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes/ano). A maioria das
fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona ocorreu em
membro superior (úmero), mão ou pé. O risco de fratura deve ser considerado, especialmente nos
pacientes do sexo feminino tratados com rosiglitazona e deve-se atentar para a avaliação e
manutenção da saúde óssea conforme os padrões de cuidado atuais.
Aumento de Peso
Aumento de peso relacionado à dose foi observado com maleato de rosiglitazona, quer em
monoterapia ou em combinação com outros agentes hipoglicêmicos.


Tabela 2. Alterações de Peso (kg) em Relação aos Valores Basais durante Estudos Clínicos
com maleato de rosiglitazona como Monoterapia ou em Combinação com metformina



Grupo de Controle
rosiglitazona
rosiglitazona
4 mg
8 mg
Monoterapia
Duração

Mediana
Mediana
Mediana
(25º, 75º (25º, 75º percentil)
(25º, 75º percentil)
percentil)
rosiglitazona 26
semanas
placebo
-0,9
kg
1,0 kg
3,1 kg
(-2,8; 0,9)
(-0,9; 3,6)
(1,1; 5,8)
rosiglitazona
52 semanas
sulfoniluréia
2,0 kg
2,0 kg
2,6 kg
(0; 4,0)
(-0,6; 4,0)
(0; 5,3)
Tratamento combinado

rosiglitazona/metformina
26 semanas
metformina
-1,4 kg (-3,2; 0,2)
0,8 kg (-1,0; 2,6)
2,1 kg (0; 4,3)

O mecanismo de aumento de peso ainda não está claro, mas provavelmente envolve uma
combinação de retenção líquida e acúmulo de gordura.
Acidose Láctica
A acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer devido ao
acúmulo de metformina. Os casos relatados em pacientes em tratamento com metformina
ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa (veja
abaixo). Os fatores de risco associados à acidose láctica, p. ex., diabetes inadequadamente
controlado, cetose, jejum prolongado, ingestão excessiva de álcool, insuficiência hepática e
qualquer condição associada com hipoxia, devem ser avaliados antes do início do tratamento com
metformina e, portanto, do tratamento com Avandamet®.
Se houver suspeitas de acidose láctica, Avandamet® deve ser descontinuado e o paciente deve
ser hospitalizado imediatamente. (Ver Superdosagem.)
Insuficiência Renal
São limitados os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal sendo tratados com
rosiglitazona. Como metformina é eliminada pelos rins, os níveis séricos de creatinina devem ser
determinados antes de iniciar-se o tratamento com Avandamet®, e regularmente a partir de então.
Avandamet® não deve ser usado em pacientes com níveis séricos de creatinina > 135 mcmol/L
(homens) ou > 110 mcmol/L (mulheres).
Cautela especial deve ser empregada em pacientes com alto risco de insuficiência renal, p. ex.,
idosos ou em situações em que a função renal pode ser prejudicada, como desidratação, infecção
grave ou choque.
Agentes de Contraste Iodados
A administração intravascular de materiais de contraste iodados em estudos radiológicos pode
levar à insuficiência renal. Portanto, devido ao componente metformina, Avandamet® deve ser
descontinuado antes ou na ocasião do estudo com contraste iodado e não deve ser reinstituído até
que a função renal tenha sido confirmada como normal.
Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A, escore 6), nenhum ajuste da dose
de rosiglitazona é necessário. No entanto, como a insuficiência hepática é um fator de risco para
acidose láctica com metformina, Avandamet® não é recomendado com alterações da função
hepática. (Ver Acidose Láctica em Precauções e Advertências.)


Cirurgia
A metformina e, portanto, Avandamet®, deve ser descontinuada 48h antes de cirurgia eletiva com
anestesia geral, e normalmente não deve ser reinstituída antes de 48h depois da cirurgia.
Administração com Outros Medicamentos
O monitoramento rigoroso do controle glicêmico e o ajuste da dose dos componentes rosiglitazona
ou metformina podem ser necessários, quando Avandamet® for co-administrado com inibidores ou
indutores de CYP2C8 ou agentes catiônicos que são eliminados por secreção tubular renal. (Ver
Posologia, Interações e Farmacocinética.)
Informações aos Pacientes
Os pacientes devem ser informados:
Sobre os riscos e vantagens potenciais de Avandamet® e de modos de tratamento alternativos. Os
pacientes também devem ser informados sobre a importância da adesão à dieta, perda de peso e
a um programa de exercícios físicos regulares, porque essas práticas ajudam a melhorar a
sensibilidade à insulina. A importância dos testes regulares dos níveis sanguíneos de glicose,
hemoglobina glicosilada (HbA1c), função renal e parâmetros hematológicos deve ser enfatizada.
Os pacientes devem ser informados de que Avandamet® pode demandar 1 a 2 semanas após o
início do tratamento para evidenciar resultados. No entanto, pode levar de 2 a 3 meses para que se
observe o efeito pleno da melhora glicêmica.
Os riscos de acidose láctica, seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento,
conforme descrito na seção de Precauções e Advertências, devem ser explicados aos pacientes.
Os pacientes devem ser aconselhados a descontinuar Avandamet® imediatamente (e a notificar
prontamente seu médico) se observarem a ocorrência de hiperventilação não explicada, mialgia,
mal-estar, sonolência incomum, ou outros sintomas não-específicos. Uma vez que um paciente
esteja estabilizado em qualquer nível de dose de Avandamet®, sintomas gastrintestinais, que são
comuns durante o início do tratamento com metformina, são improváveis de estar relacionados ao
medicamento. A ocorrência tardia de sintomas gastrintestinais pode ser causada por acidose
láctica ou outra doença grave.
Os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, seja aguda ou crônica,
enquanto estiverem em tratamento com Avandamet®.
Os pacientes que experimentarem um aumento extraordinariamente rápido de peso ou edema, ou
que desenvolverem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento
com Avandamet® devem relatar imediatamente esses sintomas a seu médico, e o impacto clínico
dessas mudanças deve ser avaliado.

Gravidez e Lactação
Fertilidade
O tratamento com rosiglitazona, assim como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da
ovulação em mulheres anovulatórias com resistência à insulina, na fase pré-menopausa. Como
conseqüência da melhor sensibilidade à insulina, essas pacientes pode estar em risco de
engravidar, se um método de contracepção adequado não for usado.
Apesar do desbalanço hormonal ter sido observado em estudos pré-clínicos, o significado clínico
deste achado não é conhecido. Se uma inesperada disfunção menstrual acontecer, os benefícios
da terapia continuada com Avandamet® devem ser revistos.



Gravidez Categoria C
Houve relatos que a rosiglitazona atravessa a barreira placentária e que pode ser detectada nos
tecidos fetais.
Não há dados adequados para apoiar o uso de Avandamet® durante a gravidez em seres
humanos. O uso de insulina geralmente é recomendado para pacientes com diabetes durante a
gravidez. Avandamet® somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial
justificar o risco potencial para o feto.
Lactação
Não há dados adequados apoiando o uso de Avandamet® durante a lactação em seres humanos.
Avandamet® somente deve ser usado durante a lactação se o benefício potencial justificar o risco
potencial para o bebê.
O uso de insulina geralmente é recomendado para pacientes com diabetes durante a gravidez e a
lactação.
E s t e m e d i c a m e n t o n ã o d e ve s e r u s a d o p o r m u l h e r e s g r á vi d a s o u q u e e s t e j a m a m a m e n t a n d o
s e m o r i e n t a ç ã o m é d i c a . I n f o r m e i m e d i a t a m e n t e s e u m é d i c o e m c a s o d e s u s p e i t a d e
g r a vi d e z .
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas com a
rosiglitazona ou a metformina.
Interações Medicamentosas

· rosiglitazona

Drogas Metabolizadas pelo Citocromo P450
Estudos sobre o metabolismo de drogas in vitro sugerem que a rosiglitazona, em concentrações
clinicamente relevantes, não inibe nenhuma das principais enzimas P450. Os dados in vitro
demonstram que a rosiglitazona é metabolizada predominantemente por CYP2C8, e em menor
proporção por CYP2C9.
A co-administração de rosiglitazona com inibidores de CYP2C8 (P. ex., genfibrozila) resultou em
aumento das concentrações plasmáticas de rosiglitazona. (Ver Farmacocinética.) Uma vez que há
um potencial para aumento no risco de reações adversas relacionadas à dose, uma redução na
dose de rosiglitazona pode ser necessária quando inibidores de CYP2C8 forem co-administrados.
A co-administração de rosiglitazona com um indutor de CYP2C8 (ex: rifampicina) resultou em
redução das concentrações plasmáticas de rosiglitazona. (Ver Farmacocinética.) Portanto, o
monitoramento rigoroso do controle glicêmico e alterações no tratamento da diabetes devem ser
considerados quando indutores de CYP2C8 forem co-administrados.
A rosiglitazona (4 mg duas vezes ao dia) demonstrou não ter efeito clinicamente relevante sobre a
farmacocinética de nifedipina e de contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são
predominantemente metabolizados por CYP3A4.
A co-administração de doses terapêuticas de rosiglitazona não teve efeitos clinicamente
significativos sobre a farmacocinética do estado de equilíbrio ou a farmacodinâmica de outros
agentes antidiabéticos orais, incluindo metformina, glibenclamida, glimepirida e acarbose.


digoxina - A administração oral repetida de rosiglitazona (8 mg uma vez ao dia) por 14 dias não
alterou a farmacocinética do estado de equilíbrio de digoxina (0,375 mg uma vez ao dia) em
voluntários sadios.
varfarina – A administração repetida de rosiglitazona não teve nenhum efeito clinicamente
relevante sobre a farmacocinética do estado de equilíbrio de enantiômeros de varfarina.
álcool - A administração única de uma quantidade moderada de álcool não aumentou o risco de
hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com rosiglitazona.
ranitidina - O pré-tratamento com ranitidina (150 mg duas vezes ao dia por 4 dias) não alterou a
farmacocinética de doses únicas orais ou intravenosas de rosiglitazona em voluntários sadios.
Esses resultados indicam que a absorção de rosiglitazona oral não é alterada em condições
acompanhadas por aumentos no pH gastrintestinal.
· metformina
furosemida - Um estudo de interação medicamentosa com metformina-furosemida, com dose
única, em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos dos dois compostos
foram afetados pela co-administração. A furosemida aumentou a Cmáx plasmática e sanguínea de
metformina em 22% e a AUC sanguínea em 15%, sem nenhuma alteração significativa no
clearance renal de metformina. Quando administrada com metformina, a Cmáx e a AUC de
furosemida foram 31% e 12% mais baixas, respectivamente, do que quando aquele fármaco foi
administrado como monoterapia, e a meia-vida terminal diminuiu em 32%, sem nenhuma alteração
significativa no clearance renal de furosemida. Nenhuma informação está disponível sobre a
interação de metformina e furosemida quando co-administradas cronicamente.
nifedipina - Um estudo de interação medicamentosa com metformina-nifedipina, com dose única,
em voluntários sadios normais, demonstrou que a co-administração de nifedipina aumentou a Cmáx
e a AUC de metformina em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade eliminada na
urina. O Tmáx e a meia-vida não foram afetados. A nifedipina parece intensificar a absorção de
metformina. A metformina teve efeitos mínimos sobre a nifedipina.
drogas catiônicas - Drogas catiônicas (p. ex., amilorida, digoxina, morfina, procainamida,
quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima e vancomicina), que são eliminadas por
secreção tubular renal, teoricamente têm o potencial para interação com metformina, competindo
pelos sistemas comuns de transporte tubular renal. Portanto, um monitoramento rigoroso dos
pacientes e alterações no tratamento da diabetes deve ser considerado quando medicações
catiônicas que são eliminadas através de secreção tubular renal forem co-administradas. (Ver
Farmacocinética.)
álcool - Há um aumento do risco de acidose láctica em intoxicação aguda por álcool devido ao
componente metformina de Avandamet®.
outros – Certas drogas tendem a produzir hiperglicemia, podendo levar a uma perda do controle
glicêmico. Essas drogas incluem a tiazida e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas,
produtos para a tireóide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico,
simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e a isoniazida. Quando essas drogas são
administradas em pacientes tratados com Avandamet®, eles devem ser cuidadosamente
observados para manter um adequado controle glicêmico. Em voluntários sadios, a metformina e o
propanolol, e a metformina e o ibuprofeno, não foram afetados quando co-administrados em
estudos de interação de dose única.
A metformina tem baixa ligação a proteínas plasmáticas e, portanto, é menos provável que interaja
com fármacos com alta ligação a proteínas, tais como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol e
probenecida.



Reações Adversas
As reações adversas medicamentosas (RAMs) estão listadas abaixo, por classe de sistema
orgânico e freqüência. As freqüências são definidas como: muito comuns ( 1/10), comuns ( 1/100
e < 1/10), incomuns ( 1/1.000 e < 1/100), raras ( 1/10.000 e < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000),
incluindo relatos isolados.
Avandamet®
Em estudos clínicos, o perfil de segurança de Avandamet® foi similar àquele dos componentes
individuais.
As afirmações a seguir refletem as informações disponíveis sobre o perfil de eventos adversos dos
componentes individuais de rosiglitazona e metformina.
rosiglitazona
Dados de Estudos Clínicos
As freqüências de eventos muito comuns, comuns e incomuns foram determinadas a partir de
dados de segurança combinados de uma população de estudos clínicos de >5.000 pacientes
tratados com rosiglitazona.
As categorias de freqüência foram atribuídas com base nas diferenças de freqüência, ao invés da
freqüência absoluta, entre os grupos de tratamento e de placebo ou de comparação de modo a
estimar a porção de RAMs que pode ser atribuída à rosiglitazona. Para RAMs relacionadas à dose,
a categoria de freqüência reflete a dose mais alta de rosiglitazona. As categorias de freqüência não
respondem por outros fatores, como duração do estudo, condições preexistentes e características
iniciais do paciente. As categorias de freqüência de RAM atribuídas com base na experiência dos
estudos clínicos podem não refletir a freqüência de eventos adversos que ocorrem durante a
prática clínica normal.
Distúrbios Gerais

Edema
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Comum
rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Comum
rosiglitazona+ sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Muito comum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Muito comum
Edema foi geralmente dose-dependente, de natureza leve a moderada e foi observado com mais
freqüência quando rosiglitazona foi usado em combinação com uma sulfoniluréia ou com insulina.
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Anemia
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Comum
rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Comum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Comum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Muito comum
A anemia (redução nos níveis de hemoglobina) foi geralmente dose-dependente e de natureza leve
a moderada.

Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição

Hipercolesterolemia
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Comum


rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Incomum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Comum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Comum

Aumento de Peso
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Comum
rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Comum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Comum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Comum
O aumento de peso foi geralmente relacionado à dose.
Hipoglicemia
rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Comum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Comum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Muito comum
Hipoglicemia foi geralmente de natureza leve a moderada e dose-dependente, quando
rosiglitazona foi usada em combinação com uma sulfoniluréia ou com insulina.
Aumento do Apetite
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Incomum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Incomum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Incomum
Distúrbios Cardíacos

Insuficiência Cardíaca Congestiva/Edema Pulmonar
rosiglitazona + insulina vs. insulina
Comum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Incomum
Um aumento na incidência de insuficiência cardíaca foi observado quando rosiglitazona (nas
concentrações de 4 mg e 8 mg) foi acrescentado a esquemas de tratamento que incluem
sulfoniluréia ou insulina. O número de eventos foi muito baixo para que se confirmasse uma
relação com a dose. No entanto, a incidência de insuficiência cardíaca pareceu mais alta com
rosiglitazona 8 mg, em comparação com rosiglitazona 4 mg (dose diária total).
Eventos Tipicamente Associados com Isquemia Cardíaca
rosiglitazona + insulina vs. insulina
Comum
Um número pequeno de eventos tipicamente associados com isquemia cardíaca foi observado
com rosiglitazona em combinação com insulina e esses eventos ocorreram em uma freqüência
mais alta ao administrar a terapia combinada (2,77%) em comparação com insulina como
monoterapia (1,36%).
Em uma análise retrospectiva dos dados de estudos clínicos combinados, a incidência total de
eventos tipicamente associados com isquemia cardíaca foi mais alta para esquemas contendo
rosiglitazona, 1,99% versus comparadores, 1,51% [Razão de risco 1,31 (intervalo de confiança de
95% 1,01-1,70)].
Em um estudo de observação de grande porte, no qual os pacientes tinham características iniciais
semelhantes, a incidência de desfecho composto de "infarto do miocárdio e revascularização
coronariana" foi de 1,75 evento por 100 pacientes-ano para esquemas contendo rosiglitazona e
1,76 evento por 100 pacientes-ano para outros agentes antidiabéticos [Razão de risco 0,93
(intervalo de confiança de 95% 0,80-1,10)].


Ainda não se estabeleceu uma relação causal entre os eventos de isquemia cardíaca e a
administração de rosiglitazona.
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação
Monoterapia com rosiglitazona vs. placebo
Incomum
rosiglitazona + metformina vs. metformina isolada
Comum
rosiglitazona + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia isolada
Incomum
rosiglitazona + insulina vs. insulina isolada
Incomum

Constipação é em geral leve a moderada.
Musculoesquelético, Tecido Conjuntivo e Distúrbio dos Ossos
Fratura Óssea

Monoterapia com rosiglitazona vs. metformina
Comum
Monoterapia com rosiglitazona vs. glibenclamida
Comum
A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona
ocorreu em membro superior (úmero), mão ou pé.
Dados Pós-comercialização
As categorias de freqüência de reações adversas medicamentosas foram atribuídas com base nas
freqüências de eventos adversos relatados pós-comercialização com rosiglitazona,
independentemente da dose ou do tratamento antidiabético concomitante. Eventos raros e muito
raros foram determinados a partir de dados pós-comercialização, e referem-se à taxa percentual de
relatos, preferencialmente à freqüência absoluta.
Distúrbios do Sistema Imune
Reação anafilática
Muito rara
Distúrbios Cardíacos
Insuficiência cardíaca congestiva/edema pulmonar
Raro
Relatos pós-comercialização referentes a transtornos cardíacos foram recebidos raramente para
rosiglitazona, quer como monoterapia ou em combinação com outros agentes antidiabéticos orais.
Distúrbios Oculares
Edema macular
Muito raro

Distúrbios Hepatobiliares
Disfunção hepática, evidenciada principalmente por
Raro
níveis elevados de enzimas hepáticas
Uma relação causal com rosiglitazona não foi estabelecida. Anormalidades hepáticas são
reconhecidamente comuns em pacientes com diabetes. Em um programa clínico de grande porte
(4.327 pacientes tratados com rosiglitazona), a incidência de elevações de ALT > 3 vezes o limite
máximo da faixa normal foi igual à observada com placebo (0,2%) e inferior àquela dos
comparadores ativos (0,5% para metformina/sulfoniluréias). A incidência de todos os relatos de
experiências adversas relacionadas aos sistemas hepático e biliar também foi baixa e igual à
observada com placebo (0,7%).
Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos
Angioedema Muito
raro


Urticária Muito
raro
Rash
Muito raro
Prurido Muito
raro
Distúrbios Oculares
Edema macular
Muito raro

metformina
Dados de Estudos Clínicos e Dados Pós-comercialização
Os eventos adversos são listados abaixo por classe de sistema orgânico e por categoria de
freqüência. As categorias de freqüência baseiam-se em informações disponíveis no domínio
público. Os eventos muito comuns e comuns são consistentes com eventos identificados em um
cenário de estudos clínicos, e essas categorias de freqüência refletem uma incidência superior em
relação ao placebo. Os eventos muito raros são consistentes com eventos identificados a partir de
dados de relatos espontâneos pós-comercialização e, portanto, as categorias de freqüência
refletem as taxas percentuais de relatos.
Distúrbios Gastrintestinais
Sintomas gastrintestinais
Muito comuns
Os sintomas gastrintestinais incluem náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal e perda de apetite.
Esses sintomas ocorrem com mais freqüência com doses mais altas e durante o início do
tratamento e desaparecem espontaneamente, na maioria dos casos.
Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição
Acidose láctica
Muito raro
Deficiência de vitamina B12
Muito raro
O tratamento de longa duração com metformina foi associado com uma redução na absorção de
vitamina B12, que pode, muito raramente, resultar em deficiência de vitamina B12 clinicamente
significativa.

Distúrbios do Sistema Nervoso
Sabor metálico
Comum
Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos
Eritema Muito
raro
Eritema leve foi relatado em alguns indivíduos hipersensíveis.

Posologia e Administração
O tratamento com Avandamet® deve ser individualizado para cada paciente. Os níveis de glicemia
de jejum (FPG) devem ser usados para determinar a resposta terapêutica a Avandamet®.
Avandamet® pode ser ingerido com ou sem alimentos. A ingestão de Avandamet® com ou após
as refeições pode reduzir os sintomas gastrintestinais associados com metformina.
Populações
· Adultos


Avandamet® como Tratamento de Segunda Linha. A seleção da dose de Avandamet® como
tratamento de segunda linha deve ter como base as doses atuais de rosiglitazona e/ou metformina
administradas ao paciente.
Para pacientes inadequadamente controlados em monoterapia com metformina: a dose inicial
usual de Avandamet® é de 4 mg de rosiglitazona (dose diária total) mais a dose de metformina já
sendo administrada ao paciente (consulte a Tabela 3).
Para pacientes inadequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona: a dose inicial
usual de Avandamet® é 1000 mg de metformina (dose diária total), mais a dose de rosiglitazona já
sendo administrada ao paciente (consulte a Tabela 3).
Tabela 3. Dose Inicial com Avandamet®para tratamento de segunda linha

Tratamento Prévio
Dose Inicial Usual com Avandamet®
Dose diária total
Concentração dos comprimidos
Número de comprimidos
metformina*
1.000 mg/dia
2 mg/500 mg
1 comprimido 2 x dia
rosiglitazona
4 mg/dia
2 mg/500 mg
1 comprimido 2 x dia
8 mg/dia
4 mg/500 mg
1 comprimido 2 x dia
* Para pacientes tratados com doses de cloridrato de metformina entre 1.000 e 2.000 mg/dia, o
início do tratamento com Avandamet® deve ser determinado caso a caso.
Ao transferir o paciente do tratamento combinado com rosiglitazona + metformina na forma de
comprimidos separados. A dose inicial usual de Avandamet® é a dose de rosiglitazona e
metformina já em uso.
Se um controle glicêmico adicional for necessário. A dose diária de Avandamet® pode ser elevada,
em aumentos de 4 mg de rosiglitazona e/ou 500 mg de metformina, até a dose diária total máxima
recomendada de 8 mg/2.000 mg. O efeito total do ajuste da dose pode não ser observado por um
prazo de 8 a 12 semanas (para o componente rosiglitazona) e por 1 a 2 semanas (para o
componente metformina).
· Crianças
Não há dados disponíveis que forneçam suporte ao uso de Avandamet® em crianças menores de
18 anos de idade. Portanto, seu uso nessa faixa etária não é recomendado.
· Idosos
A administração inicial e de manutenção de Avandamet® deve ser conservadora em pacientes
com idade avançada, devido ao potencial para diminuição da função renal nessa população.
Qualquer ajuste de dose deve basear-se em uma avaliação cuidadosa da função renal.
Geralmente, pacientes idosos, debilitados e malnutridos devem evitar o uso precoce da dose
máxima de Avandamet®. O monitoramento da função renal é necessário para ajudar na prevenção
de acidose láctica associada a metformina, principalmente em pacientes idosos (consulte
Precauções e Advertências).
· Insuficiência Renal
Consulte Contra-indicações e Precauções e Advertências.
· Insuficiência Hepática


Consulte Precauções e Advertências.
· Avandamet® em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Leve a Moderada
Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada (NYHA classe I ou II), a dose do
componente rosiglitazona deve ser iniciada em 4 mg/dia. Os aumentos na dose do componente
rosiglitazona para 8 mg/dia devem ser implementados cuidadosamente, após avaliação clínica
apropriada para determinar o risco do paciente em desenvolver reações adversas relacionadas à
retenção de líquido.
Superdosagem

maleato de rosiglitazona
Poucos dados estão disponíveis no que diz respeito à superdosagem no homem. Em estudos
clínicos com voluntários, a rosiglitazona foi administrada em doses orais únicas de até 20 mg,
tendo sido bem tolerada. Na eventualidade de uma superdosagem, deve ser iniciado o tratamento
de suporte apropriado, de acordo com o estado clínico do paciente. A rosiglitazona exibe alta
ligação a proteínas e não é removida por hemodiálise.
cloridrato de metformina
Não foram observados casos de hipoglicemia com a ingestão de até 85 gramas de metformina,
apesar de ter ocorrido acidose láctica nessas circunstâncias. (Ver Precauções e Advertências.) A
metformina é dialisável, com um clearance de até 170 ml/min sob boas condições hemodinâmicas.
Deste modo, a hemodiálise pode ser útil para a remoção da metformina acumulada em pacientes
nos quais há suspeita de superdosagem.
ATENÇÃO:
Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado
eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas
imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o
médico responsável deve ser notificado.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Fabricado por: Glaxo Wellcome S.A., Aranda de Duero – Espanha
Av. Extremadura, 309400 – Burgos
Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10
Indústria Brasileira
MS: 1.0107.0202
Serviço de Atendimento ao
Farm. Resp.: Milton de Oliveira
Consumidor
CRF-RJ Nº 5522
0800 701 22 33
Discagem Direta Gratuita
BL_ARANDA_avamet_GDS_16_IPI13_ANVISA_V04 sni




MODELO DE BULA

Avandia®
maleato de rosiglitazona

Forma Farmacêutica e Apresentações:

Comprimido revestido (Tiltab)
Apresentado em embalagem contendo:
Avandia® 4 mg: 7, 14, 28 e 56 comprimidos.
Avandia® 8 mg: 7 comprimidos.
USO ADULTO

Composição

Cada comprimido de 4 mg contém:
. maleato de rosiglitazona………………………5,30 mg
(equivalente a 4 mg de rosiglitazona)
. excipientes q.s.p…………………………………..1 comp.
Cada comprimido de 8 mg contém:

. maleato de rosiglitazona …………………….10,60 mg
(equivalente a 8 mg de rosiglitazona)
. excipientes q.s.p…………………………………. 1 comp.
Excipientes: amidoglicolato de sódio, hipromelose, celulose microcristalina, lactose, estearato
de magnésio, dióxido de titânio, polietilenoglicol 3000, triacetina, óxido amarelo de ferro E 172 (4
mg), óxido vermelho de ferro E 172, talco (4 mg).

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Avandia® reduz a glicose sanguínea em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. É indicado como
monoterapia em combinação com dieta e exercícios. Indicado também para uso em combinação
com metformina ou sulfoniluréia, quando não houver controle glicêmico adequado com dieta,
exercícios e Avandia® ou com dieta, exercícios e um dos outros agentes acima listados.
Quando a monoterapia com Avandia® for estabelecida, pode-se utilizá-lo em combinação com
insulina.
Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30oC) e em lugar seco.
O prazo de validade do produto é de 24 meses, a contar da data de sua fabricação.

NÃO USE MEDICAMENTOS COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.

Caso ocorra gravidez durante ou logo após o tratamento com Avandia®, suspenda a medicação
e comunique imediatamente ao seu médico.
O uso de Avandia® não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres que estejam
amamentando.
Avandia® é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade à rosiglitazona ou a
qualquer de seus componentes.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
BL_Aranda_Avand_comp_GDS24_IPI15A_v04 1


Não interromper o tratamento com Avandia® sem o conhecimento do seu médico.
Informe ao médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como mancha avermelhada
na pele, constipação, aumentos das enzimas hepáticas, urticária, edema de membros, edema
macular, edema pulmonar, anemia, hipoglicemia, aumento de apetite, rápido aumento de peso
ou outros sintomas relacionados à insuficiência cardíaca.
O tratamento de diabetes tipo 2 deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso
e exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético porque ajudam a
melhorar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não apenas no tratamento inicial de
diabetes tipo 2 mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso.
Avandia® pode ser ingerido com ou sem alimentos.
O uso de Avandia® pode causar reaparecimento da ovulação em mulheres que possuem
resistência à insulina e estão na fase anovulatória pré-menopausa. Portanto, medidas
contraceptivas precisam ser consideradas.
Os pacientes que experimentarem um aumento rápido de peso ou edema, ou que
desenvolverem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com
Avandia® devem relatar imediatamente esses sintomas a seu médico para que este avalie o
impacto clínico dessas mudanças.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de outros medicamentos.
Quando Avandia® é usado em combinação com outros agentes hipoglicêmicos orais, o risco de
hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e condições que predisponham o seu aparecimento,
devem ser explicados ao paciente e aos seus familiares.
Não é recomendado o uso de Avandia® em pacientes com menos de 18 anos.

NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Farmacologia Clínica
Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação
A rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o
controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina. A rosiglitazona é um agonista potente
e altamente seletivo para os receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo
(PPAR). Em seres humanos, os receptores PPAR são encontrados em tecidos-alvo
importantes para a ação da insulina, como tecido adiposo, músculo-esquelético e fígado. A
ativação dos receptores nucleares PPAR regula a transcrição de genes responsivos à insulina
envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose. Além disso, os genes
responsivos a PPAR também participam da regularização do metabolismo de ácidos graxos.
A resistência à insulina é um aspecto comum que caracteriza a patogênese do diabetes tipo 2. A
atividade antidiabética de rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2,
nos quais hiperglicemia e/ou tolerância prejudicada à glicose é uma conseqüência da resistência
à insulina em tecidos-alvo. A rosiglitazona reduz as concentrações de glicose no sangue e reduz
a hiperinsulinemia em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e rato Zucker
obeso fa/fa. A rosiglitazona também previne o desenvolvimento de diabetes evidente em
modelos de camundongos db/db e ratos gordos diabéticos Zucker fa/fa. Além disso, a
rosiglitazona previne o desenvolvimento de proteinúria e dano renal em ratos Zucker e aumenta
o teor de insulina pancreática em camundongos db/db e ratos ZDF tratados.
BL_Aranda_Avand_comp_GDS24_IPI15A_v04 2



Esses dados foram preditores do efeito clínico em pacientes com diabetes tipo 2 que foram
tratados com Avandia®, seja como monoterapia ou em combinação com sulfoniluréias ou
metformina. Observou-se um aumento da sensibilidade à insulina (redução da resistência à
insulina) e um aumento da função das células beta após 26 semanas de tratamento com
Avandia® utilizando o modelo de avaliação da homeostase (HOMA). Nesses estudos, reduções
nas concentrações plasmáticas médias do produto da divisão pró-insulina também foram
observadas.
Em modelos animais, a atividade antidiabética da rosiglitazona demonstrou ser mediada pela
sensibilidade aumentada à ação da insulina nos tecidos do fígado, músculo e tecido adiposo. A
expressão do transportador GLUT-4 de glicose regulada pela insulina aumentou no tecido
adiposo. A rosiglitazona não induziu hipoglicemia em modelos animais de diabetes tipo 2 e/ou
intolerância oral à glicose.
Farmacocinética e Metabolismo da Droga
A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona
aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A
meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Tabela 1. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (DP) para Rosiglitazona após Doses Orais
Únicas (n = 32)

Parâmetro
1 mg
2 mg
8 mg
8 mg
Jejum
Jejum
Jejum
Pós-prandial
AUC(0-inf)
358
733
2.971
2.890
[ng.h/ml]
(112)
(184)
(730)
(795)

Cmáx
76
156
598
432
[ng/ml)
(13)
(42)
(117)
(92)

Meia-vida
3,16
3,15
3,37
3,59
[h]
(0,72)
(0,39)
(0,63)
(0,70)

CL/F*
3,03
2,89
2,85
2,97
[l/h]
(0,87)
(0,71)
(0,69)
(0,81)
* CL/F = Clearance oral.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas
são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a
alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC), mas houve uma redução de
aproximadamente 28% em Cmáx e um prolongamento em Tmáx (1,75 hora). Estas alterações
provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Avandia® pode ser administrado
com ou sem alimentos.

Distribuição
O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) da rosiglitazona é de aproximadamente 17,6
(30%) litros com base na análise farmacocinética da população. A rosiglitazona liga-se em
aproximadamente 99,8% a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Metabolismo
A rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na
urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por
conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são
consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que
contribuam para a atividade sensibilizante à insulina de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram
que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP),
com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância.
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Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que genfibrozila (um inibidor
de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição
sistêmica à rosiglitazona em duas vezes mais no estado de equilíbrio. Outros inibidores de
CYP2C8 demonstraram causar um aumento moderado na exposição sistêmica à rosiglitazona.

Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que rifampicina (um indutor de
CYP2C8), administrada na dose de 600 mg ao dia, diminuiu a exposição sistêmica à
rosiglitazona em 65%.
Um estudo de interação de 22 pacientes adultos com psoríase examinou o efeito de doses
repetidas de rosiglitazona (8 mg como dose única por 8 dias) sobre a farmacocinética de
metotrexato oral, administrado em doses orais únicas de 5 a 25 mg por semana. Após 8 dias de
administração de rosiglitazona, a Cmáx e a AUC(0-inf) de metotrexato aumentaram em 18% (IC
90%: 11% a 26%) e 15% (IC 90%: 8% a 23%), respectivamente, quando comparadas às
mesmas doses de metotrexato administradas na ausência de rosiglitazona.
Eliminação
Após administração oral ou intravenosa do maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente
64% e 23% da dose foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida
plasmática do material relacionado ao [C14] variou de 103 a 158 horas.
Farmacocinética da População em Pacientes com Diabetes Tipo 2
As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642
homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a
farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de
álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de
equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso
observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em
< 1,7 vez e < 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser
influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.

Populações Especiais de Pacientes
· Insuficiência Renal
Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com
insuficiência renal leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise, em comparação
com indivíduos com função renal normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nesses
pacientes recebendo Avandia®. Uma vez que a metformina é contra-indicada em pacientes com
insuficiência renal, a co-administração de metformina com Avandia® é contra-indicada nesses
pacientes.
· Insuficiência Hepática
O clearance oral livre de rosiglitazona foi significativamente mais baixo em pacientes com
doença hepática moderada a grave (Classe B/C Child-Pugh), em comparação com indivíduos
sadios. Em conseqüência, a Cmáx e a AUC(0-inf) aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A
meia-vida de eliminação para a rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com
doença hepática, em comparação com indivíduos sadios.
O tratamento com Avandia® não deve ser iniciado se o paciente exibir evidências clínicas de
doença hepática ativa ou níveis séricos aumentados de transaminase (ALT > 2,5x o limite
superior da faixa normal) na avaliação basal.
· Idosos
Os resultados da análise farmacocinética da população (n = 716 < 65 anos; n = 331 65 anos)
mostraram que a idade não afeta de maneira significativa a farmacocinética da rosiglitazona.
· Sexo
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Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio
de rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n = 405) foi aproximadamente 6% mais baixo
em comparação com pacientes do sexo masculino com o mesmo peso corporal (n = 642).
Como monoterapia e em combinação com metformina, Avandia® melhorou o controle glicêmico
em homens e mulheres. Em estudos da combinação com metformina, a eficácia foi
demonstrada, sem diferenças entre os sexos na resposta glicêmica.
Em estudos de monoterapia, uma resposta terapêutica maior foi observada em mulheres. No
entanto, em pacientes mais obesos as diferenças entre os sexos foram menos evidentes. Para
um determinado índice de massa corpórea (IMC), as mulheres tendem a ter uma massa de
gordura maior do que os homens. Como o PPAR alvo molecular é expresso em tecidos
adiposos, essa característica diferenciadora pode explicar, pelo menos em parte, a maior
resposta a Avandia® em mulheres. Como o tratamento deve ser individualizado, nenhum ajuste
da dose é necessário com base unicamente no sexo.
· Raça
Os resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos caucasianos,
negros e de outras origens étnicas, indicam que a etnia não tem influência sobre a
farmacocinética da rosiglitazona.

Indicações
Avandia® é indicado em monoterapia, como auxiliar à dieta e exercícios para melhorar o
controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Avandia® é também indicado para uso como terapia dupla em combinação com metformina ou
sulfoniluréia, quando dieta, exercícios e Avandia® sozinhos ou dieta, exercícios e um dos outros
agentes sozinhos não resultam em controle glicêmico adequado em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2. Para pacientes inadequadamente controlados com uma dose máxima de
metformina ou sulfoniluréia, Avandia® deve ser acrescentado, em vez de substituído por
metformina ou sulfoniluréia.
Quando a monoterapia com Avandia® for estabelecida, pode-se utilizá-lo em combinação com
insulina.
O controle de diabetes tipo 2 deve incluir controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e
exercícios são essenciais para o tratamento apropriado do paciente diabético, porque ajudam a
aumentar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não apenas no tratamento primário de
diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia do tratamento medicamentoso. Antes
do início do tratamento com Avandia®, causas secundárias do controle glicêmico insatisfatório,
por exemplo infecção, devem ser investigadas e tratadas.
Contra-indicações
Avandia® é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à rosiglitazona ou a
qualquer outro componente da fórmula (ver lista de excipientes).
Assim como com outras tiazolidinedionas, Avandia® é contra-indicado em pacientes com
insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA) (ver Precauções e Advertências).
Precauções e Advertências

Diabetes Mellitus Tipo 1
Devido a seu mecanismo de ação, Avandia® é ativo somente na presença de insulina. Portanto,
Avandia® não deve ser usado em pacientes com diabetes tipo 1. Pacientes recebendo Avandia®
em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia, e a
redução na dose do agente concomitante pode ser necessária.
Mulheres Anovulatórias na Fase Pré-menopausa
Avandia®, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da ovulação em mulheres
anovulatórias com resistência à insulina, na fase pré-menopausa. Como conseqüência do
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aumento na sensibilidade à insulina, essas pacientes podem estar em risco de engravidar, se um
método de contracepção adequado não for usado.

Insuficiência Cardíaca/Edema
Em estudos pré-clinicos, tiazolidinedionas, incluindo as rosiglitazonas, causaram aumento do
volume plasmático e hipertrofia cardíaca induzida por aumento da pré-carga. Em dois estudos
ecocardiográficos projetados para diagnosticar alterações de no mínimo 10% da massa
ventricular esquerda em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com 8 mg de rosiglitazona por
148 semanas, não foram evidenciadas modificações deletérias em estrutura ou função cardíaca.
Avandia®, assim como outras tiazolidinedionas, pode causar ou exacerbar a insuficiência
cardíaca congestiva em alguns pacientes. Após o início do tratamento com Avandia®, e após
aumento de doses, os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca (incluindo aumento de peso rápido e excessivo, dispnéia e/ou edema). Se estes sinais
e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser controlada de acordo com os
procedimentos preconizados atualmente. Além disso, deve-se considerar a descontinuação ou
redução da dose de Avandia®.
Avandia® não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática. Avandia® é
contra-indicado em pacientes com insuficiência cardíaca classes III e IV (NYHA) (ver Contra-
indicações).
Em combinação com insulina, tiazolidinedionas podem aumentar o risco de outros eventos
adversos cardiovasculares.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva classes I e II (NYHA) tratados com Avandia
apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares.

Eventos adversos cardiovasculares emergentes em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva classes I e II (NYHA) tratados com Avandia ou placebo (além de antidiabético
e terapia para insuficiência cardíaca congestiva)


Placebo
Avandia
Eventos N=114
N=110
n (%)
n (%)
Avaliados por especialistas

Mortes por eventos cardiovasculares
4 (4)
5 (5)
Piora dos eventos cardiovasculares
4 (4)
7 (6)
· Com
hospitalização
4 (4)
5 (5)
· Sem
hospitalização
0 (0)
2 (2)
Aparecimento ou piora de edema
10 (9)
28 (25)
Aparecimento ou piora de dispnéia
19 (17)
29 (26)
Aumento na medicação para insuficiência cardíaca congestiva.
20 (18)
36 (33)
Hospitalização por evento cardiovascular*
15 (13)
21 (19)
Reportados pelo investigador, não avaliados por especialistas

Eventos adversos isquêmicos
5 (4)
10 (9)
· Infarto no miocárdio
2 (2)
5 (5)
· Angina
3 (3)
6 (5)
* Inclui hospitalização por qualquer causa cardiovascular.

Efeitos Hepáticos
Outra droga da classe das tiazolidinedionas, troglitazona, foi associada à hepatotoxicidade
idiossincrática, e casos muito raros de insuficiência hepática, transplantes de fígado e morte
foram relatados durante o uso clínico pós-comercialização. Em estudos clínicos controlados
pré-aprovação em pacientes com diabetes tipo 2, troglitazona foi mais freqüentemente
associada a elevações clinicamente significativas das enzimas hepáticas (ALT > 3x o limite
máximo da faixa normal) em comparação ao placebo e casos muito raros de icterícia reversível
foram relatados.
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Em estudos clínicos pré-aprovação em 4598 pacientes tratados com Avandia, abrangendo
aproximadamente 3600 pacientes/anos de exposição, não houve evidências de
hepatotoxicidade ou elevação dos níveis de ALT induzidos pela droga.
Em estudos controlados pré-aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Avandia tiveram
elevações em ALT > 3x o limite máximo da faixa normal, em comparação a 0,2% recebendo
placebo e 0,5% recebendo comparadores ativos. As elevações em ALT em pacientes tratados
com Avandia foram reversíveis e não tiveram relação causal clara com o tratamento com
Avandia.

Na experiência pós-comercialização com Avandia, foram recebidos relatos de hepatite e de
elevações das enzimas hepáticas para três vezes ou mais o limite máximo da faixa normal.
Muito raramente, esses relatos envolveram insuficiência hepática com e sem um resultado
fatal, embora a causalidade não tenha sido estabelecida. Rosiglitazona está estruturalmente
relacionada a troglitazona, uma tiazolidinediona não mais comercializada nos Estados Unidos,
que foi associada com hepatotoxicidade idiossincrática e raros casos de insuficiência hepática,
transplantes de fígado e morte durante o uso clínico. Uma vez que estão pendentes os
resultados de estudos clínicos adicionais de grande porte e longa duração, e dados adicionais
de segurança pós-comercialização, recomenda-se que os pacientes tratados com Avandia
sejam submetidos a monitoramento periódico das enzimas hepáticas.

As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início do tratamento com Avandia
em todos os pacientes e posteriormente a intervalos periódicos, a critério do
profissional de saúde. O tratamento com Avandia não deve ser iniciado em pacientes
com níveis basais de enzimas hepáticas elevados (ALT >2,5x o limite máximo da faixa
normal). Os pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT 2,5x
o limite máximo da faixa normal) no início ou durante o tratamento com Avandia devem
ser avaliados para determinar a causa da elevação das enzimas hepáticas. O início ou
continuação do tratamento com Avandia em pacientes com leves elevações das enzimas
hepáticas deve prosseguir com cautela e incluir cuidadoso acompanhamento clínico,
incluindo monitoramento mais freqüente das enzimas hepáticas, para determinar se as
elevações nas enzimas hepáticas retrocedem ou pioram. Se a qualquer tempo os níveis
de ALT aumentaram para >3x o limite máximo da faixa normal em pacientes em
tratamento com Avandia, os níveis de enzimas hepáticas devem ser reexaminados o
mais breve possível. Se os níveis de ALT permanecerem >3x o limite máximo da faixa
normal, o tratamento com Avandia deve ser descontinuado.
Não há dados disponíveis para avaliar a segurança de Avandia em pacientes que
experimentam anormalidades hepáticas, disfunção hepática ou icterícia enquanto tratados com
troglitazona. Avandia não deve ser usado em pacientes que apresentaram icterícia durante o
tratamento com troglitazona.
Se qualquer paciente desenvolver sintomas sugestivos de disfunção hepática, que podem
incluir náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura inexplicáveis, as
enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de manter ou não o paciente em
tratamento com Avandia deve ser orientada pelo parecer clínico, dependendo de avaliações
laboratoriais. Se icterícia for observada, o tratamento medicamentoso deve ser descontinuado.
O monitoramento das enzimas hepáticas é recomendado antes de iniciar o tratamento
com Avandia em todos os pacientes, e periodicamente a partir de então (ver Precauções,
Efeitos Hepáticos e Reações Adversas, Níveis de Transaminase Sérica).

Distúrbios Oculares
Relatos muito raros de início recente ou agravamento de edema macular diabético, com redução
da acuidade visual, foram observados com Avandia® pós-comercialização. Muitos desses
pacientes relataram edema periférico concomitante. Em alguns casos, os eventos visuais
resolveram-se ou melhoraram após a descontinuação do fármaco. Os médicos devem estar
alertas para a possibilidade de edema macular se o paciente relatar distúrbios na acuidade
visual.
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Hipoglicemia
Pacientes que fazem uso de Avandia® podem ter risco dose dependente de desenvolver
hipoglicemia ao receberem combinação que contenha alguma sulfoniluréia ou insulina. Por isso,
pode ser necessária a redução na dose do agente concomitante.
Saúde Óssea
Em um estudo que acompanhou por 4 a 6 anos pacientes com diagnóstico recente de diabetes
mellitus tipo 2 e em que se avaliou o controle da glicemia em monoterapia, observou-se um
aumento das taxas de fraturas ósseas em pacientes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona
(9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes/ano) quando comparadas à metformina (5,1%, 1,5
paciente por 100 pacientes/ano) e à glibenclamida (3,5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes/ano).
A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona
ocorreu em membro superior (úmero), mão ou pé. O risco de fratura deve ser considerado,
especialmente nas pacientes do sexo feminino tratadas com rosiglitazona e deve-se atentar para
a avaliação e manutenção da saúde óssea conforme os padrões de cuidado atuais.
Administração com outros medicamentos.
O monitoramento rigoroso do controle glicêmico e um ajuste da dose de rosiglitazona podem ser
necessários quando Avandia® for co-administrado com inibidores ou indutores de CYP2C8.
Gravidez e Lactação
Fertilidade
Avandia®, assim como outras tiazolidinedionas, pode resultar em reinício da ovulação em
mulheres anovulatórias com resistência à insulina, na fase pré-menopausa. Como conseqüência
da melhor sensibilidade à insulina, essas pacientes podem estar em risco de engravidar, se um
método de contracepção adequado não for usado.
Apesar de desequilíbrio hormonal ter sido observado em estudos pré-clínicos, o significado
clínico deste achado não é conhecido. Se uma inesperada disfunção menstrual acontecer, os
benefícios da terapia continuada com Avandia® devem ser revistos.
Gravidez Categoria C
Houve relatos de que Avandia® atravessa a barreira placentária e pode ser detectado nos
tecidos fetais. Não há dados adequados para apoiar o uso de Avandia® durante a gravidez em
seres humanos. Avandia® somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial
justificar o risco potencial para o feto.
Lactação
Não há dados adequados apoiando o uso de Avandia® durante a lactação em seres humanos.
Avandia® somente deve ser usado durante a lactação se o benefício potencial justificar o risco
potencial para o bebê.
O uso de insulina geralmente é recomendado para pacientes com diabetes durante a gravidez e
a lactação.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquinas
Avandia® não causa sonolência ou sedação. Não deve prejudicar a capacidade de dirigir ou
operar máquinas.
Interações Medicamentosas
Drogas Metabolizadas pelo Citocromo P450
Estudos sobre o metabolismo de drogas in vitro sugerem que a rosiglitazona, em concentrações
clinicamente relevantes, não inibe nenhuma das principais enzimas P450. Dados de estudos in
vitro demonstraram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pelo CYP2C8, e
numa menor proporção, pelo CYP2C9.
A co-administração de Avandia® com inibidores de CYP2C8 (p. ex., genfibrozila) resultou em
aumento das concentrações plasmáticas de rosiglitazona (ver Farmacocinética). Uma vez que há
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um potencial para aumento no risco de reações adversas relacionadas à dose, uma redução na
dose de Avandia® pode ser necessária quando inibidores de CYP2C8 forem co-administrados.
A co-administração de Avandia® com um indutor de CYP2C8 (p. ex., rifampicina) resultou em
redução das concentrações plasmáticas de rosiglitazona (ver Farmacocinética). Portanto, o
monitoramento rigoroso do controle glicêmico e alterações no tratamento de diabetes devem ser
considerados quando indutores de CYP2C8 forem co-administrados.
Avandia® (4 mg, duas vezes ao dia) mostrou não ter efeito clinicamente relevante na
farmacocinética da nifedipina e de contraceptivos orais (etinilestradiol e noretindrona), que são
predominantemente metabolizados pelo CYP3A4.
A co-adminsitração de doses terapêuticas de Avandia® não teve efeitos clinicamente
significativos na farmacocinética do estado de equilíbrio ou na farmacodinâmica de outros
antidiabéticos orais, incluindo metformina, glibenclamida, glimepirida e acarbose.
digoxina. A administração oral repetida de Avandia® (8 mg uma vez ao dia) por 14 dias não
alterou a farmacocinética do estado de equilíbrio da digoxina (0,375 mg uma vez ao dia) em
voluntários sadios.
varfarina. A administração repetida de Avandia® não teve nenhum efeito clinicamente relevante
sobre a farmacocinética do estado de equilíbrio dos enantiômeros de varfarina.
álcool. A administração única de uma quantidade moderada de álcool não aumentou o risco de
hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Avandia®.
ranitidina. O pré-tratamento com ranitidina (150 mg duas vezes ao dia por 4 dias) não alterou a
farmacocinética de doses orais ou intravenosas únicas de rosiglitazona em voluntários sadios.
Esses resultados sugerem que a absorção de rosiglitazona oral não é alterada em condições
acompanhadas de aumentos no pH gastrintestinal.
Reações Adversas
As reações adversas medicamentosas (RAMs) estão listadas abaixo por classe de sistema
orgânico e freqüência. As freqüências são definidas como: muito comuns ( 1/10), comuns (
1/100 e < 1/10), incomuns ( 1/1.000 e < 1/100), raras ( 1/10.000 e < 1/1.000) e muito raras (<
1/10.000), incluindo relatos isolados. As freqüências de eventos muito comuns, comuns e
incomuns foram determinadas a partir de dados de segurança combinados de uma população de
estudos clínicos com mais de 5.000 pacientes tratados com Avandia®.
Estudos Clínicos
As categorias de freqüência foram atribuídas com base nas diferenças na freqüência entre os
grupos de tratamento e de placebo ou do comparador, em vez de na freqüência absoluta, a fim
de estimar-se a porção de RAMs que pode ser atribuível a Avandia®. Para RAMs relacionadas à
dose, a categoria de freqüência reflete a dose mais alta de Avandia®. As categorias de
freqüência não dão conta de outros fatores, incluindo duração variável dos estudos, condições
preexistentes e características basais dos pacientes. As categorias de freqüência das RAMs
atribuídas com base na experiência em estudos clínicos podem não refletir a freqüência de
eventos adversos ocorrendo durante a prática clínica normal.
Distúrbios Gerais
Edema
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Comum
Avandia® + metformina vs. metformina
Comum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Muito comum
Avandia® + insulina vs. insulina
Muito comum
Edema foi geralmente dose-dependente, de natureza leve a moderada e foi observado com mais
freqüência quando Avandia® foi usado em combinação com uma sulfoniluréia ou insulina.
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Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático
Anemia
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Comum
Avandia® + metformina vs. metformina
Comum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Comum
Avandia® + insulina vs. insulina
Muito comum
Anemia (redução nos níveis de hemoglobina) foi geralmente dose-dependente e de natureza
leve a moderada.
Distúrbios do Metabolismo e Nutrição
Hipercolesterolemia
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Comum
Avandia® + metformina vs. metformina
Incomum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Comum
Avandia® + insulina vs. insulina
Comum
Aumento de Peso
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Comum
Avandia® + metformina vs. metformina
Comum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Comum
Avandia® + insulina vs. insulina
Comum
O aumento de peso foi geralmente dose-dependente.
Hipoglicemia
Avandia® + metformina vs. metformina
Comum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Comum
Avandia® + insulina vs. insulina
Muito comum
Hipoglicemia foi geralmente de natureza leve a moderada e foi dose-dependente, quando
Avandia® foi usado em combinação com uma sulfoniluréia ou insulina. Pacientes recebendo
Avandia® em combinação com insulina ou agentes antidiabéticos orais podem estar em risco de
hipoglicemia, e uma redução na dose do agente concomitante pode ser necessária.
Apetite Aumentado
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Incomum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Incomum
Avandia® + insulina vs. insulina
Incomum
Distúrbios Cardíacos
Insuficiência Cardíaca Congestiva/Edema Pulmonar
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Incomum
Avandia® + insulina vs. insulina
Comum
Um aumento na incidência de insuficiência cardíaca foi observado quando Avandia® (nas doses
de 4 mg e 8 mg) foi adicionado aos esquemas de tratamento que incluem sulfoniluréia ou
insulina. O número de eventos foi muito pequeno para que se confirmasse uma relação com a
dose. No entanto, a incidência de insuficiência cardíaca pareceu mais alta com a dose de
Avandia® 8 mg, em comparação com a dose de 4 mg (dose diária total).
Eventos Tipicamente Associados com Isquemia Cardíaca
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Avandia® + insulina vs. insulina
Comum
Um número pequeno de eventos tipicamente associados com isquemia cardíaca foi observado
com Avandia® em combinação com insulina e esses eventos ocorreram com uma freqüência
mais alta ao administrar a terapia combinada (2,77%) em comparação com insulina como
monoterapia (1,36%).
Em uma análise retrospectiva dos dados de estudos clínicos combinados, a incidência total de
eventos tipicamente associados com isquemia cardíaca foi mais alta para esquemas contendo
Avandia®, 1,99% versus comparadores, 1,51% [Razão de risco 1,31 (intervalo de confiança de
95% 1,01-1,70)].
Em um estudo de observação de grande porte, no qual os pacientes tinham características
iniciais semelhantes, a incidência de desfecho composto por "infarto do miocárdio e
revascularização coronariana" foi de 1,75 evento por 100 pacientes-ano para esquemas
contendo Avandia® e 1,76 evento por 100 pacientes-ano para outros agentes antidiabéticos
[Razão de risco 0,93 (intervalo de confiança de 95% 0,80-1,10)].
Ainda não se estabeleceu uma relação causal entre os eventos de isquemia cardíaca e a
administração de Avandia®.
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação
Monoterapia Avandia® vs. placebo
Incomum
Avandia® + metformina vs. metformina
Comum
Avandia® + sulfoniluréia vs. sulfoniluréia
Incomum
Avandia® + insulina vs. insulina
Incomum
A constipação é geralmente leve a moderada.
Musculoesquelético, Tecido Conjuntivo e Distúrbio dos Ossos
Fratura Óssea
Monoterapia Avandia® vs. metformina
Comum
Monoterapia Avandia® vs. glibenclamida
Comum
A maioria das fraturas observadas em pacientes do sexo feminino que utilizaram a rosiglitazona
ocorreu em membro superior (úmero), mão ou pé.
Dados Pós-comercialização
As categorias de freqüência das reações medicamentosas adversas foram atribuídas com base
na freqüência de relatos de eventos adversos pós-comercialização com Avandia®,
independentemente da dose ou do tratamento antidiabético concomitante. Eventos raros e muito
raros foram determinados pelos dados pós-comercialização e referem-se ao índice de relatos ao
invés da freqüência real.
Distúrbios do Sistema Imune
Reação anafilática
Muito rara

Distúrbios Cardíacos
Insuficiência cardíaca congestiva/edema pulmonar
Raro
Os relatos pós-comercialização foram raramente recebidos com Avandia® em monoterapia e em
combinação com outros agentes antidiabéticos.
Distúrbios Hepatobiliares
Disfunção hepática, evidenciada principalmente por enzimas hepáticas elevadas Rara
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Uma relação causal com Avandia® não foi estabelecida.
Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo
Angioedema
Muito raro
Urticária
Muito rara
Rash
Muito raro
Prurido
Muito raro
Distúrbios Oculares
Edema macular
Muito raro


Posologia e Administração

O controle do tratamento antidiabético deve ser individualizado.
Avaliações periódicas da glicemia de jejum devem ser realizadas para a monitoração da
resposta terapêutica, antes de fazer o escalonamento da dose.

Avandia® pode ser administrado com ou sem alimentação.
Ajustes na dose de Avandia® podem ser necessários apenas quando Avandia® é co-
administrado com alguns fármacos. (ver Interações Medicamentosas).

Monoterapia
A dose inicial usual de Avandia® é de 4 mg, administrados como dose única diária. Para
pacientes que respondem de forma inadequada após 12 semanas de tratamento (conforme
avaliação na redução da glicemia de jejum) a dose pode ser aumentada para 8 mg, dose única,
ou em doses divididas, duas vezes ao dia. Reduções nos parâmetros glicêmicos pela dose e
regime terapêutico estão descritos em Farmacodinâmica e estudos clínicos. Em estudos clínicos,
o esquema de 4 mg duas vezes ao dia resultou na maior redução da glicemia de jejum e HbA1c.
Terapia Combinada com metformina
A dose inicial usual de Avandia®, em combinação com metformina é de 4 mg, administrada
como dose única diária. A dose de Avandia® pode ser aumentada para 8 mg/dia, seguido de 8
semanas de terapia, se a redução na glicemia de jejum tiver sido insuficiente. Avandia® pode ser
administrado como dose única pela manhã, ou em doses divididas de manhã e à noite.
Terapia Combinada com sulfoniluréia
Quando usado em combinação com sulfoniluréia, a dose recomendada de Avandia é de 4 mg
administrados como dose única diária ou em doses fracionadas, duas vezes ao dia. Se os
pacientes relatarem hipoglicemia, a dose de sulfoniluréia deve ser reduzida.
Terapia combinada com insulina (adição de insulina a pacientes recebendo Avandia®
como monoterapia)
Para pacientes estabilizados em monoterapia com Avandia® recebendo adicionalmente insulina,
a insulina deve ser cautelosamente titulada seguindo avaliação clínica apropriada em relação à
resposta glicêmica e ao risco do paciente desenvolver reações adversas relacionadas à retenção
de fluido e outros eventos cardiovasculares (ver Precauções e Advertências).
Avandia® não é recomendado como terapia adicional a pacientes que já estejam recebendo
insulina.
Populações Especiais de Pacientes
Nenhum ajuste da dose é necessário para idosos.
Nenhum ajuste da dose é necessário quando Avandia® é usado como monoterapia em
pacientes com insuficiência renal. Como a metformina é contra-indicada nesses pacientes, a
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administração concomitante de metformina e Avandia® também é contra-indicada em pacientes
com insuficiência renal.
O tratamento com Avandia® não deve ser iniciado se o paciente apresentar evidências clínicas
de doença hepática ativa ou aumento nos níveis de transaminases séricas (ALT > 2,5 vezes o
limite máximo da faixa normal no início do tratamento).
Não existem dados disponíveis sobre o uso de Avandia® em crianças menores de 10 anos de
idade. São limitados os dados disponíveis para o uso de Avandia® como monoterapia em
crianças com idade entre 10 e 17 anos e que nunca tenham recebido tratamento prévio com
esse medicamento.


Superdosagem

São limitados os dados disponíveis com relação à superdosagem em seres humanos. Em
estudos clínicos em voluntários, Avandia® foi administrado em doses orais únicas de até 20 mg
e foi bem tolerado.
No caso de uma superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme
exigido pelo estado clínico do paciente.
A rosiglitazona possui alta ligação a proteínas e não é removida por hemodiálise.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

No do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.


Fabricado por: Glaxo Wellcome S.A. ­ Aranda de Duero ­ Espanha
Av. Extremadura, 309400 – Burgos
Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10
Indústria Brasileira
MS: 1.0107.0154
Serviço de Atendimento
ao Consumidor
0800 701 22 33
Farm. Resp.: Milton de Oliveira
Discagem Direta Gratuita
CRF-RJ: 5522

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METHERGIN®
maleato de metilergometrina

Formas farmacêuticas e apresentações
Solução injetável. Embalagens com 50 ampolas de 1 mL.
Drágeas. Embalagens com 12 drágeas de 0,125 mg.
USO ADULTO

Composição
Cada ampola contém 0,2 mg de maleato de metilergometrina.
Excipientes: ácido maleico, cloreto de sódio e água para injeção.
Cada drágea contém 0,125 mg de maleato de metilergometrina.
Excipientes: ácido maleico, gelatina, lactose, ácido esteárico, amido, goma arábica,
açúcar, óxido de ferro vermelho, dióxido de silício, talco e palmitato de cetila.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: METHERGIN tem como substância ativa a
metilergometrina, utilizada como um potente estimulante uterino.
Cuidados de armazenamento: As ampolas devem ser mantidas sob refrigeração
(temperatura entre 2° e 8°C), protegidas da luz e evitar congelamento. As drágeas
devem se mantidas à temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).
Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o
produto após a data de validade.
Gravidez e lactação: Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na
vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está
amamentando.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.
Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. As mais comuns são: dor abdominal (causada por contrações uterinas),
náusea, vômitos, sudorese, tontura, dor de cabeça e erupções cutâneas.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções:
Para METHERGIN drágeas, por favor, considerar a advertência abaixo:
Atenção diabéticos: contém açúcar.
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n

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE
SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: oxitócico.
A metilergometrina, um derivado semi-sintético do alcalóide natural ergometrina, é
um potente e específico agente uterotônico. Atua diretamente no músculo liso uterino
e aumenta o tônus basal, a freqüência e a amplitude das contrações rítmicas.
Comparado com outros alcalóides do ergot, o efeito da metilergometrina no sistema
nervoso central e no sistema cardiovascular é menos pronunciado. O efeito oxitócico
forte e seletivo da metilergometrina resulta de suas ações específicas como agonista
parcial e antagonista em receptores alfa-adrenérgicos, serotoninérgicos e
dopaminérgicos. Todavia, isso não exclui totalmente o aparecimento de complicações
vasoconstritoras.
Farmacocinética
O início da ação de METHERGIN ocorre dentro de 30 a 60 segundos após injeção
intravenosa, de 2 a 5 minutos após injeção intramuscular e de 5 a 10 minutos após
administração oral, mantendo-se por 4 a 6 horas.
Absorção
Em estudos conduzidos em mulheres voluntárias sadias sob jejum, demonstrou-se que
a absorção oral de 0,2 mg de METHERGIN foi rápida, atingindo uma concentração
máxima plasmática (Cmáx) de 3243 ± 1308 pg/mL em um tempo de 1,12 ± 0,82 horas
(tmáx). Para uma injeção de 0,2 mg por via intramuscular, observa-se os seguintes
valores: Cmáx de 5918 ± 1952 pg/mL e tmáx de 0,41 ± 0,21 hora. A biodisponibilidade
das drágeas foi equivalente à da solução i.m. administrada por via oral e dose-
dependente após as administrações de 0,1; 0,2 e 0,4 mg.
Após a injeção i.m., a extensão da absorção foi aproximadamente 25% maior do que a
da administração da dose oral. Observou-se uma absorção gastrintestinal retardada
(tmáx de aproximadamente 3 horas) em mulheres que se encontravam em fase de pós-
parto, sob tratamento contínuo com METHERGIN drágeas.
Distribuição
Após injeção i.v., a metilergometrina é rapidamente distribuída do plasma para os
tecidos periféricos dentro de, no máximo, 2 a 3 minutos. Em mulheres voluntárias
sadias, o volume de distribuição é de 56,1 ± 17,0 litros. Não se sabe se a droga
atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo
A metilergometrina é metabolizada principalmente no fígado. O caminho metabólico
da droga ainda não foi pesquisado em seres humanos. Nos estudos in vitro, verificou-
se N-desmetilação e hidroxilação do anel fenílico.

Eliminação
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Em mulheres voluntárias sadias, o clearance (depuração) plasmático é de 14,4 ± 4,5
litros por hora e a meia-vida de eliminação é de 3,29 ± 1,31 horas. Um estudo em
homens voluntários demonstrou que cerca de 3% da dose oral é eliminada como
droga inalterada na urina. A droga é principalmente eliminada com a bile nas fezes.
Durante o tratamento contínuo, a droga é também secretada no leite materno. A
proporção de eliminação encontrada entre o leite e o plasma foi de aproximadamente
0,3.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Os valores de DL50 determinados após os tratamentos orais de dose única foram de
140 mg/Kg nos camundongos e 93 mg/Kg nos ratos. Após tratamentos de
administração intravenosa única, os valores de DL50 foram de 85, 23, 2 e 45 mg/Kg
em camundongos, ratos, coelhos e cobaias.
Toxicidade subaguda/crônica
Não há resultados disponíveis dos estudos de toxicidade a longo prazo com
METHERGIN.
Toxicidade na reprodução
Não se realizaram estudos com METHERGIN que avaliassem sua toxicidade na
reprodução.
Potencial carcinogênico e mutagênico
O efeito de METHERGIN em mutagênese e carcinogênese ainda não foi determinado.
Indicações
· Controle ativo do terceiro estágio do trabalho de parto (com a finalidade de
promover a separação da placenta e reduzir a perda de sangue).
· Tratamento da atonia e da hemorragia uterinas que ocorrem:
­ durante e após o terceiro estágio do trabalho de parto
­ associadas com operação cesariana
­ no pós-aborto
·Tratamento da subinvolução do útero, da loquiometria e da hemorragia puerperal.
Contra-indicações
Gravidez, primeiro estágio do trabalho de parto e segundo estágio do trabalho de
parto antes do aparecimento da cabeça (METHERGIN não deve ser utilizado na
indução ou na potencialização do trabalho de parto); hipertensão grave, pré-
eclâmpsia e eclâmpsia; doença vascular oclusiva (inclusive cardiopatia isquêmica);
sepsis e hipersensibilidade conhecida aos alcalóides do ergot ou a qualquer outro
componente da formulação.

Precauções e Advertências
Quando a apresentação é pélvica ou em outros casos de apresentações anormais,
METHERGIN não deve ser administrado antes que o nascimento da criança esteja
finalizado e, em prenhez múltipla, somente após nascer a última criança.
O controle ativo do terceiro estágio de parto requer supervisão obstétrica.
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As injeções intravenosas devem ser administradas lentamente por um período de no
mínimo 60 segundos, com monitoramento cauteloso da pressão sangüínea. A injeção
intra ou periarterial deve ser evitada.
Cuidados devem ser tomados na presença de hipertensão leve ou moderada
(METHERGIN é contra-indicado na hipertensão grave) ou em distúrbios da função
hepática ou renal.
- Gravidez e lactação
O uso de METHERGIN na gravidez é contra-indicado por causa da sua potente
atividade uterotônica.
Tem sido demonstrado que METHERGIN pode reduzir a secreção de leite, bem como
ser excretado no leite materno (veja “Farmacocinética”). Foram observados casos
isolados de intoxicação em lactentes cujas mães receberam o medicamento por vários
dias. Um ou mais dos seguintes sintomas foram observados (desaparecendo com a
suspensão da medicação): pressão arterial elevada, bradicardia ou taquicardia,
vômito, diarréia, inquietude e cãibras clônicas.
Em virtude das possíveis reações adversas para a criança e pela redução da secreção
do leite, não se recomenda usar METHERGIN durante a lactação.
- Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não são conhecidos. Entretanto, deve-se ter cautela ao dirigir veículos e/ou operar
máquinas, especialmente durante o início do tratamento com METHERGIN.
Para METHERGIN drágeas, por favor, considerar a advertência abaixo:
Atenção diabéticos: contém açúcar.
Interações medicamentosas
METHERGIN pode potencializar os efeitos vasoconstritores/vasopressores de outros
medicamentos, tais como os simpatomiméticos (inclusive aqueles utilizados em
anestesia local) ou outros alcalóides do ergot. Portanto, não se recomenda o uso
concomitante de bromocriptina e METHERGIN no puerpério.
Não são conhecidas interações adversas decorrentes da administração simultânea de
METHERGIN e oxitocina. Para prevenção e tratamento da hemorragia uterina o uso
combinado destes dois agentes uterotônicos por via intramuscular pode ser vantajoso,
uma vez que a oxitocina apresenta um período de latência muito curto, enquanto
METHERGIN possui uma duração de ação prolongada.
Anestésicos, como halotanos e metoxifluoranos, podem reduzir o potencial oxitócico
de METHERGIN.
Reações adversas
Freqüências estimadas: muito comum: 10%; comum: 1% a < 10%; incomum:
0,1% a < 1%, raras: 0,01% a < 0,1%; muito raras: < 0,01%.
Sistema nervoso central
Comum: cefaléia.
Incomuns: tontura e convulsão.
Muito raras: alucinações.
Sistema cardiovascular
Comum: hipertensão.
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Incomuns: dor no peito e hipotensão.
Raras: bradicardia, taquicardia, palpitações e vasoespasmo periférico.
Muito rara: infarto do miocárdio.
Trato gastrintestinal
Incomuns: náusea e vômitos.
Pele e apêndices
Comuns: erupções cutâneas.
Incomum: aumento da sudorese.
Trato urogenital
Comuns: dores abdominais (causadas por contrações uterinas).
Outras
Muito raras: reações anafiláticas.
Posologia
Controle ativo do terceiro estágio do trabalho de parto:
Administrar 0,5 a 1 mL (= 0,1 a 0,2 mg) em injeção intravenosa lenta (veja
“Precauções e Advertências”), após a saída do ombro anterior ou, o mais tardar,
imediatamente após o nascimento da criança. A expulsão da placenta, que é
normalmente separada pela primeira forte contração após a administração de
METHERGIN, deverá ser auxiliada manualmente mediante manobras compressivas
sobre o fundo do útero.
Em caso de parto sob anestesia geral, a dose recomendada é de 1 mL (0,2 mg).
Tratamento da atonia/hemorragia uterina:
1 mL (0,2 mg) em injeção intramuscular ou 0,5 a 1 mL (0,1 a 0,2 mg) em injeção
intravenosa lenta (veja “Precauções e Advertências”),). Pode-se repetir a cada 2 a 4
horas e, quando necessário, acima de 5 doses dentro de 24 horas.
Tratamento de subinvolução, loquiometria e hemorragia puerperal:
0,125 a 0,25 mg (1 a 2 drágeas por via oral) ou 0,5 a 1 mL (0,1 a 0,2 mg) em injeção
subcutânea ou intramuscular, até 3 vezes ao dia.
Superdosagem
Sintomas: náusea, vômito, hipertensão ou hipotensão, dormência, formigamento e
dores nas extremidades; depressão respiratória, convulsões e coma.
Tratamento: eliminação do medicamento utilizado por via oral através da
administração de altas doses de carvão ativado.
Tratamento sintomático, sob estrita monitorização dos sistemas cardiovascular e
respiratório.
Se for necessário sedar o paciente, benzodiazepínicos podem ser utilizados.
No caso de espasmos arteriais graves deve-se administrar vasodilatadores, como
nitroprussiato de sódio, fentolamina ou diidralazina. No caso de constrição
coronariana, deve-se tratar com antianginosos apropriados, por exemplo, nitratos.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg MS -1.0068.0076
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Farm.Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 – Taboão da Serra- SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira

Solução Injetável
Fabricado por: Novartis Farmacéutica S. A. de C.V.
Cidade do México ­ D. F. ­ México
Distribuído por Novartis Biociências S.A. ­ Taboão da Serra ­ SP
ou
Fabricado por Novartis Biociências S.A. ­ Taboão da Serra – SP

® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça

BDI 21/04/98

BDI 21/04/98 Modelo de Bula
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MODELO DE BULA

SANOFI-AVENTIS FARMACÊUTICA LTDA.
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o
medicamento.


NEOZINE®
levomepromazina


FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos.
Caixa com 20 comprimidos revestidos de 25 mg e 100 mg de levomepromazina.
Frasco com 20 comprimidos revestidos de 25 mg e 100 mg de levomepromazina.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE)


COMPOSIÇÃO
NEOZINE® 25 mg
Cada comprimido revestido contém:
levomepromazina………………………………………………………………….. 25 mg (*)
excipientes q.s.p………………………………………………………………… 1 comprimido
(amido de milho, dextrina, lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol 20000).
(*) corresponde a 33,80 mg de maleato de levomepromazina.
NEOZINE® 100 mg
Cada comprimido revestido contém:
levomepromazina………………………………………………………………… 100 mg (*)
excipientes q.s.p……………………………………………………………….. 1 comprimido
(amido de milho, dextrina, lactose monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio,
hipromelose, macrogol 20000).
(*) corresponde a 135,00 mg de maleato de levomepromazina.


INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: NEOZINE® é um medicamento cuja ação esperada é a
sedação, além da redução da dor e melhora de quadros mentais, como por exemplo, a ansiedade.

C O N F I D E N C I A L
Estas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados são confidenciais e de propriedade da Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.,
constituindo segredo de negócio e segredo de indústria, protegidos na forma do artigo 195, XI e XII da Lei 9.279/96.
É proibida a revelação, ou divulgação, e vedado o uso, ainda que parcial ou por vias indiretas, a terceiros não autorizados, nos termos do artigo
195, XIV, da Lei 9.279/96 e do artigo 39.3, do Decreto 1.355/94.
A utilização por referência destas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados, quer pela ANVISA ou por terceiros, para fins
de terceiros, para fins de registros de medicamento similar ou genérico é, igualmente proibida.
Todos os infratores poderão ser denunciados e processados civil e criminalmente.
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Cuidados de armazenamento: NEOZINE® deve ser guardado dentro da embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz e umidade.
Prazo de validade: 24 meses. Verifique sempre o prazo de validade do medicamento antes de
usá-lo. Nunca use medicamentos com o prazo de validade vencido, pois pode ser prejudicial à sua
saúde. Antes de utilizar o medicamento, confira o nome na embalagem para não haver enganos.
Não utilize NEOZINE® caso haja sinais de violação e/ou danificações da embalagem.
Gravidez e lactação: Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento
com NEOZINE® ou após o seu término, pois é recomendável limitar a duração da prescrição de
NEOZINE® durante a gestação. Informar ao seu médico se estiver amamentando. É
desaconselhável o uso de NEOZINE® durante a amamentação.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: De modo geral, NEOZINE® é bem tolerado; alguns pacientes podem
apresentar sonolência, boca seca, variação no estado de humor, entre outros. Informe seu médico
o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com NEOZINE®.
Durante o tratamento com NEOZINE® deve-se evitar o consumo de bebidas alcoólicas ou de
medicamentos que contenham álcool em sua formulação.
Contra-indicações e Precauções: NEOZINE® é contra-indicado em pacientes com
hipersensibilidade à levomepromazina e aos demais componentes do produto; antecedentes de
agranulocitose; risco de glaucoma de ângulo-fechado; risco de retenção urinária ligado a
distúrbios uretroprostáticos; história de hipersensibilidade às fenotiazinas; três primeiros meses de
gravidez entre outros.
Não se recomenda o uso de NEOZINE® em crianças com menos de 2 (dois) anos de idade.
NEOZINE® não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação.
Durante o tratamento com NEOZINE® o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas,
pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Pacientes idosos não devem usar o medicamento sem orientação médica.
Atenção diabéticos: cada comprimido de NEOZINE® 25 mg contém 15 mg de dextrina e
NEOZINE® 100 mg contém 30 mg de dextrina.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO
PARA SUA SAÚDE.
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Estas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados são confidenciais e de propriedade da Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.,
constituindo segredo de negócio e segredo de indústria, protegidos na forma do artigo 195, XI e XII da Lei 9.279/96.
É proibida a revelação, ou divulgação, e vedado o uso, ainda que parcial ou por vias indiretas, a terceiros não autorizados, nos termos do artigo
195, XIV, da Lei 9.279/96 e do artigo 39.3, do Decreto 1.355/94.
A utilização por referência destas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados, quer pela ANVISA ou por terceiros, para fins
de terceiros, para fins de registros de medicamento similar ou genérico é, igualmente proibida.
Todos os infratores poderão ser denunciados e processados civil e criminalmente.
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INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Farmacodinâmica
Antipsicótico neuroléptico, fenotiazínico.
Os antipsicóticos neurolépticos possuem propriedades antidopaminérgicas que são responsáveis:
- pelo efeito antipsicótico desejado no tratamento;
- pelos efeitos secundários (síndrome extrapiramidal, discinesias e hiperprolactinemia).
No caso da levomepromazina, sua atividade antidopaminérgica é de importância mediana: a
atividade antipsicótica é fraca e os efeitos extrapiramidais são muito moderados. A molécula
possui propriedades anti-histamínicas uniformes (de origem sedativa, em geral desejada na
clínica), adrenolíticas e anticolinérgicas marcantes.
Farmacocinética
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas, em média, de 1 a 3 horas após uma
administração oral, e de 30 a 90 minutos após administração intramuscular. A biodisponibilidade é
de 50%. A meia-vida da levomepromazina é variável de indivíduo para indivíduo (15 a 80 horas).
Os metabólitos da levomepromazina são derivados sulfóxidos e um derivado dimetil ativo. A
eliminação se dá pela urina e fezes.

INDICAÇÕES
NEOZINE® apresenta um vasto campo de aplicação terapêutica. Está indicado nos casos em que
haja necessidade de uma ação neuroléptica, sedativa ou antiálgica.

CONTRA-INDICAÇÕES

Absolutas:
- hipersensibilidade à levomepromazina e aos demais componentes do produto;
- risco de glaucoma de ângulo-fechado;
- risco de retenção urinária ligada a distúrbios uretroprostáticos;
- antecedentes de agranulocitose;
- agonistas dopaminérgicos (amantadina, apomorfina, bromocriptina, cabergolina,
entacapone, lisurida, pramipexol, ropinirol, pergolida, piribedil, quinagolida), com
exceção no caso de pacientes parkinsonianos; medicamentos para torsades de pointes
(sultoprida): ver item “Interações medicamentosas”;
- hipersensibilidade ou intolerância ao glúten, devido à presença de amido de milho
(glúten).

Relativas:
- amamentação (ver item “Amamentação”);
- álcool; levodopa; agonistas dopaminérgicos (amantadina, apomorfina, bromocriptina,
cabergolina, entacapone, lisurida, pergolida, piribedil, pramipexol, quinagolida,
ropinirol), em parkinsonianos; medicamentos para torsades de pointes: antiarrítmicos da
classe Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos da classe III
(amiodarona, dofetilide, ibutilida, sotalol); certos neurolépticos: fenotiazínicos
(clorpromazina, ciamemazina, tioridazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, tiaprida),
C O N F I D E N C I A L
Estas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados são confidenciais e de propriedade da Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.,
constituindo segredo de negócio e segredo de indústria, protegidos na forma do artigo 195, XI e XII da Lei 9.279/96.
É proibida a revelação, ou divulgação, e vedado o uso, ainda que parcial ou por vias indiretas, a terceiros não autorizados, nos termos do artigo
195, XIV, da Lei 9.279/96 e do artigo 39.3, do Decreto 1.355/94.
A utilização por referência destas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados, quer pela ANVISA ou por terceiros, para fins
de terceiros, para fins de registros de medicamento similar ou genérico é, igualmente proibida.
Todos os infratores poderão ser denunciados e processados civil e criminalmente.
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butirofenonas (droperidol, aloperidol), outros neurolépticos (pimozida) e outros
semelhantes: bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, mizolastina, vincamina IV,
halofantrine, pentamidina, moxifloxacina, esparfloxacina (ver item “Interações
medicamentosas”).


PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Precauções
A monitorização do tratamento da levomepromazina deve ser reforçada:
- em caso de pacientes epilépticos devido à possibilidade de diminuição do limiar
epileptógeno. O aparecimento inesperado de crises convulsivas requer a interrupção do
tratamento;

- em caso de pacientes idosos:
- grande sensibilidade à hipotensão ortostática, sedação e outros efeitos
extrapiramidais;
- constipação crônica (risco de íleo paralítico);
- eventual hipertrofia prostática.

- em caso de pacientes portadores de certas afecções cardiovasculares, devido aos
efeitos quinidínicos, taquicardisantes e hipotensores desta classe de medicamentos,

- em caso de insuficiência hepática e/ou renal graves, devido ao risco de acúmulo.

A absorção de álcool, assim como a administração de medicamentos contendo álcool em
sua formulação, são fortemente desaconselhadas durante o tratamento.


Advertências

Acidente vascular cerebral: Em estudos clínicos randomizados versus placebo realizados
em uma população de pacientes idosos com demência e tratados com certas drogas
antipsicóticas atípicas, foi observado um aumento de três vezes no risco de eventos
cerebrovasculares. O mecanismo pelo qual ocorre este aumento de risco, não é conhecido.
O aumento do risco com outras drogas antipsicóticas ou com outra população de
pacientes não pode ser excluído. NEOZINE® deve ser usado com cautela em pacientes com
fatores de risco de acidentes vasculares cerebrais.

Todo paciente deve ser informado que o aparecimento de febre, angina e de outra infecção
requer que o médico seja informado imediatamente e que o controle do hemograma seja
feito rapidamente. Em caso de modificação espontânea do último resultado
(hiperleucocitose, granulopenia), a administração do tratamento deverá ser interrompida.

Síndrome maligna: em caso de hipertermia inexplicável é imperativo suspender o
tratamento, pois este pode ser um dos sinais da síndrome maligna que tem sido descrita
com o uso de neurolépticos (palidez, hipertermia, problemas vegetativos, alteração da
consciência e rigidez muscular). Os sinais de disfunção vegetativa como sudorese e
instabilidade arterial, podem preceder o aparecimento de hipertermia e constituem, por
conseqüência, os sinais de alerta. Entretanto, alguns dos efeitos dos neurolépticos têm
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Estas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados são confidenciais e de propriedade da Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.,
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É proibida a revelação, ou divulgação, e vedado o uso, ainda que parcial ou por vias indiretas, a terceiros não autorizados, nos termos do artigo
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A utilização por referência destas informações, resultados de testes e outros dados não divulgados, quer pela ANVISA ou por terceiros, para fins
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Todos os infratores poderão ser denunciados e processados civil e criminalmente.
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origem idiossincrásica, e certos fatores de risco, tais como a desidratação ou danos
cerebrais orgânicos, parecem ser predisponentes.
Neurolépticos fenotiazínicos podem potencializar o prolongamento do intervalo QT, o que
aumenta o risco de ataque de arritmias ventriculares graves do tipo “torsades de pointes”,
que é potencialmente fatal (morte súbita). O prolongamento QT é exacerbado, em
particular, na presença de bradicardia, hipopotassemia e prolongamento QT congênito ou
adquirido (exemplo: fármacos indutores). Se a situação clínica permitir, avaliações médicas
e laboratoriais devem ser realizadas para descartar possíveis fatores de risco antes do
início do tratamento com um agente neuroléptico e conforme necessidade durante o
tratamento (ver também item “Reações adversas”).
Exceto nas situações de emergência, é recomendado realizar um eletrocardiograma na
avaliação inicial dos pacientes que serão tratados com neurolépticos.

Com exceção de situações excepcionais, a levomepromazina não deve ser utilizada em
casos de doença de Parkinson.

O aparecimento inesperado de íleo paralítico caracterizado por distensão e dores
abdominais requer medidas em caráter de urgência.

Atenção diabéticos: cada comprimido de NEOZINE® 25 mg contém 15 mg de dextrina e
NEOZINE® 100 mg contém 30 mg de dextrina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
A atenção é requerida, particularmente para os condutores de veículos e operadores de
máquinas, por causa do risco de sonolência ligado ao medicamento, sobretudo no início do
tratamento.

Gravidez
Os estudos em animais não evidenciaram efeitos teratogênicos. O risco teratogênico da
levomepromazina ainda não foi avaliado em seres humanos. Para outras fenotiazinas, os
resultados dos diferentes estudos epidemiológicos prospectivos são contraditórios no que
concerne ao risco de malformação. Ainda são inexistentes os dados que constatem
repercussões cerebrais fetais dos tratamentos neurolépticos prescritos ao longo da
gravidez. Nos recém-nascidos de mães tratadas com doses elevadas de neurolépticos,
raramente são descritos: sinais ligados às propriedades atropínicas das fenotiazinas
(distensão abdominal, íleo meconial, retardo da eliminação do mecônio, dificuldade na
alimentação, taquicardia, problemas neurológicos) e síndromes extrapiramidais.
Conseqüentemente, o risco teratogênico, se existe, parece pequeno. Recomenda-se,
portanto, limitar a duração da prescrição de NEOZINE® durante a gestação.
Se possível, é recomendável diminuir a dose, no final da gravidez, simultaneamente de
neurolépticos e antiparkinsonianos que potencializam os efeitos atropínicos dos
neurolépticos. Este fato parece exigir do médico um período de vigilância das funções
neurológicas e digestivas do recém-nascido.

Amamentação
Na ausência de estudos sobre a passagem de NEOZINE® para o leite materno, a
amamentação é desaconselhável durante o tratamento.

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
ASSOCIAÇÕES CONTRA-INDICADAS:
- Agonistas dopaminérgicos (amantadina, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, entacapone,
lisurida, pergolida, piribedil, pramipexol, quinagolida, ropinirol) com a exceção para paciente
parkinsoniano: antagonismo recíproco do agonista dopaminérgico e dos neurolépticos. Em caso
de síndrome extrapiramidal induzida por neuroléptico, não deve ser tratado com agonista
dopaminérgico, porém utilizar um anticolinérgico.
- Medicamentos que podem induzir torsades de pointes: antiarrítmicos da classe Ia (quinidina,
hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos da classe III (amiodarona, dofetilide, ibutilida, sotalol),
certos neurolépticos: fenotiazínicos (clorpromazina, ciamemazina, tioridazina), benzamidas
(amisulprida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, aloperidol), outros neurolépticos
(pimozida) e outros semelhantes: bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, mizolastina,
vincamina IV: risco aumentado dos distúrbios de ritmo ventricular, particularmente torsades de
pointes.
ASSOCIAÇÕES DESACONSELHADAS:
- Álcool: os efeitos sedativos dos neurolépticos são acentuados pelo álcool. A alteração da
vigilância pode se tornar perigosa na condução de veículos e operação de máquinas. Evitar o uso
de bebidas alcoólicas e de medicamentos contendo álcool em sua composição.
- Levodopa: antagonismo recíproco da levodopa e neurolépticos. Nos pacientes parkinsonianos,
deve-se utilizar doses mínimas eficazes de qualquer dos dois medicamentos.
- Agonistas dopaminérgicos (amantadina, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, entacapone,
lisurida, pergolida, piribedil, pramipexol, quinagolida, ropinirol) em parkinsonianos: antagonismo
recíproco do agonista dopaminérgico e neurolépticos. O agonista dopaminérgico pode provocar
ou agravar os distúrbios psicóticos. Em caso de necessidade de tratamento com neuroléptico
entre os parkinsonianos tratados com agonistas dopaminérgicos, os últimos devem ser
diminuídos progressivamente até a interrupção (a interrupção abrupta dos dopaminérgicos expõe
ao risco da “síndrome maligna dos neurolépticos”).
- Outros medicamentos que podem induzir torsades de pointes (halofantrina, moxifloxacina,
pentamidina e esparfloxacina): risco aumentado dos distúrbios de ritmo ventricular,
particularmente torsades de pointes. Caso seja possível, deve ser interrompido o medicamento
torsadogênico não anti-infectivo. Caso a associação não possa ser evitada, deve ser controlado
previamente o intervalo QT e deve ser monitorizado o eletrocardiograma.

ASSOCIAÇÕES QUE NECESSITAM DE CUIDADOS:
- Protetores gastrintestinais de ação tópica (sais, óxidos e hidróxidos de magnésio, de alumínio e
de cálcio): diminuição da absorção gastrintestinal dos neurolépticos fenotiazínicos. Administrar os
medicamentos gastrintestinais de ação tópica e os neurolépticos fenotiazínicos com intervalo
(maior de 2 horas, se possível) entre eles.
- Medicamentos bradicardisantes (antagonistas de cálcio bradicardisantes: diltiazem, verapamil;
betabloqueadores (exceto o sotalol); clonidina, guanfacina, digitálicos): risco aumentado dos
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distúrbios de ritmo ventricular, particularmente torsades de pointes. É necessária observação
clínica e eletrocardiográfica.
- Medicamentos hipopotassemiantes (diuréticos hipopotassemiantes, laxantes estimulantes,
anfotericina B pela via IV, glicocorticóide): risco aumentado dos distúrbios de ritmo ventricular,
particularmente torsades de pointes. A observação deve ser clínica, eletrolítica e
eletrocardiográfica.

ASSOCIAÇÕES A SEREM CONSIDERADAS:
- Anti-hipertensivos: aumento do efeito anti-hipertensivo e do risco de hipotensão ortostática
(efeito aditivo); pela guanetidina (ver abaixo).
- Atropina e outras substâncias atropínicas: antidepressivos imipramínicos, anti-histamínicos H1
anticolinérgicos, antiparkinsonianos anticolinérgicos, antiespasmódicos atropínicos, disopiramida:
adição dos efeitos indesejáveis atropínicos, como retenção urinária, constipação e secura na
boca.
- Guanetidina: inibição do efeito anti-hipertensivo da guanetidina (inibição da penetração da
guanetidina no seu local de ação, a fibra simpática).
- Outros depressores do sistema nervoso central: derivados morfínicos (analgésicos,
antitussígenos e tratamentos de substituição); barbitúricos, benzodiazepínicos; ansiolíticos outros
como benzodiazepínicos (carbamatos, captodiame, etifoxina); hipnóticos; antidepressivos
sedativos; anti-histamínicos H1 sedativos; anti-hipertensivos centrais, baclofeno; talidomida:
aumento da depressão central. A alteração do estado de vigília pode se tornar perigosa na
condução de veículos e operação de máquinas.
- Metabolismo do citocromo P450 2D6: A levomepromazina e seus metabólitos não-hidroxilados
são relatados como sendo inibidores do citocromo P450 2D6. A coadministração de
levomepromazina e fármacos que são principalmente metabolizados pelo sistema enzimático do
citocromo P450 2D6 podem resultar no aumento das concentrações plasmáticas destes
fármacos.

REAÇÕES ADVERSAS

Com doses mais baixas:

Distúrbios neurovegetativos:
- Hipotensão ortostática;
- Efeitos anticolinérgicos como secura da boca, constipação e até íleo paralítico (ver item
“Precauções e Advertências”), distúrbios de acomodação e risco de retenção urinária.

Alterações neuropsíquicas:
- Sedação ou sonolência, mais marcante no início do tratamento;
- Indiferença, reações de ansiedade e alteração de humor.



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Com doses mais elevadas:

- Discinesias precoces (torcicolos espasmódicos, crises oculógiras, trismo);
- Síndrome extrapiramidal:
- acinética, com ou sem hipertonia, e que cedem parcialmente com antiparkinsonianos
anticolinérgicos;
- hipercinético-hipertônica, excito-motora;
- acatisia.
- Discinesias tardias, que sobrevêm de tratamentos prolongados. As discinesias tardias
às vezes surgem após a interrupção do neuroléptico e desaparecem quando da
reintrodução ou do aumento da posologia. Os antiparkinsonianos anticolinérgicos ficam
sem ação ou podem provocar piora do quadro.

Alterações endócrinas e metabólicas:
- Hiperprolactinemia: amenorréia, galactorréia, ginecomastia, impotência, frigidez;
- Irregularidade no controle térmico;
- Ganho de peso;
- Hiperglicemia, alteração de tolerância à glicose.


Raramente e dose-dependente:

Distúrbios cardíacos:
- Prolongamento do intervalo QT;
- Casos muito raros de torsades de pointes relatados.
- Houve relatos isolados de morte súbita, com possíveis causas de origem cardíaca (ver
item “Advertências”), assim como casos inexplicáveis de morte súbita, em pacientes
recebendo neurolépticos fenotiazínicos.

Mais raramente e não dose-dependente:

Alterações cutâneas:
- Reações cutâneas alérgicas;
- Fotossensibilização.

Alterações hematológicas:
- Agranulocitose excepcional: recomenda-se a realização de hemogramas regularmente;
- Leucopenia.

Alterações oftalmológicas:
- Depósitos acastanhados no segmento anterior do olho devido ao acúmulo do
medicamento, em geral sem alterar a visão.

Outros problemas observados:
- Positivação dos anticorpos antinucleares sem lúpus eritematoso clínico;
- Possibilidade de icterícia colestática;
- Síndrome maligna dos neurolépticos (ver item “Precauções e Advertências”).

Foram relatados casos muito raros de enterocolite necrosante, a qual pode ser fatal, em
pacientes tratados com levomepromazina. Priapismo também foi relatado muito raramente.
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POSOLOGIA
A posologia de NEOZINE® é essencialmente individual e deve ser fixada pelo médico.

·
ADULTOS

Psiquiatria: Iniciar com 25 a 50 mg divididos em 2 a 4 tomadas nas 24 horas; nos dias
subseqüentes, aumentar a dose de maneira lenta e progressiva até se atingir à dose diária útil
(150 a 250 mg); no início do tratamento, o paciente que receber uma dose inicial elevada, deverá
permanecer deitado por uma hora após cada dose.

Neuroses e Afecções psicossomáticas: a dose útil se situa, geralmente, entre 6 e 12 mg, a qual
é atingida progressivamente e dividida em 3 administrações, reservando-se geralmente, a maior
dose para a noite.
½ comprimido de 25 mg, à noite ao deitar.

Algias: administrar 50 mg, 2 a 5 vezes por dia; aumentar progressivamente a dose, se
necessário, até 300 ou 500 mg; em seguida reduzir progressivamente até uma dose de, em
média, 50 a 75 mg por dia.


Como as doses pediátricas dificilmente podem ser obtidas com a apresentação
comprimidos, deve ser utilizada a apresentação solução oral a 4% para estes pacientes.

SUPERDOSAGEM
Síndrome parkinsoniana gravíssima e coma.
O tratamento sintomático, sob vigilância respiratória e cardíaca contínua (risco de prolongamento
do intervalo QT), deverá ser mantido até a recuperação do paciente.
PACIENTES IDOSOS
NEOZINE® deve ser utilizado com prudência em pacientes idosos, exigindo certas precauções,
tais como a verificação da pressão arterial e, às vezes, exame eletroencefalográfico, em razão da
grande sensibilidade à sedação e à hipotensão ortostática.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
MS 1.1300.0301
Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira
CRF-SP 5.854
Fabricado por:
HLB Pharma Group S.A.
Avenida Int. Tomkinson 2054
San Isidro ­ Província de Buenos Aires
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Argentina
Importado por
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano ­ SP
CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
® Marca registrada
OU (2 SITES APROVADOS)

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano ­ SP
CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
® Marca registrada
IB 221106
Atendimento ao Consumidor: 0800-703-0014
www.sanofi-aventis.com.br
Nº Lote: / Data Fabricação: / Vencimento: vide cartucho.
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MODELO DE BULA


KATADOLON
maleato de flupirtina

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Cápsulas: Caixa com 12 cápsulas


USO ADULTO

USO ORAL

COMPOSIÇÃO COMPLETA

Cada cápsula contém:
maleato de flupirtina……………………………………………………………………………….100 mg
Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, copovidona e dióxido de silício
coloidal.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser utilizado somente sob orientação médica.

- O que é e para que serve KATADOLON® (maleato de flupirtina)?
KATADOLON® (maleato de flupirtina) possui atividade analgésica, atuando de forma prolongada.
Seu efeito não diminui com o decorrer do tratamento.
- Como KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser guardado?
KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser mantido em sua embalagem original para uma boa
conservação. Conservar em temperatura ambiente (15 – 30ºC). Proteger da luz e umidade.
- Qual o prazo de validade de KATADOLON® (maleato de flupirtina)?
Prazo de validade: 36 meses após a data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Ao utilizar o medicamento, confira sempre seu prazo de validade.
NUNCA USE MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. Além de não obter o
efeito desejado, as substâncias podem estar alteradas e causar prejuízo para a sua saúde.
- KATADOLON® (maleato de flupirtina) pode ser utilizado durante a gravidez e amamentação?
KATADOLON® (maleato de flupirtina) não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação,
exceto sob orientação médica.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.
Informe seu médico se está amamentando.
- Como KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser utilizado?
O período de utilização de KATADOLON® (maleato de flupirtina) não deve ultrapassar 4
semanas, a não ser que seja receitado de forma diferente. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Os pacientes com mais de 65 anos devem seguir o esquema posológico diferenciado indicado no
item POSOLOGIA. As cápsulas de KATADOLON® (maleato de flupirtina) deverão ser ingeridas
com líquido.
Katadolon BU02


- O tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina) pode ser interrompido?
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Somente ele poderá avaliar a
evolução do tratamento e decidir quando e como este poderá ser interrompido.
- Quais são as possíveis reações adversas com o uso de KATADOLON® (maleato de
flupirtina)?
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como por exemplo:
Muito freqüentes: cansaço, sobretudo no início do tratamento.
Freqüentes: tonturas, azia, náuseas/vômitos, úlceras estomacais, prisão de ventre, distúrbios do
sono, sudorese exagerada, perda do apetite, depressão, tremor, dor de cabeça, dor estomacal,
boca seca, agitação/nervosismo, flatulência e diarréia.
Eventuais: confusão mental, distúrbios visuais e reações alérgicas. As reações alérgicas, em
alguns casos com elevação da temperatura corpórea, podem se manifestar, por exemplo, como
rash cutâneo, urticária e prurido.
Muito raros: efeitos colaterais afetando o fígado.
Os efeitos colaterais costumam depender das doses administradas. Em alguns casos,
desaparecem no decorrer do tratamento ou são reversíveis ao término da terapia.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
- KATADOLON® (maleato de flupirtina) pode ser ingerido com alimentos?
Não há até o momento relatos sobre a interferência de alimentos ingeridos concomitantemente com o
maleato de flupirtina.
- Durante o tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina) pode-se tomar bebidas
alcoólicas?
A utilização conjunta de KATADOLON® (maleato de flupirtina) e bebidas alcoólicas deve ser
evitada.
- KATADOLON® (maleato de flupirtina) pode ser utilizado com outros medicamentos?
O maleato de flupirtina pode potencializar o efeito do álcool e de medicamentos com propriedade
sedativa ou relaxante muscular. A administração concomitante de medicamentos que contenham
paracetamol e carbamazepina deverá ser evitada. Medicamentos que podem interagir com
maleato de flupirtina: varfarina, diazepam e derivados cumarínicos. Maiores informações veja:
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.
- Quando KATADOLON® (maleato de flupirtina) não deve ser utilizado?
KATADOLON® (maleato de flupirtina) não deve ser utilizado por pacientes: alérgicos a qualquer
componente da fórmula; com risco de perturbação cerebral funcional de origem hepática;
pacientes com obstrução biliar; pacientes com histórico de doença hepática e abuso do álcool;
pacientes com astenia muscular (miastenia grave).

Não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.

- Quando a administração de KATADOLON® (maleato de flupirtina) requer cuidados
especiais?
Ao iniciar o tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina), informe seu médico sobre as
seguintes situações:
- histórico clínico, ou seja: doenças que tem ou teve e tratamentos que segue (remédios que
toma, dietas, etc.);
- ocorrência de gravidez (antes do início ou durante o tratamento) e período de amamentação,
pois a utilização do medicamento é contra-indicada nestes casos;
- alergias que sofre, especialmente relativas ao emprego de medicamentos.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o
tratamento.
Katadolon BU02


- Pacientes diabéticos podem fazer uso de KATADOLON® (maleato de flupirtina)?
KATADOLON® (maleato de flupirtina) não possui açúcar. Se você for diabético, certifique-se com
seu médico sobre o uso do produto.
- O produto afeta a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas?
Algumas pessoas em tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina) podem apresentar
diminuição da capacidade de atenção. Nestes casos, deve-se evitar atividades como a condução
de veículos e máquinas.
- Em caso de ingestão excessiva do produto, que providências tomar?
Entre imediatamente em contato com seu médico, ou procure um pronto-socorro informando a
quantidade ingerida e os sintomas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PREJUDICIAL
PARA SUA SAÚDE.


INFORMAÇÕES TÉCNICAS

KATADOLON® (maleato de flupirtina) contém como princípio ativo o maleato de flupirtina,
analgésico que atua no sistema nervoso central, apesar de não possuir as características dos
opiáceos. Atua aliviando a dor de forma prolongada, sendo em geral muito bem tolerado; seu
efeito analgésico não diminui durante o tratamento. Nas pesquisas até agora realizadas, não
foram detectados riscos de hábito e dependência do tipo opiáceo. As funções respiratória e
cardiocirculatória não são afetadas.
Farmacocinética
Após administração oral, cerca de 90% do maleato de flupirtina é absorvido no trato
gastrintestinal, de forma que sua atividade analgésica se inicia em cerca de 20 a 30 minutos,
perdurando por 3 a 5 horas. Sua metabolização ocorre principalmente no fígado (75%). Seu
metabólito M1 (acetil metabólito) tem cerca de ¼ de eficácia analgésica da flupirtina. O metabólito
M2 (ácido p-hipúrico fluorídrico) é biologicamente inativo. Sessenta e nove por cento de seus
metabólitos são excretados pelos rins, compostos por: 27% inalterado, 28% metabólito M1, 12%
metabólito M2 e o restante metabólitos auxiliares de estrutura ainda não-esclarecida. Uma parte
da dosagem é eliminada pela vesícula biliar e pelas fezes. A meia-vida é de aproximadamente 10
horas. Os níveis plasmáticos são proporcionais às doses. O maleato de flupirtina não demonstrou
evidências de mutagenicidade e carcinogenicidade.
Estudos em camundongos e ratos não evidenciaram malformações.


INDICAÇÕES
KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser utilizado durante períodos curtos, não devendo
ultrapassar 4 semanas (a não ser que receitado de forma diferente), nas seguintes indicações:
- dores de origem neurológica (nevralgia e neurites);
- dores por doenças articulares degenerativas e músculo-esqueléticas;
- dores por doenças neoplásicas;
- cefaléias ( de origem vascular e enxaquecas);
- episódios dolorosos pós- operatórios;
- dores por ferimentos, queimaduras, cauterizações;
- dismenorréias;
- odontalgias.




Katadolon BU02


CONTRA-INDICAÇÕES

Hipersensibilidade conhecida ao maleato de flupirtina e a qualquer componente da fórmula.
KATADOLON® (maleato de flupirtina) não deve ser administrado em pacientes com risco de
encefalopatia de origem hepática e em pacientes com obstrução biliar, pois nestes pacientes pode
ocorrer perturbação motora com aparecimento ou agravamento de alteração da função cerebral.
Devido ao efeito relaxante muscular do maleato de flupirtina, os pacientes com astenia muscular
(miastenia grave) não devem ser tratados com KATADOLON® (maleato de flupirtina).
Pacientes com histórico de doença hepática e abuso do álcool não devem utilizar KATADOLON®
(maleato de flupirtina).
Apesar de não haver evidências de teratogenicidade em estudos animais, o uso de
KATADOLON® (maleato de flupirtina), da mesma forma que outros medicamentos, não deve ser
indicado durante a gestação, a menos que os benefícios previstos compensem os possíveis
riscos. Lactantes em tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina) não devem
amamentar durante este período. De acordo com as pesquisas realizadas até o momento, um
percentual reduzido do maleato de flupirtina passa para o leite materno.

PRECAUÇÕES

Em pacientes com função hepática ou renal diminuída, deve-se realizar o controle,
respectivamente, das enzimas hepáticas e da taxa de creatinina.
Em pacientes com mais de 65 anos ou com função renal nitidamente diminuída ou com
leucopenia, é necessário um ajuste da dose (veja também orientação sobre a posologia e modo
de usar).


ALTERAÇÕES EM EXAMES LABORATORIAIS

Durante o tratamento com KATADOLON® (maleato de flupirtina) podem ocorrer resultados falso-
positivos para bilirrubinas, urobilinogênio e proteína no exame de urina. Do mesmo modo, pode
ocorrer alteração no resultado da determinação quantitativa das bilirrubinas séricas.


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O maleato de flupirtina pode potencializar o efeito do álcool e de medicamentos com propriedades
sedativas ou relaxante muscular.
Com base na elevada ligação com a albumina por parte da flupirtina, é preciso contar com a
eliminação de outros medicamentos administrados concomitantemente e que tenham forte ligação
com a albumina a partir da ligação protéica. Da mesma forma, foram realizados experimentos in
vitro com diazepam, varfarina, ácido acetilsalicílico, benzilpenicilina, digitoxina, glibenclamida,
propanolol e clonidina. Só no caso da varfarina e diazepam, a eliminação de ligação com a
albumina chegou a uma escala tal que, em doses concomitantes do maleato de flupirtina, uma
potencialização no efeito desses fármacos deve ser considerada.
Por isso, recomenda-se, no caso de um tratamento concomitante entre o maleato de flupirtina e
derivados cumarínicos, monitorar periodicamente o tempo de protrombina, a fim de poder excluir
um possível efeito, ou, se necessário, reduzir a dose da cumarina. Quanto a outros medicamentos
que interferem na coagulação (AAS e assemelhados), não há referências a interações.
Na utilização concomitante do maleato de flupirtina com outros medicamentos, que também são
decompostos predominantemente pelo fígado, deverão ser realizados controles prévios e
regulares da função hepática. A combinação do maleato de flupirtina com outros medicamentos
que contenham paracetamol e carbamazepina deverá ser evitada.
Katadolon BU02


REAÇÕES ADVERSAS
Muito freqüentes: ( 10%): cansaço (cerca de 15% dos pacientes), sobretudo no início do
tratamento.
Freqüentes: ( 1% – 10%): tontura, azia, náuseas/vômitos, úlcera estomacal, prisão de ventre,
distúrbios do sono, sudorese exagerada, perda do apetite, depressão, tremor, cefaléia, gastralgia,
boca seca, agitação/nervosismo, flatulência e diarréia.
Eventuais ( 0,1% – < 1%): confusão mental, distúrbios visuais e reações alérgicas. As reações
alérgicas, em alguns casos com elevação da temperatura corpórea, podem se manifestar, por
exemplo, como rash cutâneo, urticária e prurido.
Muito raros (<0,01 %): relatos advindos da experiência de utilização na prática, contém muito
raramente e em casos isolados, efeitos colaterais afetando o fígado:
aumento das transaminases (que geralmente regridem após redução de dosagens ou interrupção
do tratamento com o maleato de flupirtina), hepatite medicamentosa (aguda ou crônica, com ou
sem icterícia, com ou sem colestase). Nestes casos isolados com sintomas clínicos, havia
antecedentes de hepatopatia ou havia sido administrada outra medicação hepatotóxica.
Os efeitos colaterais costumam depender das doses administradas. Em alguns casos,
desaparecem no decorrer do tratamento ou são reversíveis ao término da terapia.
Efeito sobre a habilidade de operar máquinas e dirigir veículos.

Dependendo da dose administrada e da sensibilidade do paciente, este medicamento pode alterar
a atenção e os reflexos. Pacientes que sentirem sonolência ou vertigem durante o tratamento com
maleato de flupirtina, não deverão conduzir veículos nem operar máquinas, principalmente em
caso de administração concomitante ao uso de álcool.


POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dosagem deve ser adaptada à origem e intensidade da dor e à sensibilidade individual.
Cápsulas:
1 cápsula, 3 a 4 vezes ao dia.
Em estados dolorosos mais intensos, pode-se elevar a dose para 2 cápsulas, 3 vezes ao dia.
Aconselha-se não superar a dose diária de 600 mg ( 6 cápsulas) de maleato de flupirtina.
Em pacientes com mais de 65 anos, a posologia é de apenas 1 cápsula pela manhã e à tarde, no
início do tratamento. Dependendo da intensidade da dor e da tolerabilidade individual, a dose
poderá ser aumentada.
Em pacientes com insuficiência renal ou com leucopenia, não deve ser ultrapassada a dose diária
de 300 mg (3 cápsulas) de KATADOLON® (maleato de flupirtina). Caso sejam necessárias doses
mais elevadas, esses pacientes deverão ficar sob controle médico.
KATADOLON® (maleato de flupirtina) deve ser usado até a regressão das queixas, mas no
máximo por 4 semanas, a não ser que seja receitado de forma diferente.
Em tratamentos prolongados devem ser realizados controles regulares das enzimas hepáticas
(transaminases), a partir do início da segunda semana do tratamento.
Cuidados na administração: as cápsulas não podem ser partidas e devem ser ingeridas com
líquido. Em casos excepcionais, a cápsula pode ser aberta e ingerida/administrada somente o seu
conteúdo (por exemplo, por meio de sonda). Em razão do gosto excessivamente amargo,
Katadolon BU02


recomenda-se, em caso de administração oral do conteúdo da cápsula, a neutralização do gosto
com alimentos apropriados, por exemplo, bananas.

SUPERDOSAGEM
Foram relatados, até o momento, casos isolados de superdosagem (ingestão intencional), nos
quais a ingestão de até 5 g de maleato de flupirtina provocou os seguintes sintomas: náuseas,
prostração, taquicardia, compulsão pelo vinho, tontura, alteração do nível de consciência e boca
seca.
Após emese ou terapia com diurese forçada, carvão ativado e infusões eletrolíticas, o bem-estar
foi restabelecido em um período de 6 a 12 horas. Não foi registrado risco de vida em nenhum dos
casos.
Com base nos resultados obtidos, a partir de experimentos realizados com animais, poderão ser
observadas manifestações do sistema nervoso central, bem como com uma hepatotoxicidade
potencial em razão de um maior desgaste metabólico do fígado. O tratamento deverá ser
sintomático. Não se conhecem antídotos.
Em doses elevadas, há relatos isolados de urina com coloração esverdeada, desprovidos de
qualquer relevância clínica.

PACIENTES IDOSOS
Em pacientes com mais de 65 anos, a posologia é de apenas 1 cápsula pela manhã e à tarde, no
início do tratamento.
Dependendo da intensidade da dor e da tolerabilidade individual, a dose poderá ser aumentada,
levando-se em consideração as demais observações descritas anteriormente.
Em pacientes com mais de 65 anos ou com função renal nitidamente diminuída ou com
leucopenia, é necessário um ajuste da dose.

MS – 1.0573.0315
Farmacêutico Responsável: Dr. Wilson R. Farias CRF-SP n°. 9555
Sob licença de Viatris GmbH & Co. KG ­ Frankfurt, Alemanha
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2 – Guarulhos – SP
CNPJ 60.659.463/0001-91 – Indústria Brasileira
Logo CAC
Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Katadolon BU02




MODELO DE BULA


Ergotrate®
maleato de ergometrina


IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

· Forma farmacêutica e apresentações:
Solução injetável 0,2 mg/ml. Caixa com 100 ampolas de 1 ml.

· Uso adulto.
· Uso restrito a hospitais
· Composição:
Solução Injetável
Cada ampola de 1 ml contém:
maleato de ergometrina ………………………… 0,2 mg
Veículo: fenol, lactato de etila, ácido lático, água para injeção.

INFORMAÇÕES À PACIENTE
· Ergotrate® é um medicamento à base de maleato de ergometrina, que produz
uma contração tetânica (espasmo muscular) firme do útero dentro de poucos
minutos, agindo na prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto e pós-aborto.
· Mantenha
Ergotrate® injetável sob refrigeração em geladeira (temperatura entre
2º e 8ºC) e protegido da luz. Entretanto, Ergotrate® pode ser guardado na sala de
parto à temperatura ambiente, lembrando que não é recomendado manter o produto
em temperatura ambiente por mais de 60 dias.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 1/7


· Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Não utilize
medicamentos com a validade vencida.
· Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento com
Ergotrate® ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Esse medicamento não pode ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica.

· Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento com Ergotrate®.
· O medicamento pode ser administrado por via intramuscular e, em emergências,
por via endovenosa.
· Não interrompa o tratamento com Ergotrate® sem o conhecimento do seu
médico. A doença e/ou seus sintomas poderão retornar.

· Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, como: náuseas,
vômito, alergia, elevação da pressão arterial. Se ocorrerem sintomas como sensação
de intranqüilidade, agitação, vermelhidão na face, palpitações, coceira, pulsação no
ouvido, tosse, espirro, dificuldade de respirar, entre 1 e 15 minutos da administração
do medicamento, é necessário procurar auxílio médico com urgência.
· Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

· Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do
início, ou durante o tratamento com Ergotrate®.

· Contra-indicações: o produto não deve ser usado por pacientes com
hipersensibilidade aos componentes da fórmula. Ergotrate® é contra-indicado para a
indução do trabalho de parto e em casos de ameaça de aborto espontâneo.

Precauções: Deve ser usado com cautela em caso de hipertensão arterial, doença
cardíaca, shunt veno-arterial, estenose da válvula mitral, doença vascular obstrutiva,
septicemia ou insuficiência hepática ou renal.

· Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a saúde.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 2/7



INFORMAÇÕES TÉCNICAS
· Características: A ergometrina é a didroxi-isopropilamida do ácido lisérgico. É
razoavelmente solúvel em água, sendo os seus sais muito solúveis. É obtida do
esporão de centeio, tendo sido demonstrado que possui toda a atividade ocitócica
desejável do próprio esporão de centeio.
Ergotrate® (maleato de ergometrina) produz, dentro de 6 a 15 minutos, uma
contração tetânica firme no útero após o parto. Após a contração tetânica inicial,
sobrevem uma sucessão de pequenos relaxamentos e contrações. A duração do
relaxamento aumenta gradativamente por um período de cerca de uma hora a uma
hora e meia; porém, as contrações rítmicas vigorosas continuam por um período de
três horas ou mais após a injeção. A contração inicial prolongada é necessária para
controlar a hemorragia uterina.

· Indicações: Ergotrate® é indicado na prevenção e tratamento da hemorragia
pós-parto e pós-aborto, devido a atonia uterina.

· Contra-indicações: O maleato de ergometrina é contra-indicado para
indução do trabalho de parto e em casos de ameaça de aborto espontâneo.
Não deve ser administrado àquelas pacientes que já tenham demonstrado
alergia ou idiossincrasia ao medicamento.
Precauções e Advertências: Gerais ­ Todas as drogas ocitócicas são
potencialmente perigosas. Mães e filhos foram afetados até letalmente devido ao
uso inapropriado dessas drogas.
A hiperestimulação do útero durante o trabalho de parto pode levar à tetania uterina
com acentuado distúrbio do fluxo sangüíneo útero-placentário, ruptura uterina,
lacerações cervical e perineal, embolia do líquido amniótico e trauma da criança
(hipoxia, hemorragia intracraniana).
Devido a esses riscos, resultantes de altas doses, as drogas ocitócicas devem ser
administradas sob condições de meticulosa observação.
Em virtude de produzir uma alta tonicidade uterina, o maleato de ergometrina não é
recomendado para uso rotineiro antes da expulsão da placenta, a menos que o
obstetra seja versado na técnica descrita por Davis e outros, e disponha de
instalações adequadas e pessoal treinado.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 3/7


Deve-se evitar o uso prolongado do maleato de ergometrina, bem como de todos os
preparados do esporão de centeio. Se aparecerem sintomas de ergotismo, deve-se
descontinuar o uso de maleato de ergometrina.
Ergotrate® deve ser usado cautelosamente em pacientes com hipertensão arterial,
doença cardíaca, shunt veno-atrial, estenose da válvula mitral, doença vascular
obstrutiva, septicemia ou insuficiência hepática ou renal.
As características e a quantidade de sangramento vaginal devem ser observadas. A
hipocalcemia pode prejudicar a resposta à droga. Se a paciente não estiver tomando
digitálicos, a administração cautelosa de gluconato de cálcio, por via endovenosa,
pode produzir a ação ocitócica desejada.
Gravidez ­ A ergometrina é contra-indicada durante a gravidez. Contrações
tetânicas podem resultar em diminuição do fluxo sanguíneo uterino e sofrimento
fetal. Esse medicamento não pode ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Lactação ­ Não foram relatados problemas em humanos. Entretanto, alcalóides do
esporão de centeio são excretados no leite materno. Embora a inibição da lactação
não tenha sido relatada para a ergometrina, outros alcalóides do esporão de centeio
inibem a lactação. Estudos também têm demonstrado que a ergometrina interfere na
secreção de prolactina (em menor grau que a bromocriptina) imediatamente após o
parto. O uso prolongado pode resultar em diminuição ou retardo da lactação.
Pediatria ­ O produto é de uso exclusivo em adultos, não sendo recomendado o
uso em pediatria. A eliminação de ergometrina pode ser prolongada em recém-
nascidos. O uso indevido do medicamento na mãe, em dose ou duração excessiva,
pode resultar em reações adversas graves ao recém-nascido.
Geriatria (idosos) ­ Não há informações disponíveis sobre os efeitos da
ergometrina em pacientes idosos.
Insuficiência renal/hepática ­ deve ser usado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática ou renal.

· Interações Medicamentosas:
Halotano ­ A vasoconstrição periférica pode ser potencializada pelo uso
concomitante de anestésicos gerais. O uso concomitante de halotano em
concentrações maiores que 1% pode interferir nas ações ocitócicas da ergometrina,
diminuindo seu efeito e resultando em hemorragia uterina grave.
Bromocriptina ­ A incidência de casos raros de hipertensão, AVC (acidente vascular
cerebral), convulsão e infarto do miocárdio associada ao uso de bromocriptina no
pós-parto pode ser aumentada com o uso concomitante de alcalóides do esporão de
centeio.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 4/7


Nitratos ou outros agentes antianginosos - Os alcalóides do esporão de centeio
podem induzir o vasoespasmo coronariano, diminuindo a eficácia dos nitratos e
outros agentes antianginosos.
· Interferência em Exames Laboratoriais:
A pressão arterial, pulso e a resposta uterina devem ser monitorados. Mudanças
repentinas nos sinais vitais ou períodos freqüentes de relaxamento uterino devem
ser anotados.

· Reações Adversas: Podem ocorrer náuseas e vômitos, porém são
incomuns. Foram relatados fenômenos alérgicos, incluindo choque anafilático.
Também foi relatado ergotismo (vasoconstrição severa levando a necrose).
Elevações da pressão arterial, algumas vezes extremas, podem aparecer numa
pequena percentagem de pacientes, mais freqüentemente em associação com
anestesia regional (caudal ou raquidiana), com administração prévia de um
vasoconstritor e com a utilização da via endovenosa para a administração do
ocitócico. O mecanismo de tal hipertensão é obscuro, já que pode ocorrer na
ausência de anestesia, vasoconstritores e ocitócicos. Essas elevações não são
mais freqüentes com o maleato de ergometrina do que com outros ocitócicos.
Geralmente desaparecem prontamente após injeção endovenosa de 15 mg de
clorpromazina. O uso do maleato de ergometrina após o parto tem sido
associado com raros casos de infarto do miocárdio.

· Posologia:
Ergotrate® (maleato de ergometrina) é usado rotineiramente na prática obstétrica,
pela via intramuscular. Por essa via, Ergotrate® produz uma firme contração no
útero, dentro de alguns minutos. A administração endovenosa de Ergotrate® produz
uma resposta mais rápida: todavia, devido à incidência mais alta de náuseas e
outras reações adversas, recomenda-se que via endovenosa seja restrita à
emergências, tal como hemorragia uterina excessiva.
A dose usual intramuscular (ou endovenosa de emergência) é uma ampola de
Ergotrate® 0,2 mg. No caso de hemorragia grave uterina, poderá ser necessária a
repetição da dose; porém, raramente acima de uma ampola a cada duas ou quatro
horas.
Em algumas pacientes com deficiência de cálcio, o útero poderá deixar de responder
ao maleato de ergometrina. Em tais casos, pode-se obter pronta resposta
terapêutica pela cautelosa injeção de um sal de cálcio. O cálcio não deve ser
administrado por via endovenosa a pacientes submetidas a tratamento digitálico.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 5/7


Ergotrate® também apresenta-se sob a forma de comprimidos para administração
oral.
Cuidados de armazenamento: Ergotrate® injetável deve ser mantido em geladeira
(temperatura entre 2º e 8ºC) e protegido da luz, entretanto, pode ser guardado na
sala de parto à temperatura ambiente, lembrando que não é recomendado manter o
produto em temperatura ambiente por mais de 60 dias.
· Superdosagem:
Sintomas: Os sintomas podem ter início minutos após a superdosagem com os
derivados do esporão de centeio e podem incluir náusea, vômito, dor de cabeça,
diarréia e cólica uterina em mulheres.
Houve relato de um recém-nascido ter apresentado depressão respiratória, cianose
e convulsões. A intensa vasoconstrição com ergotamina e outros derivados do
esporão de centeio é muito menos freqüente com a ergometrina. Dor intensa no
peito, isquemia cardíaca, infarto do miocárdio e morte podem ocorrer em pacientes
com doença arterial coronariana.
A toxicidade pode ocorrer com doses de 3 mg ou mais. Foi relatada morte de uma
criança de 14 meses após uma dose de 12 mg. A dose de 25 mg administrada por
vários dias foi fatal em um caso. A toxicidade e as concentrações séricas não se
correlacionam bem. Não há informação disponível sobre a DL50.
Tratamento: Para tratar a superdosagem, considerar a possibilidade de
superdosagens de múltiplas drogas, interação entre drogas e cinética inusitada da
droga no paciente.
Pacientes com superdosagem de derivados do esporão de centeio devem ser
monitorados cuidadosamente. Deve ser estabelecida uma passagem segura de ar
ao pulmões, e o eletrocardiograma monitorado a fim de determinar isquemia e ritmo
cardíaco. A isquemia cardíaca pode ser tratada com nitroglicerina. Convulsões
podem responder ao diazepam ou fenitoína. Se a vasoconstrição periférica for um
problema, nitroprusseto de sódio ou fentolamina podem ser úteis.
Proteger a passagem de ar para o paciente e garantir ventilação e perfusão.
Monitorar meticulosamente e manter dentro dos limites aceitáveis os sinais vitais do
paciente, os gases sanguíneos, eletrólitos séricos, etc. Se a ergometrina foi ingerida
recentemente e não houve vômito, a absorção gastrintestinal pode ser diminuída
administrando carvão ativado, que em muitas vezes é mais eficaz que êmese ou
lavagem gástrica; considerar o carvão ativado ao invés de ou em adição ao
esvaziamento gástrico. Doses repetidas de carvão ativado podem acelerar a
eliminação de algumas drogas que foram absorvidas. Proteger a passagem de ar ao
paciente quando empregar o esvaziamento gástrico ou carvão ativado.
Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 6/7


Diurese forçada, diálise peritoneal, hemodiálise ou hemoperfusão com carvão
ativado não foram estabelecidos como métodos benéficos para casos de
superdosagem com ergometrina.

· Pacientes idosos: veja o item “geriatria” em “Precauções e Advertências”.

Venda sob prescrição médica


Registro MS ­ 1.0974.0169
Farm. Resp.: Dr. Dante Alario Junior – CRF-SP nº 5143
Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho/rótulo.
BIOLAB SANUS Farmacêutica Ltda.
Av. Paulo Ayres, 280 – Taboão da Serra ­ SP
CEP 06767-220 SAC 0800 724 6522
CNPJ 49.475.833/0001-06
Indústria Brasileira

Biolab Sanus
P ­ Ergotrate® ­ ago/2008 7/7