TEXTO DE BULA DE PRISTIQ

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Pristiq
succinato de desvenlafaxina monoidratado
COMPRIMIDOS REVESTIDOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA
USO ORAL
APRESENTAÇÕES
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) 50 mg: Cartucho com 7, 14 e
28 comprimidos revestidos de liberação controlada (comprimidos rosa claro). Cada
comprimido
contém 75,87 mg de succinato de desvenlafaxina monoidratado
equivalente a 50 mg de desvenlafaxina.
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) 100 mg: Cartucho com 7, 14
e 28 comprimidos revestidos
de liberação controlada (comprimidos laranja
avermelhados). Cada comprimido contém 151,77 mg de succinato de desvenlafaxina
monoidratado equivalente a 100 mg de desvenlafaxina.

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio Ativo: succinato de desvenlafaxina monoidratado.

Excipientes: hipromelose; celulose microcristalina; talco; estearato de magnésio;
opaglós contendo carboximetilcelulose sódica, maltodextrina, dextrose monoidratada,
dióxido de titânio, ácido esteárico purificado, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro
preto (apenas para comprimidos de 100 mg).

II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O succinato de desvenlafaxina monoidratado é um inibidor da recaptação de
serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE), que não apresenta nenhuma atividade
inibitória da monoaminoxidase (MAO), nenhuma afinidade por receptores muscarínicos
colinérgicos, H1-histaminérgicos ou alfa1-adrenérgicos.
A eficácia de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) no tratamento de
depressão maior está relacionada à potencialização dos neurotransmissores da
serotonina e da norepinefrina no sistema nervoso central.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é indicado para tratamento do
transtorno depressivo maior (TDM).
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
1 Julho/2008


Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) não é indicado para uso em
nenhuma população pediátrica.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-indicações

Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) está contra-indicado em caso
de hipersensibilidade ao succinato de desvenlafaxina monoidratado, ao cloridrato de
venlafaxina, a qualquer excipiente da formulação e ao uso concomitante de inibidores
da monoaminoxidase (IMAOs).
Advertências

Piora Clínica de Sintomas Depressivos, Alterações Incomuns de Comportamento e
Ideação Suicida
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é um IRSN (Inibidor da
Recaptação de Serotonina e Norepinefrina), uma classe de medicamentos que pode
ser usada para tratar a depressão. Todos os pacientes tratados com a desvenlafaxina
devem ser monitorados adequadamente e observados atentamente para piora clínica
e suicidalidade. Os pacientes, seus familiares e seus cuidadores devem ser
estimulados a ficarem alerta ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de
pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia
(agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de
comportamento, piora da depressão e ideação suicida, especialmente ao iniciar a
terapia ou durante qualquer alteração da dose ou do esquema posológico. O risco de
tentativa de suicídio deve ser considerado, especialmente em pacientes deprimidos e
a menor quantidade do medicamento, compatível com o bom tratamento do paciente,
deve ser fornecida para reduzir o risco de superdose.

Mania/Hipomania
Como ocorre com todos os antidepressivos, a desvenlafaxina deve ser usada com
cautela em pacientes com história pregressa ou história familiar de mania ou
hipomania.
Síndrome da Serotonina
O desenvolvimento de uma síndrome da serotonina potencialmente fatal pode ocorrer
com o tratamento com a desvenlafaxina, particularmente com o uso concomitante de
outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs, IRSNs e triptanos) e com
medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo os IMAOs).
Se o tratamento concomitante com a desvenlafaxina e um ISRS (Inibidores Seletivos
da Recaptação da Serotonina), outro IRSN ou um agonista do receptor da 5-
hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado, recomenda-se a observação
rigorosa do paciente, particularmente durante o início do tratamento e os aumentos da
dose.
O uso concomitante da desvenlafaxina com precursores da serotonina (como
suplementos de triptofano) não é recomendado.

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
2 Julho/2008


Glaucoma de Ângulo Fechado
Midríase foi relatada em associação à desvenlafaxina; portanto, pacientes com pressão
intra-ocular aumentada ou aqueles em risco de glaucoma de ângulo fechado devem ser
monitorados.

Administração Concomitante de Medicamentos Contendo venlafaxina e/ou
desvenlafaxina
Produtos contendo succinato de desvenlafaxina monoidratado não devem ser usados
concomitantemente com produtos contendo cloridrato de venlafaxina ou outros
produtos contendo succinato de desvenlafaxina monoidratado.
Efeitos sobre a Pressão Arterial
Aumentos na pressão arterial foram observados em alguns pacientes, particularmente
com doses maiores. Hipertensão preexistente deve ser controlada antes do tratamento
com desvenlafaxina. Pacientes que recebem desvenlafaxina devem ter monitoração
regular da pressão arterial. Deve-se ter cautela com pacientes com condições clínicas
que possam ser afetadas por aumentos da pressão arterial.
Cardiovascular/Vascular Cerebral
Deve-se ter cautela na administração da desvenlafaxina a pacientes com distúrbios
cardiovasculares ou vasculares cerebrais. A desvenlafaxina não foi avaliada
sistematicamente em pacientes com história recente de infarto do miocárdio, doença
cardíaca instável, hipertensão não-controlada ou doença vascular cerebral.

Angina Instável
A desvenlafaxina não foi sistematicamente avaliada em pacientes com angina instável,
portanto seu uso não é recomendado nessa população.
Lipídios Séricos
Aumentos, relacionados à dose de desvenlafaxina, do colesterol total sérico, do
colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e dos triglicerídeos foram observados
em estudos clínicos. O controle periódico dos lipídios séricos deve ser realizado
durante o tratamento com a desvenlafaxina, ficando a critério médico a freqüência
desse controle.
Convulsões
Casos de convulsão foram relatados em estudos clínicos com a desvenlafaxina. A
desvenlafaxina não foi avaliada sistematicamente em pacientes com transtorno
convulsivo. Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) deve ser prescrito
com cautela nesses pacientes.

Descontinuação do Tratamento com Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado)
Durante a comercialização dos IRSNs (Inibidores da Recaptação de Serotonina e
Norepinefrina) e ISRSs (Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina), houve
relatos espontâneos de eventos adversos que ocorreram na descontinuação desses
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
3 Julho/2008


medicamentos, especialmente quando repentina, incluindo os seguintes: humor
disfórico, irritabilidade, agitação, tontura, distúrbios sensoriais (por exemplo, parestesias
como sensações de choque elétrico), ansiedade, confusão, dores de cabeça, letargia,
labilidade emocional, insônia, hipomania, tinido e convulsões. Embora esses eventos
sejam, geralmente, auto-limitados, houve relatos de sintomas sérios de
descontinuação.
Os pacientes devem ser monitorados para sintomas na descontinuação do tratamento
com Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado). Uma redução gradativa
da dose em vez da interrupção repentina é recomendada sempre que possível. Se
ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou na descontinuação
do tratamento, o reinício da dose anteriormente prescrita deve ser considerado.
Sangramento Anormal
Os medicamentos que inibem a captação de serotonina nas plaquetas podem resultar
em anormalidades de agregação plaquetária. Como ocorre com outros agentes que
inibem a recaptação da serotonina, a desvenlafaxina deve ser usada com cautela em
pacientes predispostos a sangramento.
Hiponatremia
Casos de hiponatremia e/ou da Síndrome da Secreção Inadequada do Hormônio
Antidiurético (SIADH) foram descritos com IRSNs e ISRSs, geralmente em pacientes
hipovolêmicos ou desidratados, incluindo pacientes idosos e pacientes que tomam
diuréticos.
Gravidez: A segurança da desvenlafaxina na gravidez em humanos não foi
estabelecida. A desvenlafaxina só deve ser administrada a mulheres grávidas se os
benefícios esperados superarem os possíveis riscos. Se a desvenlafaxina for usada
até ou logo antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido
devem ser considerados.
Complicações, incluindo a necessidade de suporte respiratório, alimentação por sonda
ou hospitalização prolongada, foram relatadas em recém-nascidos expostos a IRSNs
ou ISRSs no final do terceiro trimestre. Essas complicações podem surgir
imediatamente após o parto.
Lactação: A desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) é excretada no leite humano.
Devido ao potencial para reações adversas sérias em lactentes devido à exposição à
desvenlafaxina, deve-se decidir pela descontinuação ou não da amamentação ou pela
descontinuação do medicamento, levando em consideração a importância do
medicamento para a mãe. Administrar a desvenlafaxina a lactantes apenas se os
benefícios esperados superarem os riscos possíveis.

Faixa etária:
Uso geriátrico: Nenhum ajuste de dose é necessário exclusivamente com base na idade;
entretanto, uma possível diminuição na depuração renal da desvenlafaxina deve ser
considerada ao determinar a dose a ser utilizada. Nos estudos clínicos de depressão
pré-comercialização com a desvenlafaxina, nenhuma diferença global na segurança ou
na eficácia foi observada entre os pacientes idosos e pacientes mais jovens, mas uma
maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos não pode ser excluída.

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
4 Julho/2008


Uso pediátrico: A segurança e a eficácia do uso de Pristiq (succinato de
desvenlafaxina monoidratado) em pacientes com menos de 18 anos de idade não
foram estabelecidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação
médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou
iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar
reações alérgicas.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) 50 mg são
rosa claros, em formato de pirâmide quadrangular com a inscrição “W” sobre “50″ no
lado plano.
Os comprimidos de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) 100 mg são
laranja avermelhados, em formato de pirâmide quadrangular com a inscrição “W” sobre
“100″ no lado plano.
Transtorno Depressivo Maior (TDM)

A dose recomendada de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é de
50 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos. Se o aumento de dose for indicado para
alguns pacientes, deve ocorrer gradativamente e em intervalos de no mínimo 7 dias. A
dose máxima não deve exceder 200 mg/dia.
Posologia em situações especiais:
· Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Transtorno Depressivo Maior (TDM): A dose inicial recomendada em pacientes com
insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal (DRET) é de 50 mg em
dias alternados. Nesses casos, a individualização da dose pode ser desejável.
· Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com insuficiência hepática.
Contudo, o escalonamento de doses acima de 100 mg/dia não é recomendado.
· Uso
Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade ainda não
foram estabelecidas.
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
5 Julho/2008


· Uso em Pacientes Idosos
Não é necessário ajuste de dose exclusivamente com base na idade; entretanto, a
possível depuração renal reduzida da desvenlafaxina deve ser considerada ao
determinar a dose a ser utilizada.
· Descontinuação da desvenlafaxina
Foram relatados sintomas associados à descontinuação de desvenlafaxina, outros
IRSNs e ISRSs. Os pacientes devem ser monitorados para esses sintomas quando
descontinuarem o tratamento. Uma redução gradativa da dose em vez da interrupção
repentina é recomendada sempre que possível.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Muito comuns: náusea, boca seca, constipação, fadiga, tontura, insônia, suor excessivo.

Comuns: palpitações, taquicardia, tinido, visão anormal, dilatação da pupila, diarréia,
vômitos, calafrios, astenia (fraqueza), sensação de nervoso, irritabilidade, peso
aumentado, pressão arterial aumentada, peso diminuído, colesterol sanguíneo
aumentado, apetite diminuído, rigidez musculoesquelética, sonolência, tremor,
parestesia, distúrbio do sentido gustativo, transtorno de atenção, ansiedade, sonhos
anormais, nervosismo, diminuição da libido, anorgasmia, orgasmo anormal, hesitação
urinária, disfunção erétil, ejaculação tardia, bocejos, erupção cutânea, fogachos.

Incomuns: síndrome de abstinência do medicamento, hipersensibilidade, triglicerídeos
sanguíneos aumentados, prova de função hepática anormal, prolactina sanguínea
aumentada, síncope, despersonalização, hipomania, epistaxe, hipotensão ortostática.

Raros: convulsão, transtorno extrapiramidal, proteinúria.

ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer
efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve
ser comunicado.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Se uma grande quantidade de succinato de desvenlafaxina monoidratado for ingerida
de uma só vez, o médico deve ser contactado imediatamente.
O tratamento deve consistir das medidas gerais utilizadas no tratamento de
superdosagem com qualquer ISRS/IRNS. Garantir permeabilidade das vias aéreas com
oxigenação e ventilação adequadas. Medidas de suporte geral e sintomáticas também
são recomendadas. Lavagem gástrica com uma sonda orogástrica de grosso calibre
com proteção adequada das vias aéreas, se necessária, pode ser indicada se realizada
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
6 Julho/2008


logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Carvão ativado deve ser
administrado.
Não se conhece nenhum antídoto específico para a desvenlafaxina. A indução de
vômitos não é recomendada. Devido ao volume moderado de distribuição desse
medicamento, é improvável que a diurese forçada, a diálise, a hemoperfusão e a
exsangüíneo transfusão sejam benéficas.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C),
antes e após a abertura da embalagem.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
Estudos pré-clínicos demonstraram que a desvenlafaxina é um inibidor seletivo da
recaptação da serotonina e da norepinefrina (IRSNs).
A eficácia clínica da desvenlafaxina está relacionada à potencialização desses
neurotransmissores no Sistema Nervoso Central. A desvenlafaxina não possui
afinidade significativa por vários receptores, incluindo receptores muscarínico-
colinérgicos, histaminérgicos H1 ou 1-adrenérgicos in vitro. Foi sugerido que a
atividade farmacológica nesses receptores está associada a vários efeitos
anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos
psicotrópicos. No mesmo ensaio abrangente de perfil de ligação, a desvenlafaxina
também não apresentou afinidade significativa por vários canais iônicos, incluindo
canais de íon cálcio, cloreto, potássio e sódio. Também não apresentou atividade
inibitória na monoaminoxidase (MAO). A desvenlafaxina não apresentou atividade
significativa no estudo do canal de potássio cardíaco (hERG) in vitro.
Em modelos pré-clínicos com roedores, a desvenlafaxina demonstrou atividade
preditiva de ações antidepressivas, ansiolíticas, termoreguladoras e propriedades
inibitórias da dor.

Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de dose única da desvenlafaxina é linear e proporcional à dose em
um intervalo de dose de 100 a 600 mg/dia. A meia-vida terminal média, t1/2, é de
aproximadamente 11 horas. Com a administração uma vez por dia, as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em aproximadamente 4 – 5 dias. No
estado de equilíbrio, o acúmulo de doses múltiplas da desvenlafaxina é linear e
previsível a partir do perfil farmacocinético de dose única.
A farmacocinética da desvenlafaxina foi completamente avaliada em mulheres e
homens. Houve diferenças mínimas com base no sexo; os dados de todos os
indivíduos são apresentados a seguir.
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
7 Julho/2008



Absorção e Distribuição
O succinato de desvenlafaxina monoidratado é bem-absorvido, com uma
biodisponibilidade oral absoluta de 80%. O tempo médio para a concentração
plasmática máxima (Tmáx) é de cerca de 7,5 horas após a administração oral. A AUC e
a Cmáx de 6.747 ng.h/mL e 376 ng/mL, respectivamente, são obtidas após uma dose
única de 100 mg.
Efeitos dos Alimentos

Um estudo do efeito da presença de alimentos envolvendo a administração da
desvenlafaxina a indivíduos saudáveis em jejum e na presença de alimentos (refeição
com alto teor de gordura) indicou que a Cmáx aumentou cerca de 16% na presença de
alimentos, enquanto as AUCs foram semelhantes. Essa diferença não é clinicamente
significativa; portanto, a desvenlafaxina pode ser tomada independentemente das
refeições.
A ligação a proteínas plasmáticas da desvenlafaxina é baixa (30%) e independente da
concentração do medicamento. O volume de distribuição da desvenlafaxina em estado
de equilíbrio após a administração intravenosa é de 3,4 L/kg, indicando a distribuição
em compartimentos não-vasculares.
Metabolismo e Eliminação
Aproximadamente 45% da desvenlafaxina é excretada inalterada na urina. A
desvenlafaxina é metabolizada principalmente por conjugação (mediada por isoformas
da UGT, incluindo UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 e UGT2B17) e, em menor
grau, através do metabolismo oxidativo. Aproximadamente 19% da dose administrada é
excretada como o metabólito glicuronídeo e < 5% como o metabólito oxidativo (N, O-
didesmetilvenlafaxina) na urina. A CYP3A4 é a isoenzima do citocromo P450
predominante que age como mediador do metabolismo oxidativo (N-desmetilação) da
desvenlafaxina.

Populações Especiais
Idosos

Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que receberam doses de até 300
mg, houve uma redução dependente da idade da depuração (clearance) da
desvenlafaxina, resultando em um aumento de 32% da Cmáx e um aumento de 55%
dos valores sob a curva (AUC) dos indivíduos com mais de 75 anos em comparação
aos indivíduos entre 18 – 45 anos. Não foram observadas diferenças em relação à
segurança ou eficácia entre pacientes mais idosos (> 65 anos de idade) e pacientes
mais jovens, mas não se pode desconsiderar a maior sensibilidade de alguns
pacientes mais idosos. Não houve necessidade de ajuste de dose exclusivamente com
base na idade; entretanto, uma possível redução da depuração (clearance) renal da
desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose (ver Posologia e Uso em
Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco) a ser utilizada.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia nos pacientes com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
8 Julho/2008



Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada
em indivíduos com insuficiência renal leve (n = 9), moderada (n = 8) e grave (n = 7) e
doença renal em estágio terminal (DRET) com necessidade de diálise (n = 9) e em
indivíduos controle saudáveis pareados por idade (n = 8). A eliminação foi
significativamente correlacionada com a depuração de creatinina. A depuração
corpórea total foi reduzida em 29% na insuficiência renal leve, 39% na moderada, 51%
na grave e 58% na DRET em comparação a indivíduos saudáveis. Essa depuração
reduzida resultou em aumentos das AUCs de 42% nos indivíduos com insuficiência
renal leve, 46% moderada e 108% grave (CrCl de 24 h, 30 mL/min) e 116% nos
indivíduos com DRET.
A meia-vida terminal média (t1/2) foi prolongada de 11,1 horas nos indivíduos saudáveis
para 13,5; 15,5; 17,6 e 22,8 horas em indivíduos com insuficiência renal leve,
moderada, grave e com DRET, respectivamente.
Menos de 5% do medicamento no organismo foi depurado durante um procedimento de
hemodiálise padrão de 4 horas. Portanto, doses complementares não devem ser
administradas a pacientes após a diálise. O ajuste de dose é recomendado em
pacientes com insuficiência da função renal significativa (ver Posologia).
Pacientes com Insuficiência Hepática
A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada
em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-
Pugh B, n = 8), grave (Child-Pugh C, n = 8) e em indivíduos saudáveis (n = 12).
A AUC média foi aumentada em aproximadamente 31% e 35% nos pacientes com
insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente, em comparação aos
indivíduos saudáveis. Os valores médios de AUC foram equivalentes em indivíduos
com insuficiência hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença < 5%).
A depuração sistêmica (CL/F) foi diminuída em aproximadamente 20% e 36% em
pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, respectivamente, em
comparação a indivíduos saudáveis. Os valores de CL/F foram equivalente em
indivíduos com insuficiência hepática leve e em indivíduos saudáveis (diferença < 5%).
A t1/2 média mudou de aproximadamente 10 horas em indivíduos saudáveis e em
indivíduos com insuficiência hepática leve para 13 e 14 horas em insuficiência hepática
moderada e grave, respectivamente (ver Posologia).
Estudo Minucioso do Intervalo QTc
Em um estudo minucioso do intervalo QTc com critérios determinados de maneira
prospectiva, em mulheres saudáveis, a desvenlafaxina não causou prolongamento do
intervalo QT. Além disso, nenhum efeito sobre o intervalo QRS foi observado.

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
9 Julho/2008


2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Transtorno Depressivo Maior (TDM)

A eficácia de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) como tratamento
da depressão foi estabelecida em quatro estudos de dose fixa, controlados por
placebo, duplo-cegos e randomizados de 8 semanas em pacientes ambulatoriais
adultos que atenderam aos critérios de transtorno depressivo maior do Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV). No primeiro estudo, os
pacientes receberam 100 mg (n = 114), 200 mg (n = 116) ou 400 mg (n = 113) de
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) uma vez por dia ou placebo (n
= 118). Em um segundo estudo, os pacientes receberam 200 mg (n = 121) ou 400 mg
(n = 124) de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) uma vez por dia
ou placebo (n = 124). Em outros dois estudos, os pacientes receberam 50 mg (n = 150
e n = 164) ou 100 mg (n = 147 e n = 158) de Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado) uma vez por dia ou placebo (n = 150 e n = 161).
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) mostrou superioridade em
relação ao placebo medida pela melhora na pontuação total na Escala de
Classificação de Depressão de Hamilton de 17 itens (HAM-D17) em quatro estudos, e
com base na Escala de Impressões Clínicas Globais ­ Melhora (CGI-I) em três dos
quatro estudos. Não houve evidências claras de que doses maiores que 50 mg/dia
tivessem conferido algum benefício adicional.
Em um estudo de longo prazo, os pacientes ambulatoriais adultos que atenderam aos
critérios de transtorno depressivo maior do DSM-IV e que responderam a 12 semanas
de tratamento agudo com Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado)
foram randomizados para a mesma dose (200 ou 400 mg/dia) que receberam durante
o tratamento agudo ou para o placebo por até 26 semanas de observação para
recidiva. A resposta durante a fase aberta foi definida como pontuação total na HAM-
D17 <11 na avaliação do Dia 84. A recorrência durante a fase duplo-cega foi definida
da seguinte maneira: (1) pontuação total na HAM-D17 >16 em qualquer visita ao
consultório, (2) pontuação na CGI-I >6 (versus Dia 84) em qualquer visita ao
consultório ou (3) descontinuação do estudo devido à resposta insatisfatória. Os
pacientes que receberam o tratamento contínuo com Pristiq (succinato de
desvenlafaxina monoidratado) apresentaram taxas de recidiva significativamente
menores em relação às 26 semanas subseqüentes em comparação aos que
receberam placebo.
As análises da relação entre o resultado do tratamento e a idade e o sexo não
sugeriram nenhum diferencial de responsividade com base nessas características dos
pacientes. Não havia informações suficientes para determinar o efeito da raça sobre o
resultado nesses estudos.
3. INDICAÇÕES

Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é indicado para o tratamento do
transtorno depressivo maior (TDM).
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) não é indicado para uso em
nenhuma população pediátrica.




S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
10 Julho/2008


4. CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao succinato de desvenlafaxina monoidratado, ao cloridrato de
venlafaxina ou a qualquer excipiente da formulação.
A desvenlafaxina é um inibidor da recaptação da serotonina e da norepinefrina. Pristiq
(succinato de desvenlafaxina monoidratado) não deve ser usado em associação a
um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) ou em, no mínimo, 14 dias após a
descontinuação do tratamento com um IMAO. Com base na meia-vida do succinato de
desvenlafaxina monoidratado, deve-se esperar no mínimo 7 dias após a interrupção do
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) antes de iniciar um IMAO.
5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e
30°C).
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) deve ser administrado por via
oral.
6. POSOLOGIA
Transtorno Depressivo Maior (TDM)

A dose recomendada de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é de
50 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos. Nos estudos clínicos de dose fixa, as
doses de 50-400 mg/dia demonstraram ser eficazes, embora nenhum outro benefício
fosse demonstrado nas doses maiores que 50 mg/dia. Com base no julgamento clínico,
se o aumento de dose for indicado para alguns pacientes, deve ocorrer gradativamente
e em intervalos de no mínimo 7 dias. A dose máxima não deve exceder 200 mg/dia.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Transtorno Depressivo Maior (TDM): A dose inicial recomendada em pacientes com
insuficiência renal grave (CrCl de 24h <30 mL/min) ou doença renal em estágio terminal
(DRET) é de 50 mg em dias alternados. Devido à variabilidade individual da depuração
nesses pacientes, a individualização da dose pode ser desejável. Doses
complementares não devem ser administradas aos pacientes após a diálise (ver
Propriedades Farmacocinéticas).
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para os pacientes com insuficiência hepática (ver
Propriedades Farmacocinéticas). Contudo, o escalonamento de doses acima de 100
mg/dia não é recomendado.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos de idade ainda não
foram estabelecidas.
Uso em Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose exclusivamente com base na idade; entretanto, uma
possível diminuição na depuração renal da desvenlafaxina deve ser considerada ao
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
11 Julho/2008


determinar a dose (ver Advertências e Propriedades Farmacocinéticas) a ser
utilizada.
Descontinuação da desvenlafaxina

Foram relatados sintomas associados à descontinuação de desvenlafaxina assim
como com outros IRSNs e ISRSs. Os pacientes devem ser monitorados para esses
sintomas quando descontinuarem o tratamento. Uma redução gradativa da dose em
vez da interrupção repentina é recomendada sempre que possível. Se ocorrerem
sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou na descontinuação do
tratamento, o reinício da dose anteriormente prescrita deve ser considerado.
Subseqüentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose, mas de forma mais
gradativa (ver Precauções e Reações Adversas).
7. ADVERTÊNCIAS
Piora Clínica de Sintomas Depressivos, Alterações Incomuns de Comportamento
e Suicidalidade
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado) é um IRSN (Inibidor da
Recaptação de Serotonina e Norepinefrina), uma classe de medicamentos que pode
ser usada para tratar a depressão. Todos os pacientes tratados com a desvenlafaxina
devem ser monitorados adequadamente e observados atentamente para piora clínica
e suicidalidade. Os pacientes, seus familiares e seus cuidadores devem ser
estimulados a ficarem alertas ao aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de
pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia
(agitação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de
comportamento, piora da depressão e ideação suicida, especialmente ao iniciar a
terapia ou durante qualquer alteração da dose ou do esquema posológico. O risco de
tentativa de suicídio deve ser considerado, especialmente em pacientes deprimidos e
a menor quantidade do medicamento, compatível com o bom tratamento do paciente,
deve ser fornecida para reduzir o risco de superdose.
O suicídio é um risco conhecido da depressão e de alguns outros transtornos
psiquiátricos e esses transtornos por si só são fortes preditores de suicídio. As
análises agrupadas de estudos controlados por placebo de curto prazo de
medicamentos antidepressivos (ISRSs e outros) demonstraram que esses
medicamentos aumentam o risco de suicidalidade em crianças, adolescentes e adultos
jovens (18 a 24 anos de idade) com depressão maior e outros transtornos
psiquiátricos. Os estudos de curto prazo não demonstraram um aumento do risco de
suicidalidade com antidepressivos em comparação ao placebo em adultos com mais
de 24 anos; houve uma redução do risco de suicidalidade com antidepressivos em
comparação ao placebo em adultos com 65 anos ou mais.

Mania/Hipomania

Em estudos clínicos, a mania foi relatada para 0,1% dos pacientes tratados com a
desvenlafaxina. A ativação da mania/hipomania também foi relatada em uma pequena
proporção de pacientes com transtorno afetivo maior que foram tratados com outros
antidepressivos comercializados. Como ocorre com todos os antidepressivos, a
desvenlafaxina deve ser usada com cautela em pacientes com história ou história
familiar de mania ou hipomania (ver Reações Adversas).


S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
12 Julho/2008


Síndrome da Serotonina

Como ocorre com outros agentes serotoninérgicos, o desenvolvimento de uma
síndrome da serotonina potencialmente fatal pode ocorrer com o tratamento com a
desvenlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros medicamentos
serotoninérgicos (incluindo ISRSs, IRSNs e triptanos) e com medicamentos que
prejudicam o metabolismo da serotonina (incluindo os IMAOs). Os sintomas da
síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (por exemplo,
agitação, alucinações e coma), instabilidade autônoma (por exemplo, taquicardia,
pressão arterial instável e hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo,
hiperreflexia, incoordenação) e/ou sintomas gastrintestinais (por exemplo, náusea,
vômitos e diarréia) (ver Interações Medicamentosas).
Se o tratamento concomitante com a desvenlafaxina e um ISRS, outro IRSN ou um
agonista do receptor da 5-hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado,
recomenda-se a observação rigorosa do paciente, particularmente durante o início do
tratamento e os aumentos da dose.
O uso concomitante da desvenlafaxina com precursores da serotonina (como
suplementos de triptofano) não é recomendado.

Glaucoma de Ângulo Fechado
Midríase foi relatada em associação à desvenlafaxina; portanto, pacientes com pressão
intra-ocular aumentada ou aqueles em risco de glaucoma de ângulo estreito fechado
devem ser monitorados (ver Reações Adversas).
PRECAUÇÕES
Administração Concomitante de Medicamentos Contendo venlafaxina e/ou
desvenlafaxina
A desvenlafaxina é o principal metabólito ativo da venlafaxina. Os produtos contendo
succinato de desvenlafaxina monoidratado não devem ser usados concomitantemente
com os produtos contendo cloridrato de venlafaxina ou outros produtos contendo
succinato de desvenlafaxina monoidratado.
Efeitos sobre a Pressão Arterial
Os aumentos da pressão arterial foram observados em alguns pacientes em estudos
clínicos, particularmente com doses maiores. Hipertensão preexistente deve ser
controlada antes do tratamento com a desvenlafaxina. Pacientes que recebem a
desvenlafaxina devem apresentar monitoração regular da pressão arterial. Casos de
pressão arterial elevada com necessidade de tratamento imediato foram relatados com
a desvenlafaxina. Os aumentos mantidos da pressão arterial podem ter conseqüências
adversas. Para os pacientes que apresentam um aumento mantido da pressão arterial
enquanto recebem a desvenlafaxina, a redução da dose ou a descontinuação deve ser
considerada.
Deve-se ter cautela com pacientes com condições clínicas que possam ser afetadas
por aumentos da pressão arterial (ver Reações Adversas).

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
13 Julho/2008


Cardiovascular/Vascular Cerebral
Deve-se ter cautela na administração da desvenlafaxina a pacientes com distúrbios
cardiovasculares ou vasculares cerebrais. Aumentos da pressão arterial e da
freqüência cardíaca foram observados em estudos clínicos com a desvenlafaxina. A
desvenlafaxina não foi avaliada sistematicamente em pacientes com história recente de
infarto do miocárdio, doença cardíaca instável, hipertensão não-controlada ou doença
vascular cerebral. Os pacientes com esses diagnósticos, exceto doença vascular
cerebral, foram excluídos dos estudos clínicos (ver Reações Adversas).

Angina Instável
A desvenlafaxina não foi sistematicamente avaliada em pacientes com angina instável,
portanto seu uso não é recomendado nessa população.

Lipídios Séricos
Aumentos, relacionados à dose de desvenlafaxina, do colesterol total sérico, do
colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e dos triglicerídeos foram observados
em estudos clínicos. O controle periódico dos lipídios séricos deve ser realizado
durante o tratamento com a desvenlafaxina, ficando a critério médico a freqüência
desse controle.
Convulsões
Casos de convulsão foram relatados em estudos clínicos pré-comercialização com a
desvenlafaxina. A desvenlafaxina não foi avaliada sistematicamente em pacientes com
transtorno convulsivo. Os pacientes com história de convulsões foram excluídos dos
estudos clínicos pré-comercialização. Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado) deve ser prescrito com cautela nesses pacientes (ver Reações
Adversas).

Efeitos da Descontinuação do Tratamento com Pristiq (succinato de
desvenlafaxina monoidratado)

Durante a comercialização dos IRSNs (Inibidores da Recaptação de Serotonina e
Norepinefrina) e ISRSs (Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina), houve
relatos espontâneos de eventos adversos que ocorreram na descontinuação desses
medicamentos, especialmente quando repentina, incluindo os seguintes: humor
disfórico, irritabilidade, agitação, tontura, distúrbios sensoriais (por exemplo, parestesias
como sensações de choque elétrico), ansiedade, confusão, dores de cabeça, letargia,
labilidade emocional, insônia, hipomania, tinido e convulsões. Embora esses eventos
sejam, geralmente, auto-limitados, houve relatos de sintomas sérios de
descontinuação.
Os pacientes devem ser monitorados para sintomas na descontinuação do tratamento
com Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado). Uma redução gradativa
da dose em vez da interrupção repentina é recomendada sempre que possível. Se
ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou na descontinuação
do tratamento, o reinício da dose anteriormente prescrita deve ser considerado (ver
Posologia e Reações Adversas).

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
14 Julho/2008


Sangramento Anormal
Os IRSNs e ISRSs, incluindo Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado),
podem aumentar o risco de eventos de sangramento. O uso concomitante de aspirina,
drogas anti nflamatórias não esteroidais, varfarina e outros anti-coagulantes pode
contribuir para este risco. Relatos de caso e estudos epidemiológicos (controle de
caso e desenho de coorte) demonstraram uma associação entre o uso de drogas que
interferem na reabsorção da serotonina e ocorrência de sangramento gastrintestinal.
Sangramentos relacionados aos IRSNs e ISRSs variaram de equimose, hematoma,
epistaxe e petéquia a hemorragias potencialmente fatais. Os pacientes devem ser
instruídos sobre o risco de sangramento associado ao uso concomitante de Pristiq
(succinato de desvenlafaxina monoidratado) e antinflamatórios não esteroidais,
aspirina ou outras drogas que afetam a coagulação ou sangramento.
Os medicamentos que inibem a captação de serotonina nas plaquetas podem resultar
em anormalidades de agregação plaquetária. Como ocorre com outros agentes que
inibem a recaptação da serotonina, a desvenlafaxina deve ser usada com cautela em
pacientes predispostos a sangramento.
Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou com doença renal em
estágio final (DREF), o clearance de Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado) estava diminuído, prolongando assim a meia vida de eliminação da
droga. Como resultado, houve aumento potencial e clinicamente significativo da
exposição ao Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado). O ajuste de
dosagem (50 mg em dias alternados) é necessário para pacientes com insuficiência
renal grave ou DREF. As doses não devem ser escalonadas em pacientes com
insuficiência renal moderada ou grave ou DREF.
Hiponatremia
Casos de hiponatremia e/ou da Síndrome da Secreção Inadequada do Hormônio
Antidiurético (SIADH) foram descritos com IRSNs e ISRSs, geralmente em pacientes
hipovolêmicos ou desidratados, incluindo pacientes idosos e pacientes que tomam
diuréticos (ver Reações Adversas).
Efeitos sobre as Atividades que Requerem Concentração

Interferência com o desempenho cognitivo e motor: Os resultados de um estudo
clínico que avaliou os efeitos da desvenlafaxina sobre o desempenho comportamental
de indivíduos saudáveis não revelou comprometimento clinicamente significativo do
desempenho psicomotor, cognitivo ou do comportamento complexo. No entanto, como
qualquer medicamento ativo do SNC pode prejudicar o julgamento, o raciocínio ou as
habilidades motoras, os pacientes devem ser avisados sobre a operação de
maquinário perigoso, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de
que a terapia com a desvenlafaxina não tem efeito adverso sobre a sua capacidade de
desempenhar essas atividades.
Doença pulmonar intersticial e pneumonia eosinofílica

Doença pulmonar intersticial e pneumonia eosinofílica associadas à terapia com
venlafaxina [a droga mãe de Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado)]
foram raramente relatadas. A possibilidade desses efeitos adversos deve ser
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
15 Julho/2008


considerada em pacientes tratados com Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado) que desenvolvem dispnéia progressiva, tosse ou desconforto torácico.
Esses pacientes devem ser submetidos a uma avaliação médica imediata e deve-se
considerar a descontinuação do Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado).
ABUSO E DEPENDÊNCIA
Dependência Física e Psicológica: Embora a desvenlafaxina não tenha sido estudada
sistematicamente em estudos pré-clínicos ou clínicos quanto a seu potencial para
abuso, não foi observada nenhuma indicação de comportamento de busca por droga
nos estudos clínicos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Geriátrico
Nenhum ajuste de dose é necessário exclusivamente com base na idade; entretanto,
uma possível diminuição na depuração (clearance) renal da desvenlafaxina deve ser
considerada ao determinar a dose (ver Posologia e Propriedades Farmacocinéticas)
a ser utilizada.
Transtorno Depressivo Maior (TDM)
Dos 3.292 pacientes em estudos clínicos de pré-comercialização com a desvenlafaxina,
5% tinha 65 anos ou mais. Nenhuma diferença global na segurança ou na eficácia foi
observada entre esses pacientes e pacientes mais jovens, mas uma maior sensibilidade
de alguns pacientes mais idosos não pode ser desconsiderada.
Gravidez

A segurança da desvenlafaxina na gravidez em humanos não foi estabelecida. A
desvenlafaxina só deve ser administrada a mulheres grávidas se os benefícios
esperados superarem os possíveis riscos. Se a desvenlafaxina for usada até ou logo
antes do nascimento, os efeitos da descontinuação no recém-nascido devem ser
considerados.
Complicações, incluindo a necessidade de suporte respiratório, alimentação por sonda
ou hospitalização prolongada, foram relatadas em recém-nascidos expostos a IRSNs
ou ISRSs no final do terceiro trimestre. Essas complicações podem surgir
imediatamente após o parto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação

A desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) é excretada no leite humano. Devido ao
potencial para reações adversas sérias em lactentes devido à exposição à
desvenlafaxina, deve-se decidir pela descontinuação ou não da amamentação ou pela
descontinuação do medicamento, levando em consideração a importância do
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
16 Julho/2008


medicamento para a mãe. Administrar a desvenlafaxina a lactantes apenas se os
benefícios esperados superarem os riscos possíveis.
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia do uso de Pristiq (succinato de desvenlafaxina
monoidratado) em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs)
As reações adversas, algumas das quais foram sérias, foram relatadas em pacientes
que recentemente descontinuaram um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) e iniciaram
o tratamento com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da
desvenlafaxina (IRSNs ou ISRSs) ou que recentemente descontinuaram a terapia com
IRSN ou ISRS antes do início de um IMAO. O uso concomitante da desvenlafaxina em
pacientes tomando inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) é contra-indicado (ver
Advertências).

Pelo menos 14 dias devem se passar entre a descontinuação de um IMAO e a
introdução da terapia com Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado).
Além disso, deve haver pelo menos 7 dias de intervalo após a interrupção de Pristiq
(succinato de desvenlafaxina monoidratado) antes do início de um IMAO.

Agentes Ativos do Sistema Nervoso Central
O risco de usar a desvenlafaxina em combinação com outros medicamentos ativos do
Sistema Nervoso Central (SNC) não foi avaliado sistematicamente. Deve-se ter cautela
quando a desvenlafaxina for tomada em associação a outros medicamentos ativos do
SNC.

Síndrome da Serotonina
Como ocorre com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma
condição potencialmente fatal, pode ocorrer com o tratamento com a desvenlafaxina,
particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o
sistema neurotransmissor serotonérgico (incluindo triptanos, ISRSs, outros IRSNs,
lítio, sibutramina, tramadol ou Erva de São João [Hypericum perforatum]), com
medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (como os IMAOs,
incluindo a linezolida [um antibiótico que é um IMAO não-seletivo reversível], ver
Contra-Indicações) ou com precursores da serotonina (como suplementos de
triptofano). Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado
mental, instabilidade autônoma, aberrações neuromusculares e/ou sintomas
gastrintestinais.
Se o tratamento concomitante da desvenlafaxina com um ISRS, um IRSN ou um
agonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) for clinicamente justificado,
recomenda-se a observação rigorosa do paciente, especialmente durante o início do
tratamento e os aumentos da dose. O uso concomitante da desvenlafaxina com
precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é recomendado (ver
Advertências).

Drogas que Interferem na Hemostase (por ex., antinflamatórios não esteroidais,
aspirina e varfarina)
A liberação de serotonina pelas plaquetas desempenha um importante papel na
hemostase. Estudos epidemiológicos de controle de caso e desenho de coorte
demostraram uma associação entre o uso de drogas psicotrópicas que interferem na
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
17 Julho/2008


reabsorção de serotonina e a ocorrência de sangramento gastrintestinal superior. Esses
estudos demonstraram, ainda, que o uso concomitante de antinflamatórios não
esteroidais ou aspirina pode potencializar esse risco de sangramento. Efeitos
anticoagulantes alterados, incluindo o aumento de sangramento, foram relatados quando
IRSNs e ISRSs são co-administrados com varfarina. Os pacientes recebendo terapia
com varfarina devem ser cuidadosamente monitorados quando a terapia com Pristiq
(succinato de desvenlafaxina monoidratado) é iniciada ou descontinuada.
etanol
Um estudo clínico demonstrou que a desvenlafaxina não aumenta o comprometimento
das habilidades mentais e motoras causadas pelo etanol. No entanto, como ocorre com
todos os medicamentos ativos do SNC, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o
consumo de álcool enquanto estiverem tomando a desvenlafaxina.
Potencial de Outros Medicamentos Afetarem a desvenlafaxina
Inibidores da CYP3A4
A CYP3A4 está minimamente envolvida na eliminação da desvenlafaxina. Em um
estudo clínico, o cetoconazol (200 mg, 2x/dia) aumentou a área sob a curva de
concentração vs. tempo (AUC) da desvenlafaxina (dose única de 400 mg) em cerca de
43%, uma interação fraca e a Cmáx em aproximadamente 8%. O uso concomitante da
desvenlafaxina com inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações
maiores da desvenlafaxina.
Inibidores de Outras Enzimas CYP
Com base em dados in vitro, não se espera que os medicamentos que inibem as
isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1 tenham impacto
significativo sobre o perfil farmacocinético da desvenlafaxina.
Potencial da desvenlafaxina de Afetar Outros Medicamentos
Medicamentos Metabolizados pela CYP2D6
Estudos clínicos demonstram que a desvenlafaxina é um inibidor fraco da CYP2D6 na
dose de 100 mg diariamente. Quando o succinato de desvenlafaxina monoidratado foi
administrado na dose de 100 mg diariamente em associação a uma dose única de 50
mg de desipramina, um substrato da CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou
aproximadamente 17%. Quando a dose de 400 mg foi administrada, a AUC da
desipramina aumentou aproximadamente 90%. O uso concomitante da desvenlafaxina
com um medicamento metabolizado pela CYP2D6 pode resultar em concentrações
maiores desse medicamento.

Medicamentos Metabolizados pela CYP3A4
In vitro, a desvenlafaxina não inibe nem induz as isoenzimas CYP3A4. Em um estudo
clínico, a desvenlafaxina (400 mg diariamente) diminuiu a AUC do midazolam (dose
única 4 mg), um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 31%. O uso
concomitante da desvenlafaxina com um medicamento metabolizado pela CYP3A4
pode resultar em exposições menores a esse medicamento.

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
18 Julho/2008


Medicamentos Metabolizados pela CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e 2C19
In vitro, a desvenlafaxina não inibe as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e 2C19 e
não seria de se esperar que afetasse a farmacocinética dos medicamentos que são
metabolizados por essas isoenzimas do CYP.

Transportador da Glicoproteína P
In vitro, a desvenlafaxina não é substrato nem inibidor do transportador da glicoproteína
P.
Terapia Eletroconvulsiva
Não há dados clínicos que estabeleçam os riscos e/ou benefícios da terapia
eletroconvulsiva combinada ao tratamento do TDM com a desvenlafaxina.
10. POSSÍVEIS ALTERAÇÕES LABORATORIAIS
Houve relatos incomuns (<0,1% a <1%) de aumentos discretos aos níveis das
transaminases séricas, alguns dos quais foram clinicamente significativos, sem
aumentos concomitantes dos níveis de bilirrubina, em alguns pacientes tratados com
Pristiq (succinato de desvenlafaxina monoidratado).
Lipídios
Elevações no colesterol sérico total em jejum, colesterol LDL (lipoproteína de baixa
densidade) e triglicérides ocorreram nos estudos controlados. Algumas dessas
anormalidades foram consideradas potencial e clinicamente significativas (ver
Precauções e Advertências).
A porcentagem de pacientes que excedeu o valor limítrofe pré-determinado consta na
Tabela 1.

Tabela 1: Incidência (%) de Pacientes com Anormalidades Lipídicas de
Significância Clínica Potencial*
Pristiq (succinato de desvenlafaxina


monoidratado)
200
400

Placebo
50 mg
100 mg
mg
mg
Colesterol Total
2 3 4
4
10
*(Aumento de 50 mg/dL e
um valor absoluto de
261 mg/dL)
Colesterol LDL
0 1 0
1
2
*(Aumento de 50 mg/dL e
um valor absoluto de
190 mg/dL)
Triglicérides, em jejum
3 2 1
4
6
*(Jejum: 327 mg/dL)

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
19 Julho/2008


Proteinúria
Proteinúria maior que ou igual a traços foi observada nos estudos controlados de dose
fixa (vide Tabela 2). Essa proteinúria não foi associada a aumentos no BUN ou na
creatinina e, em geral, foi transitória.
Tabela 2: Incidência (%) de Pacientes com Proteinúria
nos Estudos Clínicos de Dose Fixa
Pristiq (succinato de


desvenlafaxina monoidratado)

Placebo
50 mg 100 mg 200 mg 400 mg
Proteinúria 4
6
8
5
7
11. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Experiência dos Estudos Clínicos
A segurança pré-comercialização da desvenlafaxina foi estabelecida em um total de
3.292 pacientes que foram expostos a, no mínimo, uma dose de desvenlafaxina
variando de 50 a 400 mg/dia em estudos clínicos de TDM. A segurança a longo prazo
foi avaliada em 1.070 pacientes em estudos de TDM que foram expostos à
desvenlafaxina por, no mínimo, 6 meses, com 274 pacientes expostos por 1 ano.
Reações Adversas
A lista de reações adversas a seguir foi relatada por pacientes tratados com a
desvenlafaxina em todo o intervalo de dose estudado (50 a 400 mg) durante os
estudos pré-comercialização a curto e longo prazos. Em geral, as reações adversas
foram mais freqüentes na primeira semana de tratamento.
As reações adversas são categorizadas por sistema corpóreo e relacionadas em
ordem de freqüência decrescente usando as seguintes definições:
A freqüência esperada das reações adversas é apresentada de acordo com as
categorias de freqüência:
Muito Comum:
> 10%
Comum: > 1% e < 10%
Incomum: > 0,1% e < 1%
Rara: > 0,01% e < 0,1%
Muito Rara:
< 0,01%
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa

Distúrbios cardíacos
Comum palpitações,
taquicardia
Distúrbios auditivos e do labirinto
Comum tinido
Distúrbios oculares
Comum
visão anormal, midríase
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum
náusea, boca seca, constipação
Comum diarréia,
vômitos
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
20 Julho/2008


Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa

Distúrbios gerais
Muito comum
fadiga
Comum
calafrios, astenia, nervosismo, irritabilidade
Incomum
síndrome de abstinência do medicamento
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum hipersensibilidade
Exames
Comum
aumento de peso, elevação da pressão arterial,
perda de peso, colesterol sangüíneo aumentado
Incomum
triglicerídeos sangüíneos aumentados, prova de
função hepática anormal, prolactina sangüínea
aumentada
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Comum apetite
diminuído
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos
Comum rigidez
musculoesquelética
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum
tontura
Comum
sonolência, tremor, parestesia, disgeusia, transtorno
de atenção
Incomum síncope
Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que utilizou os registros de
polissonografia (PSG) e eletroencefalogramas (EEGs), obtidos durante o dia, para
confirmar a potencial atividade antidepressiva, a desvenlafaxina aumentou a latência
e reduziu a duração do sono REM. Os efeitos foram observados com a administração
de doses diárias de 150 mg, 300 mg e 600 mg.
Transtornos psiquiátricos
Muito comum
insônia
Comum
ansiedade, sonhos anormais, nervosismo, diminuição
da libido, anorgasmia, orgasmo anormal
Incomum despersonalização,
hipomania
Distúrbios renais e urinários
Comum hesitação
urinária
Raro proteinúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Comum
disfunção erétil, ejaculação tardia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum bocejos
Incomum epistaxe
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Muito comum
hiperidrose
Comum erupção
cutânea
Distúrbios vasculares
Comum fogachos
Incomum hipotensão
ortostática
Eventos Adversos Cardíacos Isquêmicos
Nos estudos clínicos, houve relatos incomuns de eventos adversos cardíacos
isquêmicos, incluindo isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio e obstrução
coronariana com necessidade de revascularização; esses pacientes apresentavam
múltiplos fatores de risco cardíaco subjacentes. Mais pacientes apresentaram esses
eventos durante o tratamento com a desvenlafaxina em comparação ao placebo (ver
Precauções).
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
21 Julho/2008



Angina Instável

Especificamente, em um estudo da desvenlafaxina para o tratamento de sintomas
vasomotores em mulheres na pós-menopausa, eventos adversos cardíacos
isquêmicos foram observados em cinco mulheres recebendo doses de desvenlafaxina
superiores a 200 mg/dia. Estas pacientes tinham múltiplos fatores de risco
subjacentes.
Sintomas da Descontinuação
Transtorno Depressivo Maior
As reações adversas ao medicamento relatadas em associação à descontinuação
repentina, à redução da dose ou à descontinuação gradativa do tratamento em
estudos clínicos de TDM em uma taxa >5% incluem: tontura, náusea, cefaléia,
irritabilidade, diarréia, ansiedade, sonhos anormais, fadiga e hiperidrose. Em geral, os
sintomas da descontinuação ocorreram mais freqüentemente com a duração
prolongada da terapia (ver Posologia e Precauções).
Reações Adversas que Resultaram em Descontinuação da Terapia
Transtorno Depressivo Maior
As reações adversas mais comuns que resultaram em descontinuação em no mínimo
2% dos pacientes tratados com a desvenlafaxina nos estudos a curto prazo, até 8
semanas, foram: náusea (4%); tontura e vômitos (2% cada); no estudo a longo prazo,
até 9 meses, a mais comum foi presença vômitos (2%).
12. SUPERDOSE
Experiência em Humanos

Há experiência clínica limitada com a superdosagem do succinato de desvenlafaxina
monoidratado em humanos.
Entre os pacientes incluídos nos estudos de TDM pré-comercialização do succinato de
desvenlafaxina monoidratado, houve quatro adultos que ingeriram doses maiores que
800 mg do succinato de desvenlafaxina monoidratado (4.000 mg [desvenlafaxina
isoladamente], 900, 1.800 e 5.200 mg [em associação com outros medicamentos]);
todos os pacientes se recuperaram. Além disso, uma criança de 11 meses de idade,
filha de um paciente, ingeriu acidentalmente 600 mg do succinato de desvenlafaxina
monoidratado, foi tratada e se recuperou.

Tratamento da Superdosagem

Não se conhece nenhum antídoto específico para a desvenlafaxina. A indução de
vômitos não é recomendada. Devido ao volume moderado de distribuição desse
medicamento, é improvável que a diurese forçada, a diálise, a hemoperfusão e a
exsangüíneo transfusão sejam benéficas.
O tratamento deve consistir das medidas gerais utilizadas no tratamento de
superdosagem com qualquer ISRS/IRNS. Garantir vias aéreas, oxigenação e ventilação
adequadas. Monitorar o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Medidas de suporte geral e
sintomáticas também são recomendadas. Lavagem gástrica com uma sonda
orogástrica de grosso calibre com proteção adequada das vias aéreas, se necessária,
S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
22 Julho/2008


pode ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos.
Carvão ativado deve ser administrado.

13. ARMAZENAGEM
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e
30°C), antes e após a abertura da embalagem.

IV) DIZERES LEGAIS
Registro MS ­ 1.2110.0273
Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº 9258
Fabricado por:
Wyeth Pharmaceuticals Company
Guayama ­ Porto Rico ­ Estados Unidos
Importado, embalado e distribuído por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itapevi ­ São Paulo ­ Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira
Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor ­ 08000 160625
Venda Sob Prescrição Médica
Só Pode ser Vendido com Retenção da Receita
Data de fabricação, lote e validade: vide cartucho.
CDS1v1

S:\Pristiq\Bula\ Pristiq – ms08cds1v1 – Exig04
Aprovada no DOU de 28/07/2008
23 Julho/2008




Stilamin®
somatostatina
Forma farmacêutica, via de administração e apresentações
Stilamin® 3 mg – pó e solvente para solução injetável

USO PEDIÁTRICO E ADULTO
Para uso intravenoso
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Composição
Cada ampola de Stilamin® 3 mg contém:
Somatostatina (sob a forma de acetato) ………………. 3 mg
Manitol …………………………………………………………….. 5 mg
Cada ampola de solvente contém:
Cloreto de sódio ………………………………………………… 9 mg
Água bidestilada ………………………………………………… 1 ml


INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. Características
Farmacológicas
Código ATC: H01CB01
Farmacodinâmica
A somatostatina é um tetradecapeptídeo cíclico obtido por síntese. Sua estrutura e ação são idênticas à da
somatostatina natural.
Em humanos, a somatostatina é encontrada principalmente no trato gastro-intestinal, hipotálamo e nas
terminações nervosas.A somatostatina inibe a secreção de gastrina , ácido gástrico e pepsina, diminui as
secreções endócrinas e exócrinas do pâncreas e reduz a secreção de hormônio do crescimento .
A ação favorável da somatostatina no tratamento da cetoacidose diabética é atribuída à sua atividade inibitória
sobre a secreção do glucagon. Além disso, a somatostatina é capaz de reduzir significativamente o fluxo
sanguíneo esplâncnico sem determinar alterações notáveis na pressão arterial sistêmica.
No sistema nervoso central, a somatostatina está envolvida no mecanismo de dor.
Farmacocinética
Em indivíduos saudáveis, os níveis de somatostatina endógenos no plasma periféricos são muito baixos, na
ordem de 175 pg/ml.
Com administração intravenosa , os níveis plasmáticos dependem da velocidade da infusão. Para uma dose
de 250 mcg/h, o nível máximo é atingido em 15 minutos. Os níveis plasmáticos normais são normalmente
entre 300 e 3000 pg/ml.
A somatostatina administrada por via endovenosa possui meia-vida plasmática muito curta. Em indivíduos
saudáveis (medida por radioimunoensaio), ela é de 1,1 a 3,0 minutos.
Cinética em situações clínicas particulares
A meia-vida plasmática em pacientes com distúrbios hepáticos é prolongada para 1,2-4,8 minutos e, em
pacientes com insuficiência renal, para 2,6-4,9 minutos.

2.
Resultados de eficácia
Dados pré-clínicos
Os estudos da toxicidade aguda e subcrônica em diversas espécies animais (roedores e não-roedores) não
forneceram evidência de efeitos tóxicos específicos.
A somatostatina não foi testada para efeitos mutagênicos. Como uma substância que é inerente ao organismo,
a somatostatina utilizada em doses terapêuticas não é suspeita à mutagenicidade. Não estão disponíveis
estudos a longo-prazo do potencial tumorigenico em animais.


A somatostatina é capaz de atravessar a placenta. A toxicidade reprodutiva da somatostatina não foi
suficientemente investigada, mas sabe-se que não ocorreram eventos adversos em camundongos. Entretanto,
efeitos em algum nível não podem ser excluídos em teste de embriotoxicidade especifica em ratos embora o
dano visualizado fosse inespecífico.
3. Indicações
Tratamento de hemorragia aguda severa do trato gastrointestinal superior (hemorragias gástricas,
duodenal e úlceras gastroduodenais, gastrite hemorrágica , varizes esofágicas* ,
Tratamento profilático de complicações pós-operatórias conseqüentes à intervenção cirúrgica no
pâncreas.
Tratamento de fístulas pancreáticas e pancreatite aguda.

Observações
- Em casos de hemorragia severa devida à varizes esofágicas, Stilamin® não se constitui em alternativa à
sonda de Sengstaken-Blakemore.
- Não está indicado em casos de hemorragias de artérias de médio e grande calibre, quando se faz necessária
a cirurgia.

4. Contra-indicações
Stilamin® é contra-indicado em :
·
Pacientes com hipersensibilidade a somatostatina ou a qualquer outro componente da fórmula
·
Gravidez
·
Puerpério
·
Lactação
5.
Posologia e modo de usar

Tratamento da hemorragia aguda do trato gastrointestinal superior: salvo orientação em contrário, administrar
3,5 mcg/kg/hora por infusão venosa continua em uma solução fisiológica estéril e apirogênica.Em alguns
casos, a administração por gotejamento intravenoso pode ser precedida por uma injeção intravenosa lenta
(não menor que 3 minutos) de uma ampola de Stilamin®, checando periodicamente a pressão arterial.

Uma vez cessada a hemorragia, o tratamento deverá ser continuado por 48-72 horas para evitar o um novo
sangramento. A duração total do tratamento não deve exceder 120 horas; a beneficio de tempos mais longos
de infusão ainda não foi determinado.
Para o Tratamento profilático de complicações pós-operatórias conseqüentes à cirurgia pancreática: é
aconselhável a administração de Stilamin® durante a cirurgia e manter o paciente sob tratamento profilático
por 5 dias após a cirurgia.
Para o Tratamento de fistulas pancreáticas e pancreatite aguda: É recomendada administração de doses de
3.5 g/kg/h em infusão intravenosa contínua por 7-10 dias. Em casos severos ou, à critério do médico, a
administração do produto pode ser extendida para 15 dias consecutivos de terapia.

No caso de pacientes com fístulas, devem ser evitadas interrupções na infusão por gotejamento até 1-3 dias
do fechamento das fístulas. Em qualquer circunstância, a infusão por gotejamento deve ser retirada
progressivamente, pois uma interrupção repentina pode causar um efeito de rebote. Este é o caso,
especialmente em pacientes com fístulas.
Não é recomendável repetir o tratamento já que, em princípio, o risco de sensibilização não pode ser excluído.

6. Advertências
e
precauções

Devido ao seu efeito inibidor na secreção de insulina e glucagon, Stilamin® deve ser administrado com cautela
em pacientes hemorrágicos insulino-dependentes. Nestes pacientes pode ser observado hipoglicemia que
pode ser precedida , após 2-3 horas, de hiperglicemia. É portanto aconselhável verificar regularmente a
glicemia (a cada 3-4 horas) tentando evitar um fornecimento adicional de açúcar devido ao aumento
temporário da dose de insulina
Nos casos de fístulas pancreáticas ou intestinais devidas a problemas inflamatórios ou neoplásicos, é
necessário tratar primeiramente tais casos.

Gravidez e lactação
Nos estudos de reprodução em animais, não demonstrou risco fetal, no entanto não foram realizados estudos
controlados em mulheres grávidas.


Entretanto, Stilamin® é contra-indicado no período de gravidez, durante a lactação ou no período pré-natal, em
razão de seus efeitos inibitórios na secreção de hormônio do crescimento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Até o momento, não existem dados sobre efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas.


7. Populações especiais
Não estão disponíveis estudos clínicos a respeito da administração de Stilamin® a crianças e adolescentes
abaixo de 16 anos de idade.

8. Interações
medicamentosas
A somatostatina prolonga o efeito hipnótico do Hexobarbital e potencializa a ação do pentetrazol. Sendo assim
Stilamin® não deve ser administrado concomitantemente com essas substâncias, somente após o encerrado o
efeito das mesmas . .
Incompatibilidades
Stilamin não deve ser misturado com soluções contendo glicose ou frutose
9. Reações adversas
A administração de somatostatina pode causar transitoriamente náusea, tontura e rubor na face. Estas
reações aparecem quando a droga é injetada por via intravenosa muito rápida e não durante infusão continua.

10. Superdosagem
Até o momento, não foram reportados casos de superdosagem.
12. Armazenagem
Stilamin® deve ser mantido em temperatura abaixo de 25ºC e não deve ser utilizado após a data de validade
indicada na embalagem. Armazene na embalagem original, a fim de proteger da luz.
Após a reconstituição em solução fisiológica ou em solução de dextrose a 5%, a estabilidade é de 24 horas à
temperatura de 25ºC. Entretanto, por razões microbiológicas, recomenda-se sua utilização imediatamente
após a reconstituição e a diluição , respectivamente.
Nº do lote, datas de fabricação e de validade: vide embalagem externa
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Registro MS: 1.1124.0181
Farmacêutica Responsável:
Mirian Elena Santos Silva ­ CRF-SP 38750
Fabricado por:
Laboratoires Serono S.A.
Zone Industrielle de l’Ouriettaz, 1170
Aubonne – Suíça
Embalado por:
Ares Trading Uruguay S.A.
Montevideo – Uruguai
Importado e comercializado por:
Serono Produtos Farmacêuticos Ltda.
Avenida das Nações Unidas, 12.995 ­ 31º andar
São Paulo ­ SP
CNPJ: 27.944.313/0001-54
Indústria Brasileira




TEXTO DE BULA DE RAPAMUNE® (SIROLIMO)

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Rapamune®
sirolimo
Solução oral e drágeas

APRESENTAÇÕES
Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 ml; 1 adaptador para frasco;
30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa.
Cartucho contendo 60 drágeas de 1 mg.
Cartucho contendo 30 drágeas de 2 mg.
USO ADULTO OU PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Solução oral
Substância ativa: sirolimo. Excipientes: polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos
graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila).
Cada 1 ml de Rapamune® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo.
Drágeas
Substância ativa: sirolimo. Excipientes: lactose monoidratada, polietilenoglicol 8.000,
estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol 20.000, álcool denaturado, monooleato de
glicerila, solução de goma laca, sulfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, sacarose
(açúcar), água, dióxido de titânio, poloxâmer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera
de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol,
óxido férrico amarelo (para drágeas 2 mg) e óxido férrico marrom (para drágeas 2 mg).
Cada drágea de 1 mg de Rapamune® (sirolimo) contém 1 mg de sirolimo.
Cada drágea de 2 mg de Rapamune® (sirolimo) contém 2 mg de sirolimo.

II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O sirolimo é um imunossupressor que inibe, diferentemente de outros imunossupressores, a
proliferação celular e a produção de anticorpos. O sirolimo liga-se a uma proteína formando
um complexo imunossupressor, que ativa uma substância chamada mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin) que suprime a proliferação de células.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 1
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Rapamune® (sirolimo) é indicado para profilaxia da rejeição de órgãos em transplantados
renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terapêuticos com a
ciclosporina e corticosteróides.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Rapamune® (sirolimo) é contra-indicado a pessoas com alergia conhecida a qualquer um
de seus componentes.
Informe seu médico se você tem ou teve problemas no fígado ou alguma doença que possa
ter afetado este órgão, já que isto pode alterar a dose de Rapamune® (sirolimo).
A imunossupressão pode causar aumento da susceptibilidade a infecções e possível
desenvolvimento de linfoma. Apenas os médicos com experiência em terapia
imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar
Rapamune® (sirolimo). O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas
as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
As drogas imunossupressoras podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo,
podendo aumentar o risco de desenvolver câncer dos tecidos linfóides ou de pele.
Os pacientes devem ser avisados que a exposição à luz do sol e aos raios UV somente
devem ser feitas se estiver vestindo roupas que o protejam e se estiver usando protetor solar
com um alto fator de proteção devido ao risco aumentado de câncer de pele.
Ainda não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune® (sirolimo) devem ser advertidos
para não dirigir veículos ou operar máquinas.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu
término. Informe seu médico se está amamentando.
É necessário usar métodos contraceptivos eficazes antes do início, durante e por 12
semanas após o término do tratamento com Rapamune® (sirolimo). Em caso de dúvida,
consulte seu médico.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação
médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar
amamentação durante o uso deste medicamento.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em
portadores de Diabetes.

Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar
reações alérgicas.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a
sua saúde.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 2
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os
médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas
quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os
cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Modo de usar
Rapamune® (sirolimo) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento
exatamente como orientado por seu médico.
O seu médico decidirá qual a dose de Rapamune® (sirolimo) que você deve tomar e
quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca
altere a dose por sua iniciativa.
A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do
transplante do rim. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns
pacientes podem precisar de uma dose mais alta de Rapamune® (sirolimo).
Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um
intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.
Como diluir Rapamune® (sirolimo)
Se o seu medicamento se apresenta em frasco:


1. Abra o frasco apertando as marcas na tampa e gire no
sentido anti-horário.
1

2. Insira o adaptador na abertura do frasco, encaixando-o.
Não retirar o adaptador do frasco após o seu encaixe.
2

3. A cada uso utilize uma nova seringa, retirando sua tampa
protetora e encaixando-a firmemente na abertura do
adaptador com o êmbolo totalmente pressionado.
3

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 3
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



4. Inverta o frasco e retire a quantidade de solução indicada
pelo seu médico, puxando suavemente o êmbolo da seringa
para fora. Caso se formem bolhas na seringa durante a
4
remoção do medicamento, devolva a solução para o frasco e
repita novamente o procedimento.

5. É possível que tenha recebido orientação para carregar a
solução oral de Rapamune® (sirolimo) com você. Se
precisar levar a seringa preenchida, tampe-a de modo
5
seguro – a tampa deve dar um estalido quando colocada.

6. Em seguida, coloque a seringa tampada no estojo
fornecido. Uma vez colocada na seringa, a medicação pode
6
ser mantida à temperatura ambiente (até 25°C) ou sob
refrigeração (2 a 8°C) e deve ser usada dentro de 24 horas.
Temperaturas extremas (abaixo de 2°C e acima de 30°C)
devem ser evitadas. Lembre-se de manter esse
medicamento fora do alcance de crianças.

7. Esvazie a seringa em um copo de vidro ou plástico com,
pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja,
agite bem por 1 minuto e beba imediatamente. Encha
novamente o copo com, pelo menos, 120 ml (1/2 copo) de
7
água ou suco de laranja, agite bem e beba a solução. NÃO
utilize suco de maçã, suco de pomelo (grapefruit) nem
outros líquidos. Utilize apenas copo de vidro ou plástico para
diluir Rapamune® (sirolimo) solução oral. A seringa e a
tampa devem ser utilizadas apenas uma vez e descartadas
em seguida.
8. Mantenha sempre os frascos do medicamento na
geladeira. Quando refrigerada, a solução pode desenvolver
uma leve turvação. A presença de turvação não
compromete a qualidade do produto. Se isto ocorrer, deixe
8
Rapamune® (sirolimo) solução oral em temperatura
ambiente e agite delicadamente até a turvação
desaparecer. Se for necessário, limpe a boca do frasco
antes de colocar novamente na geladeira, utilize um pano
seco para evitar a entrada de água ou de qualquer outro
líquido no frasco.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 4
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Caso tenha tomado mais Rapamune® (sirolimo) do que deveria, consulte seu médico ou
dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com você o frasco do medicamento,
mesmo que esteja vazio.
Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune® (sirolimo), tome-o assim que se lembrar, a
menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as próximas 4 horas. Neste
caso, não tome a dose em falta do Rapamune® (sirolimo) mas continue a tomar os seus
medicamentos como de costume. Não tome uma dose dupla para compensar uma dose
esquecida e tome sempre Rapamune® (sirolimo) e a ciclosporina com um intervalo de
aproximadamente 4 horas.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração
do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Como os demais medicamentos, Rapamune® (sirolimo) pode ter efeitos adversos. Porém,
uma vez que o Rapamune® (sirolimo) é tomado em associação com outros medicamentos,
os efeitos adversos não podem ser sempre atribuídos, com absoluta certeza, ao
Rapamune® (sirolimo).
Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento com
Rapamune® (sirolimo) tais como: inchaço, taquicardia, dor abdominal, diarréia e dor articular,
bem como quaisquer outros sintomas.
Os efeitos adversos os quais você poderá não perceber enquanto estiver tomando
Rapamune® (sirolimo) incluem exames laboratoriais alterados, tais como alterações no
número de células sanguíneas ou substâncias transportadas no sangue, como, por exemplo,
gorduras, colesterol ou açúcares. Durante o tratamento, você poderá ter que fazer exames
de sangue para avaliar estas alterações.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO
DE UMA SÓ VEZ?
A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de
superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas. Devem
ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com
base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às
proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade
significante.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração
(temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 5
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o
paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto
período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune®
(sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24
horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C).
As seringas devem ser descartadas após o uso.
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente.
Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.
Esse medicamento possui prazo de validade de 2 anos a partir da data de fabricação.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição
Rapamune® (sirolimo) é um agente imunossupressor. O sirolimo é uma lactona
macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimo
(também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E,
21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecaidro-
9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-
6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina-
1,5,11,28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso
molecular de 914,2.
O sirolimo é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em
álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
Farmacologia Clínica

· Mecanismo de Ação
O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao
estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um
mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe
a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação
FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo/FKBP-
12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR
(Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua
atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a
progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do
aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea)
em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de
aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pré-
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 6
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses
após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.
Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com
mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por
colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica
experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
· Farmacocinética
A atividade farmacocinética do sirolimo foi determinada após administração oral em
indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise, pacientes com insuficiência hepática
e pacientes transplantados renais.
Absorção
Após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, o sirolimo é absorvido
rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (tmáx) de
aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2
horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal. Após administração de
Rapamune® (sirolimo) drágeas, o tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após
doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados
renais.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimo seja de aproximadamente 14% após a
administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral e 17% após a administração de
Rapamune® (sirolimo) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg
foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para
as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas.
As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m2 após
administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral em pacientes transplantados renais
estáveis e entre 5 e 40 mg após administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas em
indivíduos saudáveis.
Distribuição
A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de
aloenxerto renal estável após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, o que
indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O
volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) Rapamune® (sirolimo) solução oral é de
12 + 7,52 l/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas
(aproximadamente 92%).
No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à
albumina sérica (97%), à 1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.
Metabolismo
O sirolimo é um substrato da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da
glicoproteína-P (P-gp). É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É
possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidroxi, desmetil
e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de
plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em
nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e
contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 7
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Eliminação
Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a
maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena
quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a
média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do Rapamune® (sirolimo) solução
oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis.
Efeitos dos alimentos
Em 22 indivíduos saudáveis tratados com Rapamune® (sirolimo), a ingestão no café da
manhã de alto teor de gorduras alterou as características da biodisponibilidade do
Rapamune® (sirolimo) solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se
diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5
vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento de 35% da exposição total
(AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) drágeas foi
administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram
aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura
resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção,
mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande
porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune® (sirolimo)
solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não
influenciam a eficácia do medicamento.
Para minimizar a variabilidade, Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas devem ser
tomados consistentemente com ou sem alimentos. O teste de bioequivalência com base na
AUC e na Cmáx demonstrou que Rapamune® (sirolimo) administrado com suco de laranja é
equivalente ao diluído em água. Portanto, suco de laranja e água podem ser intercambiáveis
para a diluição do Rapamune® (sirolimo) solução oral. O suco de pomelo (grapefruit) reduz
o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-
fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser
usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune® (sirolimo) (ver Interações
Medicamentosas).
Pacientes transplantados renais
Rapamune® (sirolimo) solução oral: A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para
o sirolimo administrado diariamente como Rapamune® (sirolimo) solução oral em
associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais foram
avaliados com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve
diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de
tratamento ou ao mês. Após administração diária de Rapamune® (sirolimo) solução oral ou
drágeas em pacientes transplantados renais estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não
aparentam diferenças, por outro lado, tmáx foi significativamente diferente.
Com administrações repetidas de Rapamune® (sirolimo) solução oral duas vezes por dia
sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima
média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias
da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de
sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Rapamune® (sirolimo) solução oral ou
drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a
concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da
dose.

Rapamune® (sirolimo) drágeas: Os parâmetros farmacocinéticos para sirolimo drágeas
administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes
transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1 e 3 meses
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 8
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em
relação ao grupo de tratamento ou ao mês.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES
TRANSPLANTADOS RENAIS (DOSES MÚLTIPLAS DE DRÁGEAS) a,b
n Dose
C
c
c
máx,EE
tmáx,EE
AUC,EE
CL/F/WTd
(2 mg/dia)
(ng/ml)
(h)
(ng·h/ml)
(ml/h/kg)
17
Solução oral
14,4 + 5,3
2,12 + 0,84
194 + 78
173 + 50
14 Drágea
15,0
+ 4,9
3,46 + 2,40
230 + 67
139 + 63
a:
sirolimo administrado 4 horas após a ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou
ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas).
b:
Determinado por Método de Cromatografia Líquida / Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS)
c:
Esses parâmetros foram normalizados por dose antes da comparação estatística.
d:
CL/F/WT = depuração da dose oral corrigida pelo peso.
As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total (média + DP), determinadas por
imunoensaio, para a solução oral de 2 mg e as drágeas de 2 mg durante 6 meses, foram de
8,94 + 4,36 (n = 172) e 9,48 + 3,85 (n = 179), respectivamente. As concentrações mínimas
do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS, apresentaram correlação significante
(r2 = 0,85) com AUC,EE. As concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total em
pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas, em dose de ataque
três vezes mais alta do que a dose de manutenção, atingiram as concentrações de estado
de equilíbrio num prazo de 24 horas após o início da administração da dose.
Pacientes com insuficiência renal
A excreção renal do fármaco inalterado e de seus metabólitos é mínima. A farmacocinética
do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à
insuficiência renal total (pacientes em diálise).
Pacientes com insuficiência hepática
Administrou-se Rapamune® (sirolimo) (15 mg) solução oral como dose única oral a
indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de
classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores
obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, o grupo com insuficiência
hepática apresentou valores médios mais altos de AUC e t1/2 do sirolimo e valores médios
mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do
sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de
manutenção do Rapamune® (sirolimo) deve ser reduzida em aproximadamente um terço
nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade
nos pacientes com insuficiência hepática grave (ver Posologia). Nos pacientes com
insuficiência hepática, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolimo no sangue total
sejam monitorados.

Crianças
Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração
controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo
ciclosporina e corticosteróides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram
de 10-20 ng/ml nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/ml para uma criança que
recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de
1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As crianças de 12-18 anos (n
= 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 +
0,61 mg/m2). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a
maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a
dose única diária da ciclosporina.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 9
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES
PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS RENAIS (CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE
DOSES MÚLTIPLAS) a,b
Idade
n Peso Cmáx,EE
tmáx,EE
Cmín,EE
AUC,EE
CL/Fc
CL/Fc
(anos)
corpóreo
(ng/ml)
(h)
(ng/ml)
(ngh/ml) (ml/h/kg) (l/h/m2)
(kg)
6-11 8 27
+ 10 22,1 + 8,9
5,88 +
10,6 +
356 + 127 214 + 129
5,4 +
4,05
4,3
2,8
12-18 14 52
+ 15
34,5 +
2,7 + 1,5
14,7 +
466 + 236
136 + 57 4,7
+
12,2
8,6
1,9
a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou
ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas moles).
b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa em Tandem (LC/MS/MS).
c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2).
A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com
insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo Rapamune® (sirolimo) solução
oral.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES
PEDIÁTRICOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ESTÁVEL MANTIDOS EM
HEMODIÁLISE OU DIÁLISE PERITONEAL (DOSE ÚNICA DE 1, 3, 9 e 15 MG/M2)*
Faixa Etária (anos)
n
tmáx (h) t1/2 (h)
CL/F (ml/h/kg)
5-11 9
1,1
+ 0,5
71 + 40
580 + 450
12-18 11
0,79
+ 0,17
55 + 18
450 + 232
*Todos os indivíduos receberam Rapamune® (sirolimo) solução oral.
Idosos
Os estudos clínicos de Rapamune® (sirolimo) não incluíram número suficiente de pacientes
com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma
diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens. Após a administração de
Rapamune® (sirolimo) solução oral, os dados da concentração mínima do sirolimo em 35
pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população
de adultos de 18 a 65 anos (n = 822). Foram obtidos resultados semelhantes após a
administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas em 12 pacientes transplantados renais
com mais de 65 anos quando comparados com adultos de 18 a 65 anos (n = 167).
Sexo
Após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, a depuração do sirolimo em
homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2
significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos
observados em ambos os sexos, após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas
foram semelhantes aos observados com Rapamune® (sirolimo) solução oral quanto à
depuração plasmática e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste
posológico com base no sexo da pessoa.
Raça
Em estudos de Fase III de grande porte com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina
microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas
concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes
negros (n = 139) e não-negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas
doses de Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral. Da mesma
forma, após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas (2 mg/dia) em um estudo
de Fase III, as concentrações médias do sirolimo durante 6 meses não foram
significativamente diferentes entre os pacientes negros (n = 51) e não-negros (n = 128).

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 10
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
· Farmacodinâmica e Eficácia Clínica

Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) na prevenção de episódio
de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos,
multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de
Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo,
administrados em associação a ciclosporina e corticosteróides. O estudo de Rapamune®
(sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos
Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719
pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo)
2 mg/dia, 274 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O
estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao
controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total
de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do
transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 219
para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como
a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de
enxerto ou óbito.
As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune®
(sirolimo), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha
da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução
da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes
tratados com Rapamune® (sirolimo) em comparação aos grupos controle incluiu redução
de rejeição de todos os graus.
As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais co-
primários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune®
(sirolimo) e com o tratamento comparador.
No estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador
azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi
semelhante para Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e menor para Rapamune® (sirolimo) 5
mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No
estudo controlado por placebo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia),
não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas
doses de Rapamune® (sirolimo) em comparação ao placebo em pacientes negros. A
decisão de utilizar dose mais alta de Rapamune® (sirolimo) em pacientes negros deve ser
ponderada considerando-se a possibilidade de maior incidência de reações adversas
dependentes da dose observados com a apresentação de 5 mg de Rapamune® (sirolimo)
(ver Reações Adversas).
PORCENTAGEM DE FALHA DA EFICÁCIA POR RAÇA NO MÊS 6a
Rapamune®
Rapamune®
azatioprina

(sirolimo)
(sirolimo)
2-3 mg/kg/dia
Placebo
2 mg/dia
5 mg/dia
Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador azatioprina
Negros (n = 166)
34,9 (n = 63) 18,0 (n = 61)
33,3 (n = 42)

Não-negros (n = 14,0 (n = 221) 16,4 (n = 213) 31,9 (n = 119)
553)

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 11
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador placebo

Negros (n = 66)
30,8 (n = 26) 33,7 (n = 27)
38,5 (n = 13)

Não-negros (n = 29,9 (n = 201) 24,5 (n = 192)
48,7 (n = 117)
510)
a:
Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides.
A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela
equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a
creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos
pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) do que nos tratados com a
ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de
tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em
pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por
biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.
A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) como esquema de manutenção foram
avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um
estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália,
Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os
pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os
pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides
continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3
meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina.
Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Rapamune® (sirolimo) foram ajustadas
para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Rapamune® (sirolimo) no
sangue total (16 a 24 ng/ml até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/ml até o Mês 60). Aos 3 meses,
430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune® (sirolimo) e
ciclosporina ou terapia com Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a
retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de
rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas
anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dl e função renal
adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O parâmetro
final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os
parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por
biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira
ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de
tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda
de enxerto ou óbito).
Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença
crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial
significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu
descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina.
Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns
haviam completado os 60 meses do estudo.
A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48
e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente
significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e
excluindo a perda para seguimento).
SOBREVIDA DO PACIENTE E DO ENXERTO (%): APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa
Rapamune® (sirolimo)
Rapamune® (sirolimo)
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 12
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Parâmetro
com ciclosporina (n = 215)
após retirada da
ciclosporina (n = 215)
Sobrevida do Enxerto

Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2
[97,2]
Mês 24
91,6 [91,6]
94,0 [94,0]
Mês 36e
87,0 [88,4]
91,6 [92,6]
Mês 48
75,3 [84,2]
86,0 [91,2]
Mês 60
67,9 [83,3]
80,0 [88,4]
Sobrevida do Paciente

Mês 12
97,2 [97,2]
98,1 [98,1]
Mês 24
94,4 [94,9]
95,8 [96,3]
Mês 36e
91,6 [94,4]
94,0 [96,3]
Mês 48
78,6 [91,6]
86,5 [95,3]
Mês 60
68,8 [90,2]
80,9 [93,0]
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Parâmetro final primário de eficácia.
c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.
d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento.
e: Duração prevista inicial do estudo.
A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia
aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por
biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a
diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A
maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a
randomização.
INCIDÊNCIA DE PRIMEIRA REJEIÇÃO AGUDA COMPROVADA POR BIÓPSIA (%) POR
GRUPO DE TRATAMENTO AOS 60 MESES: APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa,b
Rapamune® (sirolimo)
Rapamune® (sirolimo)
Período
com ciclosporina (n = 215)
após retirada da
ciclosporina (n = 215)
Pré-randomizaçãoc 9,3
10,2
Pós-randomização até 12 mesesc
4,2 9,8
Pós-randomização de 12 a 60
2,3 0,4
meses
Pós-randomização até 60 meses
6,5
10,2
Total aos 60 meses
15,8
20,5
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Todos os pacientes receberam corticosteróides.
c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.
A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.
TAXAS DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS (ml/min) POR EQUAÇÃO DE
NANKIVELL AOS 12, 24, 36, 48 e 60 MESES
PÓS-TRANSPLANTE: APÓS A RETIRADA DE CICLOSPORINAa,b,c
Rapamune® (sirolimo) com Rapamune® (sirolimo) após
Parâmetro
ciclosporina
retirada da ciclosporina
Mês 12

Média
+ EPM
53,2 + 1,5
59,3 + 1,5
n = 208
n = 203
Mês 24

Média
+ EPM
48,4 + 1,7
58,4 + 1,6
n = 203
n = 201
Mês 36

Média
+ EPM
47,0 + 1,8
58,5 + 1,9
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 13
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



n = 196
n = 199
Mês 48

Média
+ EPM
43,5 + 2,0
58,1 + 2,0
n = 185
n = 187
Mês 60

Média
+ EPM
42,7 + 2,2
58,0 + 2,1
n = 176
n = 193
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na análise com TFG ajustada em 0,0.
c: Todos os pacientes receberam corticosteróides.
A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi
significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em
esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune®
(sirolimo) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com
rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada
significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em
esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune®
(sirolimo) em associação a ciclosporina.
Rapamune® (sirolimo) foi avaliado em um estudo clínico aberto, randomizado e controlado
de 36 meses em 14 centros da América do Norte em pacientes pediátricos (de 3 a < 18 anos
de idade) receptores de transplante renal considerados como de alto risco imunológico para
o desenvolvimento de nefropatia crônica do aloenxerto, definida como história de um ou
mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do
aloenxerto em uma biópsia renal.
Setenta e oito (78) indivíduos foram randomizados na proporção de 2:1 para Rapamune®
(sirolimo) (concentrações pretendidas de sirolimo de 5 a 15 ng/ml, por ensaio
cromatográfico, n = 53) em associação a um inibidor da calcineurina e corticosteróides ou
para continuar a terapia de imunossupressão com base em um inibidor da calcineurina (n =
25). O parâmetro final primário do estudo foi a falta de eficácia, definida pela primeira
ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou óbito, e o estudo
foi desenhado para mostrar a superioridade de Rapamune® (sirolimo) adicionado a um
esquema imunossupressor à base de um inibidor da calcineurina em comparação a um
esquema à base de um inibidor da calcineurina. A incidência acumulada de falta de eficácia
até 36 meses foi de 45,3% no grupo Rapamune® (sirolimo) em comparação a 44,0% no
grupo controle e não demonstrou superioridade. Houve um óbito em cada grupo. O uso do
Rapamune® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi
associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades de lipídios séricos
(incluindo, entre outras, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções
do trato urinário. Esse estudo não confirma a adição do Rapamune® (sirolimo) à terapia
imunossupressora à base de um inibidor da calcineurina nessa subpopulação de pacientes
pediátricos transplantados renais (ver Posologia e Características, Farmacocinética).
A função renal deve ser monitorada, devendo-se considerar a realização de ajuste
conveniente do esquema de imunossupressão em pacientes com níveis elevados de
creatinina sérica (ver Precauções).
Rapamune® (sirolimo) drágeas: A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo)
solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas na prevenção de episódio de rejeição após
transplante renal foram comparadas em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado
(Estudo 3). Esse estudo comparou o nível de dose única (2 mg, 1 vez por dia) de
Rapamune® (sirolimo) solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas em associação a
ciclosporina e corticosteróides. O estudo foi conduzido em 30 centros na Austrália, Canadá e
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 14
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Estados Unidos. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 477 pacientes antes do
transplante; 238 pacientes foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo)
solução oral 2 mg/dia e 239 para Rapamune® (sirolimo) drágeas 2 mg/dia. Nesse estudo,
proibiu-se o uso de tratamento de indução de anticorpo anti-linfocitário. O objetivo primário
de eficácia foi a taxa de falha da eficácia nos 3 primeiros meses após o transplante. Definiu-
se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada
por biópsia), perda de enxerto ou óbito. A equivalência foi estabelecida pelo intervalo de
confiança bicaudal em torno da diferença nas taxas do objetivo primário para as duas
apresentações.
A tabela a seguir apresenta um resumo da análise primária de eficácia no Mês 3 desse
estudo. A taxa global da falha da eficácia no grupo de tratamento com drágeas foi
equivalente à taxa no grupo de tratamento com solução oral.
INCIDÊNCIA (%) DO OBJETIVO PRIMÁRIO NO MÊS 3: ESTUDO 3a
Rapamune® Rapamune®
(sirolimo)
(sirolimo)
solução oral
drágeas
(n = 238)
(n = 239)
Taxa global do objetivo primário
23,5
24,7
Rejeição aguda comprovada por biópsia
18,9
17,6
Perda do enxerto
3,4
6,3
Óbito 1,3
0,8
a:
Pacientes que receberam ciclosporina e corticosteróides.
As sobrevidas do enxerto e do paciente no Mês 12 foram os objetivos secundários de
eficácia. Não houve diferença significante entre as formas farmacêuticas solução oral e
drágeas para a sobrevida do enxerto e do paciente. As taxas de sobrevida do enxerto foram
de 92,4% e 88,7% para os grupos de tratamento com solução oral e drágeas,
respectivamente. As taxas de sobrevida do paciente nos grupos de tratamento com solução
oral e drágeas foram de 96,2% e 95,8%, respectivamente.
A TFG média no Mês 12, calculada pela equação de Nankivell, não foi significantemente
diferente entre os grupos com solução oral e drágeas.
3. INDICAÇÕES

Rapamune® (sirolimo) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes
transplantados renais.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, recomenda-se que Rapamune®
(sirolimo) seja usado inicialmente associado a ciclosporina e corticosteróides.
A ciclosporina deve ser descontinuada 2 a 4 meses após o transplante e a dose do
Rapamune® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sanguíneas
recomendadas (ver Posologia). A retirada de ciclosporina não foi estudada em pacientes
com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição vascular anterior à retirada
da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dl,
pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes
com alto painel de anticorpos reativos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
Em pacientes de alto risco imunológico [definidos como receptores de transplante negros
e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão
imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de
PRA > 80%)], recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 15
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o
transplante (ver Posologia e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a
eficácia dessas associações em pacientes transplantados renais de alto risco não foram
estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer
ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do
paciente.
4. CONTRA-INDICAÇÕES

Rapamune® (sirolimo) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao sirolimo,
seus derivados ou a qualquer componente de sua formulação.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Rapamune® (sirolimo) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento
exatamente como orientado por seu médico.
O seu médico decidirá qual a dose de Rapamune® (sirolimo) que você deve tomar e
quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca
altere a dose por sua iniciativa.
A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do
transplante do rim. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns
pacientes podem precisar de uma dose mais alta de Rapamune® (sirolimo).
Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um
intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.

Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração
(temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz.
Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o
paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto
período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune®
(sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24
horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C).
As seringas devem ser descartadas após o uso.
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente.
Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.
6. POSOLOGIA

Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de
pacientes receptores de transplantes de órgãos devem prescrever Rapamune® (sirolimo).
O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos
médicos de suporte e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de
manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do
paciente.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 16
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado
Terapia com Rapamune® (sirolimo) combinado à ciclosporina:

Em receptores de transplante de novo, deve-se administrar uma dose de ataque do
Rapamune® (sirolimo) correspondente a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a
dose de manutenção diária de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de
ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de
15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos da solução oral e ter se mostrado segura e
eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2
mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de
Rapamune® (sirolimo) solução oral apresentaram um perfil de segurança global superior ao
de pacientes tratados com 5 mg/dia de Rapamune® (sirolimo) solução oral.
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas seja utilizado
inicialmente em associação a ciclosporina e corticosteróides. A ciclosporina deve ser retirada
entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a
moderado e a dose de Rapamune® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as
concentrações sangüíneas recomendadas. A retirada da ciclosporina ainda não foi estudada
em pacientes com rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular
anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina
sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos
ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Indicações e Farmacodinâmica
e Eficácia Clínica).
Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina (referido como Esquema de
Manutenção de Rapamune® (sirolimo), EMR):
Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune® (sirolimo) em
associação a ciclosporina. Entre 2 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve ser
progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de Rapamune® (sirolimo)
deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total variando
de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) no primeiro ano após o transplante. Após este
ano, as concentrações pretendidas do sirolimo devem ser de 12 a 20 ng/ml (método
cromatográfico). As observações reais nos Anos 1 e 5 (ver a seguir) ficaram próximas
desses intervalos (ver também Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue
Total, a seguir). A monitoração terapêutica da droga não deve ser o único critério para
ajuste da terapia com Rapamune® (sirolimo). Atenção cuidadosa deve ser dada aos
sinais/sintomas clínicos, biópsia de tecido e parâmetros laboratoriais. A ciclosporina inibe o
metabolismo e o transporte do sirolimo e, conseqüentemente, as concentrações de sirolimo
diminuirão quando a ciclosporina for descontinuada, a menos que a dose de Rapamune®
(sirolimo) seja aumentada. A dose de Rapamune® (sirolimo) necessitará ser
aproximadamente 4 vezes maior para responder pela ausência da interação farmacocinética
(aumento aproximado de 2 vezes) e a necessidade aumentada de imunossupressão na
ausência de ciclosporina (aumentada em, aproximadamente, 2 vezes).
Pacientes de Alto Risco Imunológico

Terapia com Rapamune® (sirolimo) em associação:

Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e
corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante em
pacientes de alto risco imunológico [definidos como receptores de transplante negros e/ou
receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão
S:\Rapamune\Bula\Rapamune - ms06cds21v2 - Patheon 17
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de
PRA > 80%)] (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia dessas
associações em pacientes de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto,
depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor
deve ser considerado com base na condição clínica do paciente.
Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com tacrolimo, a terapia com
Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos Dias 1
e 2 após o transplante. Com início no Dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia
deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a
dose diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas
de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml.
Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina, a terapia com
Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no Dia 1
após o transplante. Com início no Dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve
ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose
diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de
sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml.
A dose inicial do tacrolimo deve ser de até 0,2 mg/kg/dia, administrada em doses divididas, e
a dose deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 10-15
ng/ml até a Semana 2, 5-10 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 3-5 ng/ml da Semana 26 à
Semana 52. A prednisona deve ser administrada na dose de no mínimo 5 mg/dia.
A dose inicial da ciclosporina deve ser de até 7 mg/kg/dia em doses divididas e a dose deve
ser subseqüentemente ajustada para atingir as concentrações mínimas no sangue total de
200-300 ng/ml até a Semana 2, 150-200 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 100-150 ng/ml
da Semana 26 à Semana 52. A prednisona deve ser administrada em dose de no mínimo 5
mg/dia.
Pode-se utilizar terapia de indução com anticorpos (ver Farmacodinâmica e Eficácia
Clínica).
Uso de Rapamune® (sirolimo) em todos os receptores de aloenxerto renal:
A dose inicial do Rapamune® (sirolimo) deve ser administrada o mais rápido possível após
o transplante. Como a meia-vida do sirolimo é longa, ajustes freqüentes da dose de
Rapamune® (sirolimo) baseados nas concentrações fora do estado de equilíbrio do sirolimo
podem levar a superdosagem ou subdosagem. Uma vez ajustada a dose de manutenção de
Rapamune® (sirolimo), os pacientes devem ser mantidos na nova dose de manutenção
por, pelo menos, 7 a 14 dias antes de ajuste adicional da dosagem a partir da monitoração
da concentração. Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados em
proporção simples: nova dose de Rapamune® (sirolimo) = dose atual x (concentração
pretendida/concentração atual). Deve-se considerar uma dose de ataque além da nova dose
de manutenção quando for necessário aumentar de modo considerável as concentrações
mínimas de sirolimo: dose de ataque de Rapamune® (sirolimo) = 3 x (nova dose de
manutenção ­ dose atual de manutenção). A dose máxima diária de Rapamune® (sirolimo)
não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada excede 40 mg devido à adição de
uma dose de ataque, a dose de ataque deve ser administrada em 2 dias. As concentrações
mínimas de sirolimo devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após a(s) dose(s) de
ataque.
Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 18
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o
metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-
fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Portanto, suco de
pomelo (grapefruit) não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com
Rapamune® (sirolimo).
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja tomado 4 horas após a administração da
ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] (ver Interações
Medicamentosas).

· Uso pediátrico

Ainda não se estabeleceu a segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) em pacientes
pediátricos abaixo de 13 anos (ver Precauções, Uso Pediátrico).
As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores
pediátricos e adolescentes (< 18 anos de idade) de transplante renal considerados como de
alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda
e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do
Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas combinado a inibidores da calcineurina e
corticosteróides, devido ao risco aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função
renal associada a esses esquemas imunossupressores, sem aumento do benefício em
termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente (ver
Características, Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
A segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas foram estudadas
em crianças com 13 anos ou mais consideradas como de risco imunológico baixo a
moderado. O uso de Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas nessa subpopulação de
crianças de 13 ou mais é confirmada pelas evidências de estudos adequados e bem-
controlados de Rapamune® (sirolimo) solução oral em adultos com dados farmacocinéticos
adicionais em receptores pediátricos de transplante renal (ver Características,
Farmacocinética).
· Uso em idosos

Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos (ver Precauções).
· Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se redução da dose de manutenção do
Rapamune® (sirolimo) em aproximadamente um terço da dose. Não é necessário modificar
a dose de ataque do Rapamune® (sirolimo).
A farmacocinética do sirolimo ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática grave.
Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos
do sirolimo no sangue total.
· Pacientes com insuficiência renal

De acordo com os dados de farmacocinética clínica, a dose do Rapamune® (sirolimo) não
precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência renal.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 19
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total
Os níveis sanguíneos mínimos do sirolimo devem ser monitorados em pacientes tratados
com concentração controlada de Rapamune® (sirolimo), em pacientes pediátricos, em
pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de inibidores e
indutores da CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp) e se a dose da ciclosporina for reduzida
consideravelmente ou descontinuada.
A monitoração terapêutica do medicamento não deve ser o critério único para ajuste da
terapia com o sirolimo. Deve-se prestar atenção especial aos sinais/sintomas clínicos,
biópsias de tecido e parâmetros laboratoriais.
Recomenda-se que pacientes que estão trocando do Rapamune® (sirolimo) solução oral
para as drágeas com base de mg por mg seja submetidos à determinação da concentração
mínima em 1 ou 2 semanas após a troca de formulação para confirmar que a concentração
mínima esteja dentro do intervalo pretendido recomendado.
Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios
do sirolimo no sangue total até o Mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio
cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/ml [intervalo de 3,6 - 11 ng/ml (10o a 90o
percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/ml [intervalo de 8,0 -
22 ng/ml (10o a 90o percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219); os valores foram obtidos
por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio
cromatográfico, usando uma tendenciosidade de + 20% para o imunoensaio).
No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas
médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por
imunoensaio, foram de 10,7 ng/ml [intervalo de 6,5 - 15,0 ng/ml (10o a 90o percentis)] no
grupo de tratamento concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 205) e
foram de 23,3 ng/ml [intervalo de 16,9 - 29,4 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de
tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No Mês 60, as concentrações mínimas
médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento
concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 71) em 10,7 ng/ml [intervalo
de 6,2 a 15,3 ng/ml (10o a 90o percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no
Mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 18,2 ng/ml
[intervalo de 11,7 a 24,1 ng/ml (10o a 90o percentis)].
Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as
concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os Meses 9 a 12 após o
transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7
ng/ml [intervalo de 5,6 ­ 15,1 ng/ml (10o a 90o percentis)] (n=117), e as concentrações
mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/ml [intervalo de 3,0 ­ 8,6
ng/ml (10o a 90o percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no
sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/ml [intervalo de 6,8 ­ 15,9 ng/ml
(10o a 90o percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no
sangue total foram de 133 ng/ml [intervalo de 54 ­ 215 ng/ml (10o a 90o percentis)].
· Metodologia de ensaio
Os intervalos de concentração mínima de 24 horas recomendados para o sirolimo baseiam-
se nos métodos cromatográficos. Várias metodologias de ensaio foram usadas para medir
as concentrações do sirolimo no sangue total. Atualmente, na prática clínica, as
concentrações do sirolimo no sangue total são medidas por métodos cromatográficos e de
imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por essas diferentes metodologias não
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 20
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


são intercambiáveis. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o
ensaio utilizado para determinar a concentração mínima do sirolimo. Como os resultados do
ensaio também são dependentes do laboratório, o ajuste no intervalo terapêutico pretendido
deve ser feito com conhecimento detalhado do ensaio específico do centro utilizado.
Orientações para Diluição e Administração de Rapamune® (sirolimo) Solução Oral

Rapamune® (sirolimo) deve ser administrado exclusivamente por via oral.

Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para
minimizar a variação da absorção do medicamento.

Rapamune® (sirolimo) solução oral deve ser diluído apenas em água ou suco de laranja,
somente em copos de plástico ou vidro. Não usar suco de pomelo (grapefruit) ou qualquer
outro líquido para diluir o Rapamune® (sirolimo) solução oral (ver Interações
Medicamentosas).
Rapamune® (sirolimo) solução oral contém polissorbato 80, que reconhecidamente
aumenta a taxa de extração de di-(2etilexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC).
Isso deve ser considerado durante o preparo e a administração de Rapamune® (sirolimo)
solução oral. É importante que as recomendações indicadas no item Posologia sejam
rigorosamente seguidas.

· Manuseio e descarte
Como o Rapamune® (sirolimo) não é absorvido pela pele, não existem precauções
específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas,
lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente.

· Frascos

A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade
prescrita de Rapamune® (sirolimo) solução oral do frasco. Transferir a quantidade correta
de Rapamune® (sirolimo) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos,
60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido,
incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez.
Encher novamente o copo com quantidade adicional [mínimo de 120 ml (1/2 copo)] de água
ou suco de laranja, agitar bem e beber imediatamente.
Rapamune® (sirolimo) solução oral em frascos pode ficar levemente turvo quando
refrigerado, a presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto. Se ocorrer
turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o
desaparecimento da turvação.

7. ADVERTÊNCIAS

A imunossupressão aumenta a susceptibilidade a infecções e o desenvolvimento de linfoma
e outros tipos de câncer, particularmente de pele (ver Precauções e Reações Adversas). A
supressão excessiva do sistema imunológico também pode aumentar a susceptibilidade a
infecções oportunistas, sepse e infecções fatais.
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema,
dermatite exfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de
sirolimo (ver Reações Adversas).
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 21
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) como terapia imunossupressora para
pacientes submetidos ao transplante de fígado ou pulmão ainda não foram estabelecidas.
Portanto, sua utilização não é recomendada.
Transplante Hepático ­ Maior Mortalidade, Perda do Enxerto e Trombose da Artéria
Hepática (TAH): O uso de Rapamune® (sirolimo) em associação a tacrolimo foi associado a
maior mortalidade e perda de enxerto durante um estudo clínico com receptores de
transplante hepático de novo. Muitos desses pacientes apresentavam evidências de
infecção no momento do óbito ou próximo ao mesmo. Nesse e em outro estudo com
receptores de transplante hepático de novo, foi observado um aumento na ocorrência de
trombose da artéria hepática associada ao uso de Rapamune® (sirolimo) em combinação
com ciclosporina ou tacrolimo. A maioria dos casos de trombose da artéria hepática ocorreu
no período de 30 dias após o transplante e a maioria resultou em óbito ou perda do enxerto.
Transplante de Pulmão ­ Deiscência Anastomótica Brônquica: Casos de deiscência
anastomótica brônquica, na sua maioria fatais, foram relatados em pacientes receptores de
transplante de pulmão de novo quando Rapamune® (sirolimo) foi usado como parte do
esquema imunossupressor.
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores
potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou
claritromicina) ou indutores potentes da CYP3A4 e/ou P-gp (como rifampicina ou rifabutina).
O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no
fígado. Os inibidores da CYP3A4 diminuem o metabolismo do sirolimo, aumentando os seus
níveis. Os indutores da CYP3A4 aumentam o metabolismo do sirolimo, diminuindo os seus
níveis (ver Interações Medicamentosas).

8. PRECAUÇÕES
·
Linfocele
Linfocele, uma complicação cirúrgica conhecida de transplante renal, ocorreu em freqüência
significantemente maior e de modo relacionado à dose em pacientes tratados com
Rapamune® (sirolimo). Condutas pós-operatórias adequadas devem ser consideradas para
minimizar essa complicação.
· Cicatrização de Ferida e Acúmulo de Fluidos
Os inibidores da mTOR como o sirolimo demonstraram in vitro inibir a produção de alguns
fatores de crescimento que podem afetar a angiogênese, a proliferação de fibroblastos e a
permeabilidade vascular.
Houve relatos de comprometimento ou atraso da cicatrização de ferida em pacientes que
receberam o Rapamune, incluindo linfocele e deiscência de ferida. Os pacientes com IMC
maior que 30 kg/m2 podem correr maior risco de cicatrização anormal da ferida com base
nos dados da literatura médica (ver Reações Adversas, Outra experiência clínica).
Também houve relatos de acúmulo de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema,
derrame pleural e derrames pericárdicos (incluindo derrames hemodinamicamente
significativos em crianças e adultos), em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo).
· Câncer de pele

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 22
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


A imunossupressão aumenta a susceptibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outros
tipos de câncer, particularmente o de pele. Portanto, os pacientes que tomam Rapamune®
(sirolimo) devem limitar a exposição à luz solar e UV usando roupas protetoras e protetor
solar com fator de proteção alto (ver Advertências e Reações Adversas).
· Hiperlipidemia
O uso do Rapamune® (sirolimo) pode aumentar o nível sérico de colesterol e triglicérides
que podem requerer tratamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto a
hiperlipidemia.

· Rabdomiólise
Em estudos clínicos, a administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com
inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Pacientes tratados com
Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina, submetidos à administração de inibidores da HMG-
CoA redutase e/ou fibratos, devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de
rabdomiólise e outros efeitos adversos, de acordo com as informações descritas nas
respectivas bulas destes medicamentos.
· Função renal
Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® (sirolimo)
apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais
baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A
taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune®
(sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve
ser monitorada, devendo-se considerar um ajuste conveniente do esquema
imunossupressor em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica.
Observou-se que os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune® (sirolimo)
apresentaram níveis mais altos de creatinina sérica e taxas de filtração glomerular mais
baixas do que os tratados com ciclosporina e placebo ou os controles com azatioprina. A
taxa de declínio da função renal foi maior nos pacientes tratados com Rapamune®
(sirolimo) e ciclosporina do que nos com terapias controle. Portanto, a função renal deve
ser monitorada durante a administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com
ciclosporina. A função renal também deve ser rigorosamente monitorada durante a
administração concomitante de Rapamune® (sirolimo) com tacrolimo. Deve-se considerar
um ajuste conveniente do esquema imunossupressor, incluindo a descontinuação do
Rapamune® (sirolimo) e/ou ciclosporina e/ou tacrolimo em pacientes com níveis elevados
de creatinina sérica.
Em um estudo que comparou um esquema de Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina a um
em que a ciclosporina foi retirada 2-4 meses após o transplante, os pacientes em que a
ciclosporina não foi descontinuada apresentaram níveis de creatinina sérica
significativamente maiores e taxas de filtração glomerular significativamente mais baixas do
Mês 12 ao Mês 60 e sobrevida do enxerto significativamente menor aos 48 meses, quando
foi decidido pelo patrocinador descontinuar os indivíduos da terapia designada no grupo que
recebeu Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os
indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do
estudo.
Em pacientes com risco imunológico baixo a moderado, a continuação da terapia de
associação com ciclosporina além de 4 meses após o transplante deve ser considerada
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 23
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


apenas quando os benefícios superarem os riscos dessa associação para pacientes
individuais (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a
recuperação da função renal.
· Proteinúria
Recomenda-se a monitoração quantitativa periódica da excreção de proteína na urina. Em
um estudo avaliando a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para Rapamune®
(sirolimo) em pacientes transplantados renais de manutenção 6 a 120 meses após o
transplante, o aumento da excreção de proteína na urina foi freqüentemente observado do
6o ao 24o mês após a conversão para Rapamune® (sirolimo) em comparação à
continuação do CNI (23,6% versus 12,8%, respectivamente) (ver Reações Adversas e
Eficácia Clínica). Os pacientes no quartil mais alto de excreção de proteína na urina antes
da conversão para Rapamune® (sirolimo) (razão de proteína urinária/creatinina > 0,27)
foram os com maior aumento da excreção de proteína na urina após a conversão. Nefrose
de início recente (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo.
A redução do grau de excreção de proteína urinária foi observada em alguns pacientes após
a descontinuação do Rapamune® (sirolimo). Não foi estabelecida a segurança e eficácia da
conversão de inibidores da calcineurina para sirolimo em pacientes transplantados renais em
manutenção.
· Conversão para Rapamune® (sirolimo) em Pacientes com Taxa de Filtração
Glomerular < 40 ml/min

Em um estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina (CNI) para
Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção 6-120 meses
após o transplante (ver Eficácia Clínica) em um estrato do grupo de tratamento
Rapamune® (sirolimo) com taxa de filtração glomerular calculada < 40 ml/min, houve uma
taxa mais elevada de eventos adversos sérios, incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda
de enxerto e óbito. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina
para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção não foram
estabelecidas.
· Uso em pacientes de novo sem inibidor da calcineurina
Não está estabelecida a segurança e eficácia do uso de novo de Rapamune® (sirolimo)
sem um inibidor da calcineurina em pacientes transplantados renais. Em dois estudos
multicêntricos, pacientes transplantados renais de novo tratados com Rapamune®
(sirolimo), micofenolato mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2 apresentaram
taxas de rejeição aguda significantemente maiores e taxas de óbitos numericamente
maiores comparadas a pacientes tratados com um inibidor da calcineurina, micofenolato
mofetil, esteróides, e um antagonista de receptor IL-2. Um benefício, em termos de melhor
função renal, não foi aparente nos braços de tratamento com uso de Rapamune® (sirolimo)
sem um inibidor da calcineurina em pacientes de novo. Deve-se considerar que um
esquema de indução com daclizumabe foi empregado em um dos estudos.
· Síndrome urêmica hemolítica induzida pelo inibidor da calcineurina/Púrpura
trombocitopênica trombótica/Microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT)
O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de
SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina.

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 24
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


· Uso concomitante de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Em casos raros, a administração concomitante do sirolimo e de inibidores da ECA resultou
em reações do tipo edema angioneurótico.
· Doença pulmonar intersticial

Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite
obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem
etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas
imunossupressores, incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar
intersticial resolveu-se com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune®
(sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração mínima do sirolimo (ver
Reações Adversas, Doença Pulmonar Intersticial).
· Profilaxia antimicrobiana
Deve-se administrar profilaxia contra pneumonia por Pneumocystis carinii durante 1 ano
após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus (CMV) durante 3 meses após o transplante,
particularmente em pacientes com risco aumentado de infecção por CMV.
· Contracepção
É necessário usar um método contraceptivo eficaz antes do início, durante e por 12
semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune® (sirolimo).
· Uso em pacientes de alto risco

A segurança e a eficácia da retirada da ciclosporina em pacientes transplantados renais de
alto risco não foram adequadamente estudadas e, portanto, esse uso não é recomendado.
Isso inclui pacientes com rejeição aguda Grau III dos critérios de Banff 93 ou rejeição
vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com
creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de
múltiplos órgãos e os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Indicações).
GRAVIDEZ: Não há estudos do uso do Rapamune® (sirolimo) em mulheres grávidas. Em
estudos em animais, a toxicidade embrio/fetal manifestou-se como mortalidade e redução do
peso do feto (com atrasos associados na ossificação do esqueleto).
O Rapamune® (sirolimo) pode ser usado durante a gravidez somente se o benefício
potencial à mãe compensar o risco potencial ao embrião/feto.
[Necessidade de contracepção eficaz: ver item Contracepção acima].
LACTAÇÃO: O sirolimo é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em
fase de amamentação. Não se sabe se o sirolimo é excretado no leite humano. Deve-se
escolher entre a descontinuação da amamentação ou do Rapamune® (sirolimo).
EFEITOS SOBRE AS ATIVIDADES QUE REQUEREM CONCENTRAÇÃO: Ainda não
foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.
Portanto, os pacientes em uso de Rapamune® (sirolimo) devem ser advertidos para não
dirigir veículos ou operar máquinas.
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 25
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



ABUSO E DEPENDÊNCIA: O Rapamune® (sirolimo) não tem potencial de abuso. Não há
evidências de dependência com Rapamune® (sirolimo).
9. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
USO PEDIÁTRICO: Ainda não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia do
Rapamune® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos. Recomenda-se a
monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total se o medicamento for usado em
pacientes pediátricos com menos de 13 anos.
A dose inicial de ataque deve ser de 3 mg/m2 em pacientes com 13 anos ou mais que
pesam menos de 40 kg. Deve-se ajustar a dose de manutenção, de acordo com a área de
superfície corpórea, para 1 mg/m2/dia.
USO GERIÁTRICO: Os estudos clínicos com Rapamune® (sirolimo) não incluíram um
número suficiente de pacientes com 65 anos de idade ou mais para determinar se há
diferenças de segurança e eficácia em relação à população de pacientes mais jovens. Os
dados de concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais
de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos entre 18 e 65 anos (n = 822)
(ver Posologia).
10. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-
P (P-gp)
Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores
potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou
claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é
amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e
atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P
(P-gp). Conseqüentemente, a absorção e a subseqüente eliminação do sirolimo absorvido
sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas.
Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e P-
gp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com
indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de
agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4.
Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
· Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.
· Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol.
· Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
· Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
· Outros:
bromocriptina,
cimetidina,
ciclosporina, danazol, inibidores da protease do HIV
(p. ex., ritonavir, indinavir).
· Suco de pomelo.
Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
· Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
· Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
· Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina).
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 26
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados
concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram
conduzidas como segue:
· diltiazem
O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser
monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado
concomitantemente.
A administração oral simultânea de 10 mg do Rapamune® (sirolimo) solução oral e 120 mg
de diltiazem a 18 indivíduos saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do
sirolimo. A Cmáx, o tmáx e a AUC do sirolimo aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes,
respectivamente. O sirolimo não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus
metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
· verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-
se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do verapamil e do Rapamune® (sirolimo) solução oral
compromete significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos.
Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total de 2,3; 1,1 e 2,2
vezes, respectivamente. Tanto a Cmáx como a AUC plasmáticas do S-(-) verapamil
aumentaram 1,5 vez e o tmáx diminuiu 24%.
· eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e
deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.
A administração de doses múltiplas do etilsuccinato de eritromicina e do Rapamune®
(sirolimo) solução oral aumentou significativamente a taxa e a extensão da absorção dos
dois medicamentos. Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total
de 4,4; 1,4 e 4,2 vezes, respectivamente. A Cmáx, o tmáx e a AUC da eritromicina base
plasmática aumentaram 1,6; 1,3 e 1,7 vez, respectivamente.
· cetoconazol
O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do
Rapamune® (sirolimo) com cetoconazol não é recomendada.
A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a
extensão de absorção e a exposição ao sirolimo após administração de Rapamune®
(sirolimo) solução oral, conforme refletido pelos aumentos de Cmáx, tmáx e AUC do sirolimo
de 4,4; 1,4 e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t1/2 terminal
do sirolimo. A dose única do Rapamune® (sirolimo) não alterou as concentrações
plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.
· rifampicina

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 27
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do
Rapamune® (sirolimo) com rifampicina não é recomendada.
O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina (600
mg/dia por 14 dias), seguidas de dose única de 20 mg do Rapamune® (sirolimo) solução
oral aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimo em 5,5 vezes
(intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da Cmáx de cerca de
82% e 71%, respectivamente.
Ausência de Interações Medicamentosas
Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com:
aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03
mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina
A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.
Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao
desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
· ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Recomenda-se que o Rapamune® (sirolimo) seja administrado 4 horas após a dose da
ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis
receberam 10 mg de Rapamune® (sirolimo) solução oral simultaneamente ou 4 horas após
uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em
116% e 230%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo)
isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de
ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de
sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à
administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) foi administrado como
uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias
foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração de
Rapamune® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a
administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx
e a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração de
Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
Após a administração de doses múltiplas de Rapamune® (sirolimo) por solução oral
administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP)
MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose
oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão
[(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações
pretendidas da ciclosporina.
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose
única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg de Rapamune® (sirolimo)
simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 28
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a Cmáx
e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em
relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2
horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP)
MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%,
respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão
[(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo não foram alteradas.
· ciclosporina solução oral
Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se
Rapamune® (sirolimo) solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25
mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do
sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do Rapamune® (sirolimo) sem a
ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do Rapamune®
(sirolimo) sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade
inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em
estudos anteriores.
Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos
Os pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou
fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver
Precauções).
Inibidores da Calcineurina
Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica
trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina
nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Vacinação
Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento
com imunossupressores, incluindo o Rapamune® (sirolimo), a vacinação pode ser menos
eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados
durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo). Entre os exemplos desse tipo de vacina
estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide
TY21a.
Alimentação
A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a
administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas. Portanto, deve-se optar
pela administração do Rapamune® (sirolimo) consistentemente com ou sem alimentos para
minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.
O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4
e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado
mediado pela P-gp. Este suco não deve ser administrado com Rapamune® (sirolimo)
drágeas ou solução oral ou ser usado na diluição da solução oral (ver Posologia).
11. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 29
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


A freqüência de reações adversas mostrada na Tabela a seguir inclui reações relatadas em
pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina e
corticosteróides.
Em geral, os eventos adversos relacionados à administração de Rapamune® (sirolimo)
foram dependentes da dose/concentração.
As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a freqüência do CIOMS:
Muito Comum:
10%
Comum: 1% e < 10%
Incomum:
0,1% e < 1%
Rara:
0,01% e < 0,1%
Muito Rara:
< 0,01%
Sistema Corpóreo
Reação Adversa

Corpo como um todo
Muito comum:
Linfocele; edema periférico
Comum: Cicatrização
anormal; edema; febre; infecções fúngicas, virais e
bacterianas (como infecções por micobactéria, incluindo
tuberculose, vírus Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes
simplex; sepse
Rara: Linfedema



Cardiovascular
Comum: Taquicardia;
tromboembolismo venoso (incluindo embolia
pulmonar, trombose venosa profunda)
Incomum:
Derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente
significativos em crianças e adultos)

Digestivo

Muito comum:
Dor abdominal; diarréia
Comum: Estomatite
Incomum: Pancreatite

Hematológico/Linfático

Muito comum:
Particularmente em doses mais altas: anemia; trombocitopenia
Comum:
Leucopenia; neutropenia; púrpura trombocitopênica
trombótica/síndrome urêmica hemolítica
Incomum:
Linfoma/distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, pancitopenia

Imunológico

Rara:
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações
anafiláticas/anafilactóides, angioedema e vasculite por
hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo
(ver Advertências)
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 30
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



Metabólico / Nutricional

Muito comum:
Hipertrigliceridemia
(hiperlipemia); hipercolesterolemia;
hipofosfatemia; hiperglicemia; hipocalemia; aumento da
desidrogenase láctica (DHL)
Comum:
Alterações nas provas de função hepática; aumento da TGO,
aumento da TGP

Músculo-esquelético

Muito comum:
Artralgia
Comum: Necrose
óssea
Respiratório (vide também texto a seguir)
Comum:
Epistaxe; pneumonia; pneumonite
Incomum:
Hemorragia pulmonar; derrame pleural

Pele

Muito comum:
Acne
Comum:
Erupção cutânea, carcinoma de células escamosas, carcinoma de
células basais
Incomum: Melanoma
Rara:
Dermatite exfoliativa (ver Advertências)

Genitourinário

Muito comum:
Infecção do trato urinário
Comum: Pielonefrite,
proteinúria
Incomum: Síndrome
nefrótica
Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi
determinada por 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado no qual
215 pacientes transplantados renais receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de
manutenção após a retirada da ciclosporina e 215 pacientes receberam Rapamune®
(sirolimo) com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com
corticosteróides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da
ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos de Rapamune® (sirolimo) 2 mg nos estudos de
Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses),
os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência
significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático,
hipocalemia, trombocitopenia, cicatrização anormal, acne, íleo e distúrbio articular. Em
contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da
creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema, hiperuricemia, gota e hiperplasia
gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do
que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e
diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina.
Após a retirada da ciclosporina (aos 60 meses), a incidência de infecção por Herpes zoster
foi significativamente menor em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) após a
retirada da ciclosporina em comparação aos pacientes que continuaram a receber
Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina.
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 31
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em
categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma/doença
linfoproliferativa foi semelhante em todos os grupos de tratamento. A incidência global de
neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais
neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos
pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em associação à ciclosporina (10,7%
versus 15,8%, respectivamente).
INCIDÊNCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS APÓS A RETIRADA DA CICLOSPORINA
AOS 60 MESES PÓS-TRANSPLANTEa

Rapamune®
Rapamune®
Não-
(sirolimo) com
(sirolimo) após
randomizadosb
ciclosporinac
retirada da
Neoplasia Malignad
(n = 95)
(n = 215)
ciclosporinac
(n = 215)
Linfoma/doença linfoproliferativa
1,1
1,4
0,5

Carcinoma de Pele

Carcinoma de pele não-
5,3 8,8 7,0
melanoma
Melanoma 0,0
0,5
0,5

Outras Neoplasias Malignas
5,3
7,0
3,3
a: Inclui os pacientes que descontinuaram o tratamento precocemente.
b: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides.
c: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) e corticosteróides.
d: Os pacientes podem ser contados em mais de uma categoria.
Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não-cutâneas (linfoma/doença
linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi
significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo
que retirou a ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele, o tempo
mediano para primeira ocorrência foi significativamente atrasado (491 vs. 1.126 dias) e,
quando se leva em consideração que um paciente pode apresentar múltiplos cânceres de
pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi
significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo
que continuou a ciclosporina.
A segurança foi avaliada em um estudo controlado (ver Farmacodinâmica e Eficácia
Clínica) em 448 pacientes que receberam no mínimo uma dose do medicamento em estudo
(população de segurança): 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com o
tacrolimo e 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com a ciclosporina.
De modo geral, a incidência e a natureza dos eventos adversos foi semelhante às
observadas nos estudos anteriores de associação com o Rapamune® (sirolimo). Diarréia e
herpes simplex ocorreram com freqüência significativamente maior nos pacientes que
receberam sirolimo e tacrolimo; enquanto hipertensão, cardiomegalia, linfocele, aumento da
creatinina, acne, distúrbio do trato urinário, cisto ovariano e a toxicidade do inibidor da
calcineurina ocorreram em uma taxa significativamente maior nos pacientes que receberam
sirolimo e ciclosporina. A incidência de doença maligna foi baixa (1,3% em cada grupo).
A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos (< 18
anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido
como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de
nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal (ver Farmacodinâmica e Eficácia
Clínica). O uso de Rapamune® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 32
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon


corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal,
anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de
triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário.
A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune®
(sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida.
Em um estudo em andamento que avalia a segurança e a eficácia da conversão de
inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) (níveis pretendidos do sirolimo de 12-
20 ng/ml por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a
inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da
Fase Basal menor que 40 ml/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias
incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com
Rapamune® (sirolimo) (n = 60, mediana do tempo pós-transplante de 36 meses).
O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de
SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina (ver Precauções).

Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a
recuperação da função renal (ver Precauções, Função Renal).

· Doença pulmonar intersticial

Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite
obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem
etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas
imunossupressores incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar
intersticial resolveu-se com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune®
(sirolimo). O risco pode aumentar com a elevação da concentração sanguínea de sirolimo
(ver Precauções, Doença Pulmonar Intersticial).

·
Hepatotoxicidade

Tem sido relatada hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal, com níveis sanguíneos
mínimos de sirolimo elevados (ou seja, maiores que os níveis terapêuticos).
· Cicatrização anormal
Tem sido relatada cicatrização anormal após transplantes, incluindo deiscência de fáscias,
hérnia incisional e rupturas de anastomoses (p. ex.: ferida cirúrgica, vascular, vias
respiratórias, ureteral, biliar).
· Outra experiência clínica
Tem sido relatada azoospermia com o uso do Rapamune® (sirolimo), que é reversível com
a descontinuação do medicamento em muitos casos.
12. SUPERDOSE

A experiência com superdosagem é limitada. Em geral, os efeitos adversos de
superdosagem são compatíveis com os mencionados no item Reações Adversas. Devem
ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com
base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos e às
proteínas plasmáticas, é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável em quantidade
significante. Em camundongos e ratos, a DL50 oral aguda foi superior a 800 mg/kg.
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 33
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon



13. ARMAZENAGEM
Rapamune® (sirolimo) solução oral: Conservar o medicamento sob refrigeração
(temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz.
Use o conteúdo do frasco num prazo de um mês após sua abertura. Se necessário, o
paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25°C) por um curto
período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
As seringas âmbar e as tampas são fornecidas para a administração de Rapamune®
(sirolimo) solução oral e o produto pode ser armazenado na seringa doseadora por até 24
horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração (2 a 8°C).
As seringas devem ser descartadas após o uso.
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente.
Rapamune® (sirolimo) drágeas: Conservar o medicamento em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30°C) e protegê-lo da luz.
IV) DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Rapamune® (sirolimo) solução oral
Fabricado e embalado por: Patheon Inc. – Mississauga, Ontário, Canadá
Rapamune® (sirolimo) drágeas
Fabricado por: Wyeth Pharmaceuticals Company ­ Guayama, Porto Rico, Estados Unidos
Embalado por: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda. ­ Itapevi, São Paulo, Brasil
Importado e distribuído por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itapevi ­ São Paulo ­ Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Indústria Brasileira
Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº 9258
Registro MS -1.2110.0117
Data de fabricação, número de lote e validade: vide cartucho.
CDS21v2
S:\Rapamune\Bula\Rapamune – ms06cds21v2 – Patheon 34
Abril/2008
CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon






ZOCOR®
(sinvastatina), MSD


Identificação do Medicamento

O que é ZOCOR® (sinvastatina), MSD?
Forma Farmacêutica e Apresentações
ZOCOR® (sinvastatina), MSD é apresentado na forma de comprimidos revestidos de 10 mg de
sinvastatina em caixas contendo 10 e 30 comprimidos revestidos; de 20 mg de sinvastatina em
caixas contendo 30 comprimidos revestidos; de 40 mg de sinvastatina em caixas contendo 10
comprimidos revestidos e de 80 mg de sinvastatina em caixas contendo 10 comprimidos revestidos.
Uso Oral
Uso Adulto
Ingredientes ativos
Cada comprimido de ZOCOR® contém 10, 20, 40 ou 80 mg de sinvastatina.
Ingredientes inativos
Hidroxianisol butilado; ácido ascórbico; ácido cítrico; celulose microcristalina; amido; estearato de
magnésio; lactose; hidroxipropilmetilcelulose; hidroxipropilcelulose; dióxido de titânio; talco; óxido
férrico amarelo; óxido férrico vermelho.
Informações ao Paciente

Como este medicamento funciona?

ZOCOR® reduz os níveis do mau colesterol (LDL-colesterol) e de substâncias gordurosas chamadas
triglicérides e aumenta os níveis do bom colesterol (HDL – colesterol) no sangue. ZOCOR® pertence
à classe dos medicamentos denominados inibidores da hidroximetilglutaril-co-enzima A (HMG-CoA)
redutase.
ZOCOR® diminui a produção de colesterol pelo fígado (a maior fonte de colesterol no organismo) e
aumenta a remoção de colesterol da corrente sangüínea pelo fígado. ZOCOR® reduz de forma
significativa os níveis do mau colesterol (LDL-colesterol) e dos triglicérides e aumenta os níveis do
bom colesterol (HDL-colesterol). Ao tomar ZOCOR® e fazer dieta, você estará controlando a
quantidade de colesterol que ingere e a quantidade que o seu organismo produz.


Por que este medicamento foi indicado?
Seu médico lhe receitou ZOCOR® para reduzir os riscos à sua saúde decorrentes das doenças
cardiovasculares.

Se você tem doença coronariana (DAC), diabetes, já teve derrame ou outra doença vascular
(independentemente dos níveis sangüíneos do seu colesterol), ZOCOR®:
· Pode prolongar a sua vida ao reduzir o risco de infarto do miocárdio (ataque cardíaco) ou de
derrame;
· Reduz a necessidade de cirurgia para melhorar o fluxo sangüíneo nas pernas e nos órgãos
essenciais, tal como o coração;
· Reduz a necessidade de hospitalização por dor no peito (conhecida como angina).
ZOCOR® reduz os níveis de colesterol no sangue. O colesterol pode causar doença coronariana
(DAC) ao estreitar os vasos sangüíneos que transportam oxigênio e nutrientes para o coração. Esse
entupimento, ou endurecimento das artérias é denominado aterosclerose. A aterosclerose pode



causar dor no peito (conhecida como angina) e infarto do miocárdio (ataque cardíaco). ZOCOR®
também retarda a progressão da aterosclerose e reduz o desenvolvimento de mais aterosclerose.
Níveis altos de colesterol podem resultar de vários fatores, inclusive de alimentação rica em gorduras
saturadas (gorduras que ficam sólidas quando expostas ao ar, tal como a manteiga), de algumas
doenças ou distúrbios genéticos e da falta de exercícios físicos. A redução dos níveis altos de
colesterol pode ajudar a diminuir o seu risco de ter doença coronariana (DAC).
A DAC pode ser decorrente de muitas causas e o risco de você ter DAC pode aumentar na presença
de um ou mais dos seguintes fatores:
· Níveis altos de colesterol no sangue;
· Hipertensão arterial (pressão alta);
· Tabagismo;
· Diabetes;
· Obesidade;
· Pessoas com DAC na família – principalmente parentes de primeiro grau;
· Sexo masculino e após a menopausa.
Os cinco primeiros fatores de DAC podem ser controlados com a sua ajuda.
O que pode você fazer em benefício da sua saúde e para reduzir o risco de doença
coronariana.

Pare de fumar
O tabagismo aumenta a probabilidade de você sofrer infarto do miocárdio.
Faça exercícios
O exercício pode aumentar seus níveis de colesterol "bom" e diminuir a probabilidade de você ter
doença coronariana. Peça orientação ao seu médico antes de iniciar a prática de exercícios físicos.
Consulte seu médico regularmente
Seu médico irá verificar seus níveis de colesterol.
Tome seu medicamento
Não interrompa seu tratamento para que seus níveis de colesterol se mantenham controlados.
Mantenha a dieta recomendada por seu médico
A dieta não irá apenas ajudá-lo (a) a reduzir os níveis de colesterol, mas também lhe ajudará a
perder peso (se for o caso).
O LDL-colesterol é chamado mau colesterol porque é o colesterol que entope suas artérias. Por
outro lado, acredita-se que o HDL-colesterol remova o colesterol dos vasos sangüíneos, sendo,
portanto, considerado o bom colesterol.
A maioria das pessoas não apresenta sintomas decorrentes do colesterol elevado imediatamente.
Você poderá saber se seus níveis de colesterol estão elevados por meio de um simples exame de
sangue. Consulte seu médico regularmente, dose seu colesterol quando ele solicitar e pergunte para
ele quais são os níveis ideais de colesterol no seu caso.


Quando não devo tomar este medicamento?
Contra-indicações

Você não deve tomar ZOCOR® se:
· For alérgico (a) a quaisquer um de seus componentes (veja O que é ZOCOR®?);
· Tiver doença do fígado em atividade;
· Estiver grávida ou amamentando.
Advertências
Uso na Gravidez e Amamentação
ZOCOR® não deve ser utilizado por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou com
suspeita de estarem grávidas. Se engravidar durante o tratamento com ZOCOR®, pare de tomar o
medicamento e procure seu médico imediatamente.



Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Mulheres que estejam tomando ZOCOR® não devem amamentar.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico
ZOCOR® não é recomendado para uso pediátrico.

Uso em Idosos
Em pacientes com idade superior a 65 anos que receberam sinvastatina em estudos clínicos
apresentaram redução do colesterol total e do LDL-total, similar ao do resto da população, sem
apresentar aumento de efeitos adversos, clínicos ou laboratoriais.

O que devo dizer para o meu médico antes de tomar ZOCOR®?

Precauções

Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas de saúde que estiver apresentando ou tenha
apresentado, inclusive alergias.
Informe ao seu médico se você consome quantidades consideráveis de bebidas alcoólicas ou já teve
doença (s) do fígado.
Este medicamento contém corantes que podem eventualmente, causar reações alérgicas.

Posso tomar ZOCOR® com outros medicamentos?

Você também deve informar a qualquer médico que lhe prescrever um novo medicamento que você
está tomando ZOCOR®.
É muito importante informar ao seu médico se você for tomar ZOCOR® associado a qualquer um dos
medicamentos listados abaixo, pois o risco de problemas musculares nessa situação é maior (veja
também “Quais efeitos adversos ZOCOR® pode causar?”):
· Ciclosporina;
· Antifúngicos (como o itraconazol ou o cetoconazol);
· Derivados do ácido fíbrico (como a genfibrozila e o benzafibrato);
· Os antibióticos eritromicina e claritromicina;
· Inibidores da protease do HIV (tais como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir);
· antidepressivo
nefazodona;
· Amiodarona (um medicamento utilizado para o tratamento de arritmias cardíacas);
· Verapamil ou diltiazem (medicamentos utilizados no tratamento de hipertensão arterial,
angina, ou outras doenças cardíacas);
· Altas doses (1 g/dia) de niacina ou ácido nicotínico.
Também é importante informar ao seu médico se estiver tomando anticoagulantes (medicamentos
que evitam a formação de coágulos sangüíneos) tais como varfarina, e femprocumona, ou
fenofibrato, outro derivado do ácido fíbrico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
Não há contra-indicações relativa a faixas etárias, exceto para crianças (Veja Uso pediátrico).
Informe ao médico ou cirurgião-dentista sobre o aparecimento de reações indesejáveis.



Como devo usar este medicamento?

Aspecto físico
ZOCOR® 10 mg: comprimidos revestidos ovais, de cor pêssego com a gravação “MSD 735″ em um
dos lados e no outro lado podendo, na outra face, estar gravado “ZOCOR”, ou ficar sem gravação.
ZOCOR® 20 mg: comprimidos revestidos arredondados, de cor marrom, com ambas as faces planas.
ZOCOR® 40 mg: comprimidos revestidos de cor vermelho escuro, convexos e revestidos.
ZOCOR® 80 mg: comprimidos revestidos de cor vermelho escuro em forma de cápsula, convexos e
revestidos.

Características Organolépticas
Veja aspecto físico.

Dosagem
A dose inicial de ZOCOR®, geralmente é de 20 ou 40 mg por dia, administrada em dose única à
noite. Seu médico poderá ajustar sua dose até, no máximo, 80 mg por dia, administrada em dose
única à noite. Ele também poderá prescrever doses mais baixas, principalmente se você estiver
tomando ciclosporina ou tiver certos tipos de doença renal. Continue tomando ZOCOR® até que o
seu médico lhe diga para parar. Se você parar de tomar ZOCOR®, seus níveis de colesterol podem
aumentar novamente.

Como Usar
A maioria das pessoas toma ZOCOR® com água.

O que fazer se eu esquecer de tomar uma dose?
Tente tomar ZOCOR® conforme a prescrição médica. Entretanto, se você deixou de tomar uma dose,
deverá tomar a dose seguinte como de costume, isto é, na hora regular e sem dobrar a dose.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Quais efeitos adversos ZOCOR® pode causar?

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos
adversos. ZOCOR® em geral é bem tolerado. A maioria dos efeitos adversos foi de natureza leve e
transitória; os mais comuns são distúrbios digestivos e os menos comuns, fraqueza e dor de cabeça.
Ainda menos comuns são dor, dolorimento ou fraqueza muscular, problemas no fígado e
hipersensibilidade (reações alérgicas que podem ter sintomas variados, incluindo dor nas
articulações, febre e falta de ar).
Uma vez que em ocasiões raras problemas musculares são graves, você deve procurar seu
médico imediatamente se sentir dor, dolorimento ou fraqueza muscular.
Outros efeitos adversos, mais raros, também podem ocorrer e a exemplo de qualquer medicamento
que requer receita médica alguns desses efeitos podem ser graves. Peça mais informações ao seu
médico, pois ele tem uma lista mais completa dos efeitos adversos de ZOCOR®.
Informe ao seu médico se apresentar qualquer sintoma incomum ou se qualquer sintoma que você já
conhece persistir ou piorar.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só
vez?

Procure seu médico imediatamente.



Onde e como devo guardar este medicamento?
Mantenha ZOCOR® comprimidos revestidos, em temperatura inferior a 30°C e evite temperaturas
superiores a 50°C.
Não tome este medicamento após a expiração da data de validade impressa na embalagem.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Informações ao Profissional de Saúde
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
ZOCOR® é um agente redutor do colesterol derivado sinteticamente de um produto de fermentação
do Aspergillus terreus.
Após a ingestão, ZOCOR®, que é uma lactona inativa, é hidrolisado ao -hidroxiácido
correspondente. Esse é o principal metabólito e é um inibidor da 3-hidróxi-3-metilglutaril-co-enzima A
(HMG-CoA) redutase, uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante da taxa de biossíntese
do colesterol. Estudos clínicos mostram que ZOCOR® é altamente eficaz para reduzir as
concentrações plasmáticas do colesterol total, do LDL-colesterol, dos triglicérides e do VLDL-
colesterol e para aumentar o HDL-colesterol nas formas familiar heterozigótica e não familiar de
hipercolesterolemia e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado for preocupante e a dieta
apenas for insuficiente. Observam-se respostas acentuadas em duas semanas e respostas
terapêuticas máximas ocorrem em 4 a 6 semanas. A resposta mantém-se com a continuidade da
terapia. Quando a terapia com ZOCOR® é interrompida, os níveis de colesterol e lípides voltam aos
níveis anteriores ao tratamento.
A forma ativa da sinvastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a
conversão da HMG-CoA a mevalonato. Em virtude de essa conversão ser um passo inicial da
biossíntese do colesterol, não se espera que a terapia com ZOCOR® provoque acúmulo de esteróis
potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é também rapidamente metabolizada de volta a
acetil-CoA, a qual participa de muitos processos de biossíntese no organismo.
Em estudos com animais, a sinvastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado após administração
oral, onde atingiu concentrações consideravelmente mais altas do que em tecidos não-alvo. A
sinvastatina sofre amplo metabolismo de primeira passagem no fígado, principal local para sua ação,
com subseqüente excreção na bile. A exposição sistêmica à forma ativa da sinvastatina em humanos
é inferior a 5% da dose oral; destes, 95% estão ligados às proteínas plasmáticas.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S), o efeito do tratamento com ZOCOR®
na mortalidade por todas as causas foi avaliado em 4.444 pacientes com doença coronariana (DAC)
e colesterol total no período basal entre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/L) durante um período mediano
de 5,4 anos. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, ZOCOR®
reduziu em 30% o risco de morte; em 42% o risco de morte por DAC; e em 37% o risco de infarto do
miocárdio não-fatal comprovado no hospital. Além disso, ZOCOR® reduziu em 37% o risco de
procedimentos para revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia
coronariana transluminal percutânea). Em pacientes com diabetes melito, o risco de um evento
coronariano importante foi reduzido em 55%. Além disso, ZOCOR® reduziu significativamente o risco
de eventos vasculares cerebrais fatais e não fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.
No Estudo de Proteção do Coração ­ Heart Protection Study (HPS) ­, os efeitos do tratamento com
ZOCOR® durante um período de acompanhamento de 5,3 anos, em média, foram avaliados em
20.536 pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos coronarianos, em decorrência de
diabetes, antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença vascular cerebral,
doença vascular periférica ou doença coronariana. No período basal, 33% apresentavam níveis de
LDL inferiores a 116 mg/dl; 25%, entre 116 mg/dl e 135 mg/dl e 42%, superiores a 135 mg/dl.



Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, ZOCOR® 40 mg/dia
comparado ao placebo reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em
conseqüência da redução de mortes por doença coronariana (18%). ZOCOR® também diminuiu o
risco de eventos coronarianos relevantes (um desfecho composto de IM não fatal ou mortes de
origem coronariana) em 27%. ZOCOR® reduziu a necessidade de procedimentos de
revascularização coronariana (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal percutânea)
e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de revascularização não
coronarianos, em 30% e 16%, respectivamente. ZOCOR® reduziu o risco de AVC em 25%. Além
disso, ZOCOR® reduziu o risco de hospitalização por angina em 17%. Os riscos de eventos
coronarianos e vasculares relevantes (um desfecho composto que incluiu os eventos coronarianos
relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos em cerca de 25% em
pacientes com ou sem doença coronariana, incluindo pacientes com diabetes e pacientes com
doença periférica ou vascular cerebral. Além disso, no subgrupo de pacientes com diabetes,
ZOCOR® reduziu o risco do desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo
procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputação de membros
inferiores ou úlceras nas pernas em 21%. As reduções de risco produzidas por ZOCOR® nos eventos
relevantes, vasculares e coronarianos, foram evidentes e consistentes independentemente da idade
e do sexo do paciente, dos níveis de LDC-C, HDL-C, TG, apolipoproteína A-I ou apolipoproteína B no
período basal, da presença ou ausência de hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para
inclusão de 2,3 mg/dl, da presença ou ausência de medicações cardiovasculares (aspirina,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores dos
canais de cálcio) no período basal, de tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de
5 anos, 32% dos pacientes no grupo placebo estavam tomando uma vastatina (fora do protocolo do
estudo); portanto, as reduções de risco observadas subestimam o real efeito da sinvastatina.
Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, que utilizou angiografia coronariana
quantitativa e envolveu 404 pacientes, ZOCOR® retardou a progressão da aterosclerose coronariana
e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, ao passo que as lesões
ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo de um período de 4 anos em
pacientes que receberam tratamento-padrão.
As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia
(hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demonstraram que 20 a 80 mg/dia de ZOCOR® reduziu os
níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL-colesterol em 23% a 35%
(placebo: +1% a +3%) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: +1% a +3%) e aumentou o
HDL-C em 9% a 14% (placebo: 3%).
Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III
de Fredrickson), a dose de 80 mg/dia de ZOCOR® reduziu os níveis de LDL-C, inclusive das
lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL-colesterol + IDL em
60% (placebo: 4%).

INDICAÇÕES

PACIENTES SOB ALTO RISCO DE DOENÇA CORONARIANA OU COM DOENÇA
CORONARIANA (DAC)
Em pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes
com diabetes, histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou de outra doença vascular cerebral, de
doença vascular periférica ou com doença coronariana, ZOCOR® é indicado para:
· reduzir o risco de mortalidade total (por todas as causas) por meio da redução de mortes por
doença coronariana;
· reduzir o risco dos eventos vasculares relevantes (um composto de infarto do miocárdio não
fatal, morte por doença coronariana, AVC ou procedimentos de revascularização);
· reduzir o risco dos eventos coronarianos relevantes (um composto de infarto do miocárdio não
fatal ou mortes por doença coronariana);
· reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC);



· reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização do miocárdio (incluindo bypass ou
angioplastia coronariana transluminal percutânea);
· reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização periférica e outros, não
coronarianos;
· reduzir o risco de hospitalização por angina.
Em pacientes com diabetes, ZOCOR® reduz o risco de desenvolvimento de complicações periféricas
macrovasculares (um composto de procedimentos de revascularização periférica, de amputações
dos membros inferiores ou de úlceras das pernas).
Em pacientes hipercolesterolêmicos com doença coronariana, ZOCOR® retarda a progressão da
aterosclerose coronariana, reduzindo inclusive o desenvolvimento de novas lesões e novas oclusões
totais.

PACIENTES COM HIPERLIPIDEMIA
· ZOCOR® é indicado como adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total,
LDL-colesterol, apolipoproteína B (apo B) e triglicérides e para aumentar os níveis de HDL-
colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar
heterozigótica (tipo IIa de Fredrickson) ou hiperlipidemia combinada (mista) (tipo IIb de
Fredrickson), quando a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas for inadequada.
ZOCOR®, portanto, reduz as razões LDL-colesterol/HDL-colesterol e colesterol total/HDL-
colesterol.
· ZOCOR® é indicado para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo
IV de Fredrickson).
· ZOCOR® é indicado para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia primária
(hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).
· ZOCOR® também é indicado como adjuvante à dieta e outras medidas não dietéticas para
reduzir os níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoproteína B em pacientes
com hipercolesterolemia familiar homozigótica.
CONTRA-INDICAÇÕES

· Hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
· Doença hepática ativa ou aumentos persistentes e inexplicados das transaminases séricas;
· Gravidez e lactação (veja ADVERTÊNCIAS, Gravidez e Amamentação) .
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Armazenar em temperatura abaixo de 30°C. Evitar temperaturas acima de 50°C.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
A variação posológica de ZOCOR® é de 5-80 mg/dia, administrados em dose única, à noite. Ajustes
posológicos, se necessários, devem ser feitos a intervalos não inferiores a 4 semanas, até o máximo
de 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite.

PACIENTES SOB ALTO RISCO DE DOENÇA CORONARIANA OU COM DOENÇA
CORONARIANA
A dose inicial usual de ZOCOR® é de 40 mg/dia, administrada em dose única, à noite, para os
pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com
diabetes, histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral, doença vascular periférica ou
doença coronariana. O tratamento pode ser iniciado simultaneamente à dieta e aos exercícios.
PACIENTES COM HIPERLIPIDEMIA (NÃO INCLUÍDOS NAS CATEGORIAS DE RISCO JÁ
DESCRITAS)



O paciente deve iniciar dieta-padrão redutora de colesterol antes de receber ZOCOR® a qual deverá
ser mantida durante o tratamento com ZOCOR®.
A dose inicial usual é de 20 mg/dia, administrada em dose única, à noite. Pacientes que necessitem
de redução mais acentuada do LDL-C (mais de 45%) podem iniciar o tratamento com a dose de 40
mg/dia, administrada em dose única, à noite. Pacientes com hipercolesterolemia leve a moderada
podem iniciar o tratamento com a dose de 10 mg de ZOCOR®. Ajustes posológicos, se necessários,
devem ser feitos conforme especificado acima.

PACIENTES COM HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOZIGÓTICA
Com base nos resultados de um estudo clínico controlado, a posologia recomendada para pacientes
com hipercolesterolemia familiar homozigótica é de 40 mg/dia, à noite, ou 80 mg/dia em 3 doses
divididas de 20 mg: 2 doses de 20 mg durante o dia e uma dose noturna de 40 mg. Nesses
pacientes, ZOCOR® deve ser adjuvante de outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese
de LDL) ou deve ser utilizado quando tais tratamentos não estiverem disponíveis.

TERAPIA CONCOMITANTE

ZOCOR® é eficaz isoladamente ou em combinação com os seqüestrantes de ácidos biliares. Se
ZOCOR® for utilizado concomitantemente com ciclosporina, genfibrozila, outros fibratos (exceto
fenofibrato) ou doses hipolipemiantes de niacina (1g/dia), a dose de ZOCOR® não deve ser maior
do que 10 mg/dia. Se ZOCOR® for utilizado concomitantemente com amiodarona ou verapamil, a
dose de ZOCOR® não deve ser maior do que 20 mg/dia (veja ADVERTÊNCIAS,
Miopatia/Rabdomiólise e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).


POSOLOGIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL

Uma vez que a excreção renal de ZOCOR® não é significativa, não devem ser necessárias
modificações posológicas para pacientes com insuficiência renal moderada.
Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração plasmática de creatinina <30 ml/min), deve-
se avaliar cuidadosamente o uso de doses maiores do que 10 mg/dia; se forem extremamente
necessárias, deverão ser administradas com cautela (veja CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS).
ADVERTÊNCIAS

Miopatia/Rabdomiólise
A sinvastatina, a exemplo de outros inibidores da HMG-CoA redutase, ocasionalmente causa
miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares associados a aumentos de
creatinina quinase (CK) >10 vezes o limite superior da normalidade. A miopatia algumas vezes
assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria
que, raramente, foi fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória
da HMG-CoA redutase no plasma.

· O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de sinvastatina
com:

- inibidores potentes da CIP3A4: ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona, particularmente com doses mais
altas de sinvastatina (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Interações com CYP3A4).

- outros medicamentos: genfibrozila e outros fibratos (exceto fenofibrato) ou doses
hipolipemiantes ( 1 g/dia) de niacina particularmente com doses mais altas de sinvastatina
(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Interações com medicações hipolipemiantes que
podem causar miopatia quando administradas isoladamente). Não há evidência de que o risco



de miopatia exceda a soma do risco individual de cada agente quando a sinvastatina e o fenofibrato
são administrados concomitantemente.
Amiodarona ou verapamil com doses mais altas de sinvastatina (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS, Interações com outros medicamentos). Em um estudo clínico em
andamento, foi relatada miopatia em 6% dos pacientes que estavam recebendo amiodarona e 80 mg
de sinvastatina.
Diltiazem: pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e sinvastatina 80 mg apresentaram
pequeno aumento no risco de miopatia. O risco de miopatia é de aproximadamente 1% nesses
pacientes. Em estudos clínicos, o risco de miopatia em pacientes que receberam 40 mg de
sinvastatina com diltiazem foi semelhante ao de pacientes que receberam 40 mg de sinvastatina sem
diltiazem (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Outras Interações Medicamentosas).
· o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose. Em estudos clínicos, nos quais os
pacientes foram cuidadosamente monitorados e algumas medicações que interagiam com a
sinvastatina foram excluídas, a incidência foi de aproximadamente 0,03% com 20 mg, 0,08%
com 40 mg e 0,4% com 80 mg.

Conseqüentemente:
1. O uso de sinvastatina concomitantemente com itraconazol, cetoconazol, eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona deve ser evitado. Se o tratamento
com itraconazol, cetoconazol, eritromicina ou claritromicina for inevitável, o tratamento com a
sinvastatina deverá ser interrompido. O uso concomitante com outros medicamentos cujos efeitos
inibitórios no citocromo CYP3A4 são potentes em doses terapêuticas deve ser evitado a menos que
os benefícios do tratamento combinado superem o risco aumentado.

2. A dose de sinvastatina não deve exceder 10 mg ao dia em pacientes que estiverem
recebendo concomitantemente ciclosporina, genfibrozila, outros fibratos (exceto fenofibrato)
ou doses hipolipemiantes ( 1g/dia) de niacina. O uso combinado de sinvastatina com esses
agentes deve ser evitado a menos que os benefícios possam superar o risco aumentado
resultante da combinação desses medicamentos. Deve-se ter cautela quando o fenofibrato for
prescrito com sinvastatina, já que cada agente pode causar miopatia quando administrado
isoladamente. A adição de fibratos ou niacina à sinvastatina propicia tipicamente pequena redução
adicional do LDL-C, porém reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL-C podem ser
obtidos. Em estudos clínicos pequenos, de curto prazo, com monitorização cuidadosa, foram usadas
combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de sinvastatina sem relatos de miopatia.
3. A dose de sinvastatina não deve exceder 20 mg ao dia em pacientes que estejam recebendo
concomitantemente amiodarona ou verapamil. O uso combinado da sinvastatina em doses
maiores do que 20 mg ao dia com amiodarona ou verapamil deve ser evitado, a menos que o
benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia.
4. Todos os pacientes que iniciam um tratamento com sinvastatina, ou aqueles para os quais
a dose de sinvastatina for aumentada, devem ser advertidos quanto ao risco de miopatia e
avisados a relatar prontamente qualquer dor, dolorimento ou fraqueza musculares
inexplicados. O tratamento com sinvastatina deve ser descontinuado imediatamente se
houver suspeita de miopatia ou se esta for diagnosticada. A presença desses sintomas e/ou CK
>10 vezes o limite superior da normalidade indicam miopatia. Na maioria dos casos, quando os
pacientes interrompem prontamente o tratamento, os sintomas musculares e o aumento de CK
desaparecem. Deve-se considerar a avaliação periódica dos níveis de CK para pacientes que vão
iniciar o tratamento com sinvastatina ou para aqueles cuja dose está sendo aumentada, mas não há
garantias de que esse monitoramento evitará miopatia.
5. Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com a sinvastatina
apresentavam antecedentes clínicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente como
conseqüência de diabetes melito de longa duração. Esses pacientes requerem monitoração mais



rigorosa. O tratamento com sinvastatina deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de
uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer afecção clínica ou cirúrgica importante.

Efeitos Hepáticos: em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o
limite superior da normalidade) das transaminases séricas em poucos pacientes adultos que
receberam sinvastatina. Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de
transaminase caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não foram
associados à icterícia ou a outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de
hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados
antes da terapia com a sinvastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA), o
número de pacientes com transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior da
normalidade) mais de uma vez durante o estudo, não foi significativamente diferente entre os grupos
sinvastatina e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A freqüência dos aumentos isolados de TGP (ALT)
para três vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no grupo da
sinvastatina no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p= 0,023), mas não posteriormente. O aumento de
transaminases resultou em descontinuação da terapia para oito pacientes do grupo da sinvastatina
(n= 2.221) e para cinco do grupo placebo (n= 2.223). Dos 1.986 pacientes no 4S tratados com a
sinvastatina cujos testes de função hepática eram normais no período basal, somente oito (0,4%)
apresentaram aumentos consecutivos >3 vezes o limite superior da normalidade de enzimas
hepáticas e/ou foram descontinuados por aumento de transaminases durante os 5,4 anos
(acompanhamento mediano) do estudo. A dose inicial de sinvastatina para todos os pacientes do
estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg.
Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência – aos 6 meses –
de aumentos persistentes de transaminases considerados relacionados ao medicamento foi de 0,7%
e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente.
No estudo HPS (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA), no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de
modo randômico para receber 40 mg/dia de ZOCOR® ou placebo, a incidência de transaminases
elevadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em exames repetidos) foi de 0,21%
(n=21) para os pacientes que receberam ZOCOR® e de 0,09% (n=9), no grupo placebo.
Recomenda-se solicitar testes de função hepática antes de iniciar a terapia e posteriormente, quando
clinicamente indicado. Pacientes titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um teste antes
da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir, periodicamente (por
exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve-se dar especial atenção aos
pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas e, nesses pacientes, as avaliações
laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir, realizadas com maior freqüência. Deve-
se descontinuar o medicamento se os níveis de transaminases mostrarem evidência de progressão,
particularmente se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e persistirem
nesse patamar. Deve-se utilizar o medicamento com cuidado em pacientes que consomem
quantidades substanciais de álcool e/ou apresentem histórico de doença hepática. Hepatopatias
ativas ou aumentos inexplicados de transaminases constituem contra-indicações para o uso da
sinvastatina. A exemplo do que ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados
aumentos moderados (abaixo de três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases
séricas após o tratamento com a sinvastatina; essas alterações ocorreram logo após o início da
terapia, foram geralmente transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do tratamento.
Avaliações Oftalmológicas: é esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da
prevalência de opacidade do cristalino como resultado do envelhecimento, mesmo na ausência de
qualquer terapia medicamentosa. Dados atuais de estudos clínicos a longo prazo não indicam efeito
adverso da sinvastatina no cristalino humano.

Gravidez

Categoria de risco B

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.




ZOCOR® é contra-indicado durante a gravidez. A segurança em mulheres grávidas não foi
estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres grávidas. Há raros
relatos de anomalias congênitas em recém-nascidos de mães que receberam inibidores de HMG-
CoA redutase durante a gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200 gestações
acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas a ZOCOR® ou a outro inibidor da HMG-CoA
redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a incidência de anomalias
congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse número de gestações foi
estatisticamente suficiente para excluir um aumento de anomalias congênitas 2,5 vezes ou maior do
que a incidência conhecida.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de
pacientes expostos a ZOCOR® ou a outro inibidor da HMG-CoA redutase estruturalmente
relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com ZOCOR®
pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do colesterol. A
aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação dos agentes hipolipemiantes durante a
gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco a longo prazo associado a hipercolesterolemia
primária. Por essas razões, ZOCOR® não deve ser usado por mulheres grávidas, que estejam
tentando engravidar ou que possam estar grávidas. O tratamento com ZOCOR® deve ser
interrompido durante toda a gestação ou até que se comprove que a paciente não está grávida (veja
CONTRA-INDICAÇÕES).
Amamentação: não se sabe se a sinvastatina ou os seus metabólitos são excretados no leite
humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno e podem causar reações
adversas graves, mulheres que estejam recebendo ZOCOR® não devem amamentar (veja
CONTRA-INDICAÇÕES).

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em Idosos: a eficácia da sinvastatina avaliada pela redução do colesterol total e do LDL-
colesterol, em pacientes com mais de 65 anos de idade em estudos clínicos controlados, foi
semelhante à observada na população geral e não houve aumento evidente na freqüência de
achados adversos clínicos ou laboratoriais.

Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Até o momento,
ZOCOR® não é recomendado para uso pediátrico.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações com o CIP3A4
A sinvastatina é metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, mas não exerce atividade
inibitória sobre ela; conseqüentemente, não é esperado que afete as concentrações plasmáticas de
outros medicamentos metabolizados pela CIP3A4. Inibidores potentes da CIP3A4 (abaixo)
aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina.

Veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise e CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS.

· Itraconazol
· Cetoconazol
· Eritromicina
· Claritromicina
· Inibidores da protease do HIV
· Nefazodona
· Ciclosporina

Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados
isoladamente




O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes medicamentos hipolipemiantes que não
são inibidores potentes da CIP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados
isoladamente.
Veja ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise.

· Genfibrozila
· Outros fibratos (exceto fenofibrato): não há evidência de que o risco de miopatia exceda a
soma do risco individual de cada agente quando a sinvastatina e o fenofibrato são administrados
concomitantemente.
· Niacina (ácido nicotínico) (>1 g/dia)

Outras interações medicamentosas
Amiodarona ou verapamil: o risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração
concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de sinvastatina (veja
ADVERTÊNCIAS, Miopatia/Rabdomiólise).
Diltiazem: pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e sinvastatina na dose de 80 mg
apresentaram pequeno aumento do risco de miopatia (veja ADVERTÊNCIAS,
Miopatia/Rabdomiólise).
Outras interações
O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CIP3A4 e podem aumentar os
níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do
consumo típico (um copo de 250 ml diariamente) é mínimo (aumento de 13% nos níveis plasmáticos
da atividade inibitória da HMG-CoA redutase, conforme medido pela área sob a curva de
concentração-tempo) e sem importância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes (acima de 1
litro diariamente) aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade inibitória da HMG-
CoA redutase durante a terapia com a sinvastatina e devem ser evitadas (veja ADVERTÊNCIAS,
Miopatia/Rabdomiólise).

Derivados Cumarínicos: em dois estudos clínicos, um que envolveu voluntários normais e outro,
pacientes hipercolesterolêmicos, a sinvastatina, na dose 20-40 mg/dia, potencializou discretamente o
efeito de anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina, expresso como INR (International
Normalized Ratio), aumentou em relação aos valores do período basal de 1,7 para 1,8 e de 2,6 para
3,4 nos estudos com voluntários e pacientes, respectivamente. O tempo de protrombina dos
pacientes que estejam tomando anticoagulantes cumarínicos deve ser determinado antes de se
iniciar o tratamento com a sinvastatina e sempre que necessário durante a fase inicial do tratamento
para assegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa. Uma vez estabilizado, o tempo de
protrombina poderá ser monitorizado com a periodicidade usualmente recomendada para pacientes
em tratamento com anticoagulantes cumarínicos. O mesmo procedimento deve ser repetido em caso
de modificação da dose ou de descontinuação da sinvastatina. A terapia com a sinvastatina não foi
associada a sangramento ou alterações do tempo de protrombina em pacientes que não estavam
utilizando anticoagulantes.

REAÇÕES ADVERSAS

ZOCOR® é geralmente bem tolerado; a maioria das experiências adversas foi de natureza leve e
transitória. Menos de 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos controlados por
causa de reações adversas atribuíveis a ZOCOR®.
Em estudos clínicos controlados realizados antes da comercialização, os efeitos adversos que
ocorreram a uma freqüência de 1% ou mais, considerados pelo pesquisador como possível, provável
ou definitivamente relacionados à sinvastatina foram: dor abdominal, constipação e flatulência.
Outros efeitos adversos que ocorreram em 0,5% a 0,9% dos pacientes foram astenia e cefaléia.
Miopatia foi raramente relatada.



No Estudo HPS (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA), que envolveu 20.536 pacientes que receberam
40 mg/dia de ZOCOR® (n=10.269) ou placebo (n=10.267), os perfis de segurança foram
comparáveis entre os pacientes que receberam ZOCOR® e aqueles que receberam placebo, durante
5,3 anos de estudo, em média. Neste megaestudo, somente os efeitos adversos graves e as
descontinuações por quaisquer efeitos adversos foram documentados. As taxas de descontinuação
por efeitos adversos foram comparáveis (4,8% dos pacientes que receberam ZOCOR® [Sinvastatina,
MSD] em comparação a 5,1% dos pacientes que receberam placebo). A incidência de miopatia foi <
0,1% nos pacientes que receberam ZOCOR®. Aumento de transaminases (> 3 vezes o limite
superior da normalidade, confirmado pela repetição do exame) ocorreu em 0,21% (n= 21) dos
pacientes que receberam ZOCOR® em comparação com 0,09% (n= 9) dos pacientes que receberam
placebo.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S) (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA),
que envolveu 4.444 pacientes que receberam 20-40 mg/dia de ZOCOR® (n= 2.221) ou placebo (n=
2.223), os perfis de segurança e de tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos durante o
período mediano de 5,4 anos do estudo.
Em estudos clínicos não controlados ou após a comercialização, também foram relatados os
seguintes efeitos adversos: náuseas, diarréia, erupção cutânea, dispepsia, prurido, alopecia, tontura,
câimbras musculares, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos e anemia.
Raramente ocorreram rabdomiólise e hepatite/icterícia. Raramente foi relatada uma síndrome de
hipersensibilidade com algumas das seguintes características: angiodema, síndrome semelhante ao
lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de
VHS, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor facial e do pescoço, dispnéia e mal-
estar.

ACHADOS DE TESTES LABORATORIAIS
Relatos de aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas foram raros. Foi relatado
aumento de fosfatase alcalina e de -glutamil transpeptidase. As anormalidades dos testes de função
hepática foram, em geral, leves e transitórias. Foram relatados aumentos dos níveis de creatinina
quinase sérica (CK) derivada da musculatura esquelética (veja ADVERTÊNCIAS).

SUPERDOSE
Foram relatados poucos casos de superdose; a dose máxima ingerida foi de 3,6 g. Todos os
pacientes recuperaram-se sem seqüelas. Devem ser adotadas medidas gerais.
ARMAZENAGEM
Armazenar em temperatura abaixo de 30°C. Evitar temperaturas acima de 50°C.

Dizeres Legais

Registro M.S.: 1.0029.0012
Farmacêutico Responsável: Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243
ZOCOR® 20 mg
Produzido e embalado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 1.161, Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0003-04 – Indústria Brasileira



Para:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Indústria Brasileira
ZOCOR® 10 mg, 40 mg e 80 mg
Produzido por:
Merck Sharp & Dohme
Shotton Lane, Cramlington
Northumberland NE23 3JU, United Kingdom
Embalado por:
Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp.
Sucursal centroamericana
100 m sur de la embajada Americana
Pavas, San Jose – Costa Rica
Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815, Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil
MSD On Line 0800-0122232
e-mail: online@merck.com
www.msdonline.com.br
® Marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA.
IPC 022003a
Venda sob prescrição médica.





Sinvastacor
sinvastatina
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
Sinvastacor 5 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos
Sinvastacor 10 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos
Sinvastacor 20 mg. Embalagem contendo 30 ou 60 comprimidos revestidos
Sinvastacor 40 mg. Embalagem contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 5 mg contém:
sinvastatina…………………………………………….. 5 mg
excipientes q.s.p. …………… 1 comprimido revestido
(butil hidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico, amido, lactose monoidratada, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido férrico
amarelo)
Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
sinvastatina…………………………………………….. 10 mg
excipientes q.s.p. …………… 1 comprimido revestido
(butil hidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico, amido, lactose monoidratada, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido férrico
vermelho, óxido férrico amarelo)
Cada comprimido revestido de 20 mg contém:
sinvastatina…………………………………………….. 20 mg
excipientes q.s.p. …………… 1 comprimido revestido
(butil hidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico, amido, lactose monoidratada, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido férrico
vermelho, óxido férrico amarelo)
Cada comprimido revestido de 40 mg contém:
sinvastatina…………………………………………….. 40 mg
excipientes q.s.p. …………… 1 comprimido revestido
(butil hidroxianisol, ácido ascórbico, ácido cítrico, amido, lactose monoidratada, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido férrico
vermelho)
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Leia atentamente este texto antes de começar a tomar o medicamento, ele informa sobre
as propriedades deste medicamento. Se persistirem dúvidas ou estiver inseguro fale com
seu médico.
Antes de utilizar o medicamento, confira o nome do rótulo e não administre caso haja
sinais de violação e/ou danos na embalagem.
Sinvastacor



COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Sinvastacor reduz os níveis do mau colesterol (LDL colesterol) e de substâncias gordurosas
chamadas triglicérides e aumenta os níveis do bom colesterol (HDL colesterol) no sangue. O
Sinvastacor
pertence
à
classe
dos
medicamentos
denominados
inibidores
da
hidroximetilglutaril co enzima A (HMG CoA) redutase.
Sinvastacor diminui a produção de colesterol pelo fígado (a maior fonte de colesterol no
organismo) e aumenta a remoção de colesterol da corrente sangüínea pelo fígado. O
medicamento Sinvastacor reduz de forma significativa os níveis do mau colesterol (LDL
colesterol) e dos triglicérides e aumenta os níveis do bom colesterol (HDL colesterol). Ao tomar
Sinvastacor e fazer dieta, você estará controlando a quantidade de colesterol que ingere e a
quantidade que o seu organismo produz.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Seu médico lhe receitou Sinvastacor para reduzir os riscos à sua saúde decorrentes das
doenças cardiovasculares.
Se você tem doença coronariana (DAC), diabetes, já teve derrame ou outra doença vascular
(independentemente dos níveis sangüíneos do seu colesterol), Sinvastacor:
pode prolongar a sua vida ao reduzir o risco de infarto do miocárdio (ataque cardíaco) ou de
derrame;
reduz a necessidade de cirurgia para melhorar o fluxo sangüíneo nas pernas e nos órgãos
essenciais, tal como o coração;
reduz a necessidade de hospitalização por dor no peito (conhecida como angina).
O Sinvastacor reduz os níveis de colesterol no sangue. O colesterol pode causar doença
coronariana (DAC) ao estreitar os vasos sangüíneos que transportam oxigênio e nutrientes para
o coração. Esse entupimento, ou endurecimento das artérias, é denominado aterosclerose. A
aterosclerose pode causar dor no peito (conhecida como angina) e infarto do miocárdio (ataque
cardíaco).
Sinvastacor
também
retarda
a
progressão
da
aterosclerose
e
reduz
o
desenvolvimento de mais aterosclerose.
Níveis altos de colesterol podem resultar de vários fatores, inclusive de alimentação rica em
gorduras saturadas (gorduras que ficam sólidas quando expostas ao ar, tal como a manteiga), de
algumas doenças ou distúrbios genéticos e da falta de exercícios físicos. A redução dos níveis
altos de colesterol pode ajudar a diminuir o seu risco de ter doença coronariana (DAC).
A DAC pode ser decorrente de muitas causas e o risco de você ter DAC pode aumentar na
presença de um ou mais dos seguintes fatores:
níveis altos de colesterol no sangue,
hipertensão arterial (pressão alta),
tabagismo,
diabetes,
obesidade,
pessoas com DAC na família principalmente parentes de primeiro grau,
sexo masculino e após a menopausa.
Os cinco primeiros fatores de DAC podem ser controlados com a sua ajuda.
O QUE VOCÊ PODE FAZER EM BENEFÍCIO DA SUA SAÚDE E PARA REDUZIR O RISCO
DE DOENÇA CORONARIANA.
PARE DE FUMAR
O tabagismo aumenta a probabilidade de você sofrer infarto do miocárdio.
Sinvastacor



FAÇA EXERCÍCIOS
O exercício pode aumentar seus níveis de colesterol "bom" e diminuir a probabilidade de você ter
doença coronariana. Peça orientação ao seu médico antes de iniciar a prática de exercícios
físicos.
CONSULTE SEU MÉDICO REGULARMENTE
Seu médico irá verificar seus níveis de colesterol.
TOME SEU MEDICAMENTO
Não interrompa seu tratamento para que seus níveis de colesterol se mantenham controlados.
MANTENHA A DIETA RECOMENDADA POR SEU MÉDICO
A dieta não irá apenas ajudá lo(a) a reduzir os níveis de colesterol, mas também lhe ajudará a
perder peso (se for o caso).
O LDL colesterol é chamado mau colesterol porque é o colesterol que entope suas artérias. Por
outro lado, acredita se que o HDL colesterol remova o colesterol dos vasos sangüíneos, sendo
portanto, considerado o bom colesterol.
A
maioria
das
pessoas
não
apresenta
sintomas
decorrentes
do
colesterol
elevado
imediatamente. Você poderá saber se seus níveis de colesterol estão elevados por meio de um
simples exame de sangue. Consulte seu médico regularmente, dose seu colesterol quando ele
solicitar e pergunte para ele quais são os níveis ideais de colesterol no seu caso.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Sinvastacor é contra indicado nos casos de hipersensibilidade a qualquer componente da
fórmula, em pacientes com hepatopatias ativas ou elevações persistentes e inexplicadas das
transaminases séricas e durante a gravidez e a lactação.
Informe ao seu médico se você consome quantidades consideráveis de bebidas alcoólicas ou já
teve doença(s) do fígado.
Posso tomar Sinvastacor com outros medicamentos?
Você também deve informar a qualquer médico que lhe prescrever um novo medicamento que
você está tomando Sinvastacor.
É muito importante informar seu médico se você for tomar Sinvastacor associado a qualquer um
dos medicamentos listados abaixo, pois o risco de problemas musculares nessa situação é maior
( veja também “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?”):
Ciclosporinas;
Antifúngicos (como o itraconazol ou o cetoconazol);
Derivados do ácido fíbrico (como a genfibrozila e o benzafibrato);
Os antibióticos eritromicina e claritromicina;
Inibidores da protease do HIV (tais como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir);
Antidepressivo nefazodona;
Amiodarona (um medicamento utilizado para arritmias cardíacas);
Verapamil ou diltiazem (medicamentos utilizados no tratamento de hipertensão arterial, angina,
ou doenças cardíacas);
Altas doses (1 g/dia) de niacina ou ácido nicotínico.
Também é importante informar seu médico se estiver tomando anticoagulantes (medicamentos
que evitam a formação de coágulos sanguíneos) tais como a varfarina, a femprocumona, ou
fenofibrato, outro derivado do ácido fíbrico.
Sinvastacor



“Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis”.
“Informe ao médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento”.
“Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação
médica. Informe seu médico se ocorrer gravidez ou se iniciar amamentação durante o uso
deste medicamento”.
“Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.”
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem eventualmente, causar reações
alérgicas.
O Sinvastacor não é recomendado para uso pediátrico.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO,
PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Sinvastacor 5 mg é um comprimido revestido amarelo, oblongo, biconvexo.
Sinvastacor 10 mg é um comprimido revestido rosa claro, oblongo, biconvexo.
Sinvastacor 20 mg é um comprimido revestido bege, oblongo, biconvexo.
Sinvastacor 40 mg é um comprimido revestido rosa, oblongo, biconvexo.
A variação da dose de Sinvastacor é de 5 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite. Seu
médico poderá ajustar sua dose até, no máximo, 80 mg por dia, administrada em dose única à
noite. Ele também poderá prescrever doses mais baixas, principalmente se você estiver tomando
ciclosporina ou tiver certos tipos de doença renal. Continue tomando Sinvastacor até que o seu
médico lhe diga para parar. Se você parar de tomar Sinvastacor, seus níveis de colesterol
podem aumentar novamente.
O que fazer no caso de esquecer de tomar uma dose?
Tente tomar Sinvastacor conforme a prescrição médica. Entretanto, se você deixou de tomar
uma dose, deverá tomar a dose seguinte como de costume, isto é, na hora regular e sem dobrar
a dose.
“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração
do tratamento”.
“Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico”.
“Este medicamento não deve ser partido ou mastigado”.
“Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento. A data de fabricação e o prazo de validade estão impressos na
embalagem externa do produto”.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados
efeitos adversos. Sinvastacor em geral é bem tolerado. A maioria dos efeitos adversos foi de
natureza leve e transitória; os mais comuns são distúrbios digestivos e os menos comuns,
fraqueza e dor de cabeça. Ainda menos comuns são dor, dolorimento ou fraqueza musculares,
problemas no fígado e hipersensibilidade (reações alérgicas que podem ter sintomas variados,
incluindo dor nas articulações, febre e falta de ar).
Uma vez que em ocasiões raras problemas musculares são graves, você deve procurar seu
médico imediatamente se sentir dor, dolorimento ou fraqueza musculares.
Sinvastacor



Outros efeitos adversos, mais raros, também podem ocorrer e a exemplo de qualquer
medicamento que requer receita médica, alguns desses efeitos podem ser graves. Peça mais
informações ao seu médico, pois ele tem uma lista mais completa dos efeitos adversos de
Sinvastacor.
Informe ao seu médico se apresentar qualquer sintoma incomum ou se qualquer sintoma que
você já conhece persistir ou piorar.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO
DE UMA SÓ VEZ?
“Em caso de superdose procure um centro de controle de intoxicação ou socorro
médico”.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.Conservar em temperatura
ambiente (15 ­ 30 º C). Proteger da umidade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
A sinvastatina é um agente redutor de colesterol, derivado sinteticamente de um produto de
fermentação do Aspergillus terreus.
Farmacodinâmica
Após a ingestão oral, a sinvastatina é hidrolisada ao seu correspondente hidroxiácido. Esse é o
principal metabólito e o inibidor da 3 hidroxi 3 metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase,
uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante na biossíntese do colesterol. Como
resultado, em estudos clínicos, a sinvastatina reduziu as concentrações do colesterol plasmático
total e do colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL) e à lipoproteína de densidade
muito baixa (VLDL). Além disso, a sinvastatina aumentou o HDL colesterol e reduziu os
triglicérides plasmáticos.
A forma ativa da sinvastatina é um inibidor específico da HMG CoA redutase, a enzima que
catalisa a conversão da HMG CoA a mevalonato. Em virtude dessa conversão ser um passo
precoce na biossíntese do colesterol, não se espera que a terapia com sinvastatina provoque
acúmulo de esteróis potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG CoA é também metabolizada
rapidamente de volta para acetil CoA, que participa de muitos processos de biossíntese no
organismo. Em estudos com animais, a sinvastatina demonstrou alta seletividade pelo fígado
após doses orais, onde atingiu concentrações substancialmente mais altas do que em outros
tecidos não alvo. A sinvastatina é extensivamente extraída na primeira passagem pelo fígado,
que é seu local primário de ação, com subseqüente excreção da droga pela bile. A exposição
sistêmica do homem à forma ativa da sinvastatina é inferior a 5% da dose oral. Destes, 95%
estão ligados às proteínas plasmáticas.
A sinvastatina tem sido estudada para o tratamento da hipercolesterolemia primária quando a
dieta apenas foi insuficiente. A sinvastatina foi altamente eficaz na redução do colesterol total e
do LDL colesterol, nas formas heterozigóticas familiares e não familiares de hipercolesterolemia
e na hiperlipidemia mista, quando o colesterol elevado era causa de preocupação. Observou se
uma resposta importante em duas semanas e a resposta terapêutica máxima ocorreu dentro de
4 a 6 semanas. A resposta foi mantida com a continuidade da terapia. Quando a terapia com a
sinvastatina é interrompida, tem se demonstrado que os níveis de colesterol total voltam aos
valores anteriores ao tratamento.
Em Estudo Escandinavo de Sobrevida com sinvastatina (4S), o efeito da terapia com
sinvastatina na mortalidade por todas as causas foi avaliado em 4.444 pacientes com doença
Sinvastacor



arterial coronariana (DAC) e com nível de colesterol total no período basal entre 212 309 mg/dL,
durante 5,4 anos, em média. Neste estudo multicêntrico, randômico, duplo cego, controlado com
placebo, sinvastatina reduziu o risco de morte em aproximadamente 30%; risco de morte por
doença coronariana, em 42%; e de ocorrência de infarto do miocárdio não fatal, comprovado, em
37%. Além disso, a sinvastatina reduziu o risco de realização de procedimentos de
revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia coronariana
transluminal percutânea) em 37%.
Em pacientes com diabetes melito, o risco de um evento coronariano importante foi reduzido em
55%. Além disso, a sinvastatina reduziu significativamente o risco de eventos vasculares
cerebrais fatais e não fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.
No Estudo de Proteção do Coração
Heart Protection Study (HPS) , os efeitos do tratamento
com sinvastatina durante um período de acompanhamento de 5,3 anos, em média, foram
avaliados em 20.536 pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos coronarianos,
em decorrência de diabetes, antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença
vascular cerebral, doença vascular periférica ou doença coronariana. No período basal, 33%
apresentavam níveis de LDL inferiores a 116 mg/dl; 25, entre 116 mg/dl e 135 mg/dl e 42%,
superiores a 135 mg/dl.
Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo cego e controlado com placebo, sinvastatina 40
mg/dia comparado ao placebo reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em
conseqüência da redução de mortes por doença coronariana (18%). A sinvastatina também
diminuiu o risco de eventos coronarianos relevantes (um desfecho composto de IM não fatal ou
mortes de origem coronariana) em 27%. Sinvastatina reduziu a necessidade de procedimentos
de revascularização coronariana (incluindo bypass ou angioplastia coronariana transluminal
percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e outros procedimentos de
revascularização não coronarianos, em 30% e 16%, respectivamente. Reduziu o risco de AVC
em 25%.
Além disso, reduziu o risco de hospitalização por angina em 17%. Os riscos de
eventos coronarianos e vasculares relevantes (um desfecho composto que incluiu os eventos
coronarianos relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos em cerca
de 25% em pacientes com ou sem doença coronariana, incluindo pacientes com diabetes e
pacientes com doença periférica ou vascular cerebral. Além disso, no subgrupo de pacientes
com
diabetes,
a
sinvastatina
reduziu
o
risco
do
desenvolvimento
de complicações
macrovasculares,
incluindo
procedimentos
de
revascularização
periférica
(cirurgia
ou
angioplastia), amputação de membros inferiores ou úlceras nas pernas em 21%. As reduções de
risco produzidas pela sinvastatina nos eventos relevantes, vasculares e coronarianos, foram
evidentes e consistentes independentemente da idade e do sexo do paciente, dos níveis de
LDC C, HDL C, TG, apolipoproteína A I ou apolipoproteína B no período basal, da presença ou
ausência de hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para inclusão de 2,3 mg/dl, da
presença ou ausência de medicações cardiovasculares (aspirina, betabloqueadores, inibidores
da enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores dos canais de cálcio) no período
basal, de tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de 5 anos, 32% dos
pacientes no grupo placebo estavam tomando uma vastatina (fora do protocolo do estudo);
portanto, as reduções de risco observadas subestimam o real efeito da sinvastatina.
Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, com a utilização de angiografia
coronariana quantitativa, em 404 pacientes, a sinvastatina retardou a progressão da
aterosclerose coronariana e reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões
totais, enquanto as lesões ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo
de um período de 4 anos, em pacientes que recebiam tratamento padrão.
As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia
(hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demonstraram que 20 a 80 mg/dia de sinvastatina reduziu
os níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL colesterol em 23% a
35% (placebo: +1 a +3) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: +1% a +3%) e
aumentou o HDL C em 9% a 14% (placebo: 3%).
Sinvastacor



Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo
III de Fredrickson), a dose de 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os níveis de LDL C, inclusive das
lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL colesterol +
IDL em 60% (placebo: 4%).
Farmacocinética
Biodisponibilidade: A exposição sistêmica do homem à forma ativa da sinvastatina é de menos
5% da dose oral. Destes, 95% estão ligados a proteínas plasmáticas.
Metabolismo: Em estudos com animais, após doses orais, a sinvastatina teve alta seletividade
pelo fígado, onde atingiu concentrações substancialmente mais altas do que em outros tecidos
não alvo.
Excreção: A sinvastatina é largamente extraída na primeira passagem pelo fígado, que é seu
local primário de ação, com subseqüente excreção da droga na bile.
INDICAÇÕES
Doença coronariana:
Em pacientes com doença cardíaca coronariana, Sinvastacor é indicado para:
- Reduzir o risco de morte;
- Reduzir o risco de morte por doença coronariana e de infarto do miocárdio não fatal;
- Reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e de ataques isquêmicos transitórios (AIT);
- Reduzir o risco de realização de procedimentos de revascularização do miocárdio (bypass da
artéria coronariana ou angioplastia coronariana transluminal percutânea);
- Retardar a progressão da aterosclerose coronariana, inclusive reduzindo o desenvolvimento de
novas lesões e de novas oclusões totais.
- Reduzir o risco de hospitalização por angina.
Em pacientes com diabetes, Sinvastacor reduz o risco de desenvolvimento de complicações
periféricas macrovasculares (um composto de procedimentos de revascularização periférica, de
amputações dos membros inferiores ou de úlceras das pernas).
Em pacientes hipercolesterolêmicos com doença coronariana, Sinvastacor
retarda a
progressão da aterosclerose coronariana, reduzindo inclusive o desenvolvimento de novas
lesões e novas oclusões totais.
Hiperlipidemia:
Sinvastacor é indicado como adjunto à dieta na redução dos níveis elevados de colesterol
total, LDL colesterol, apolipoproteína B e triglicérides em pacientes com hipercolesterolemia
primária, hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou hiperlipidemia combinada (mista), quando
a resposta à dieta e outras medidas não farmacológicas forem inadequadas. Sinvastacor
também eleva o HDL colesterol e, portanto, reduz a relação LDL/HDL colesterol e a relação
colesterol total/HDL.
Sinvastacor é indicado para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia
tipo IV de Fredrickson).
Sinvastacor é indicado para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia primária
(hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).
Sinvastacor também é indicado como adjunto à dieta e outras medidas não relacionadas à
dieta na redução de níveis elevados de colesterol total, LDL colesterol e apolipoproteína B em
pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.
CONTRA­INDICAÇÕES
Sinvastacor é contra-indicado a pacientes com:
Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula;
Doença hepática ativa ou elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas;
Gravidez e lactação (veja ADVERTÊNCIAS).
Sinvastacor



MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura
ambiente (15 ­ 30 º C). Proteger da umidade.
POSOLOGIA
O paciente deve iniciar uma dieta padrão redutora de colesterol antes de receber Sinvastacor e
deve mantê la durante todo o tratamento.
A variação posológica de Sinvastacor é de 5 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite.
Ajustes posológicos, se necessários, devem ser feitos a intervalos não inferiores a 4 semanas,
até o máximo de 80 mg/dia, administrados em dose única, à noite.
Hiperlipidemia: A dose inicial usual é de 10 mg/dia em dose única à noite. Pacientes com
hipercolesterolemia leve a moderada podem ser tratados com a posologia inicial de 5 mg de
Sinvastacor.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica: Baseada nos resultados de um estudo clínico
controlado, a dose recomendada para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica é
de 40 mg/dia, à noite, ou 80 mg/dia em 3 doses divididas: 2 doses de 20 mg durante o dia e uma
dose noturna de 40 mg. Nestes pacientes, Sinvastacor deve ser usado como adjunto a outros
tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aferese de LDL) ou quando tais tratamentos não
forem disponíveis.
Doença coronariana: A dose inicial usual é de 40 mg/dia, administrada em dose única, à noite
para os pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é,
pacientes com diabetes, histórico de AVC ou de outra doença vascular cerebral, doença vascular
periférica ou doença coronariana. O tratamento pode ser iniciado simultaneamente à dieta e aos
exercícios. Ajustes posológicos, se necessários, devem ser realizados conforme orientação
descrita anteriormente (veja POSOLOGIA, Hiperlipidemia).
Terapia concomitante: Sinvastacor é eficaz isoladamente ou em combinação com os
sequestrantes de ácidos biliares. Em pacientes recebendo ciclosporina, genfibrozila, outros
fibratos (exceto fenofibrato) ou doses hipolipemiantes de niacina concomitantemente com
Sinvastacor, a posologia máxima recomendada é de 10 mg/dia (veja ADVERTÊNCIAS, Efeitos
Musculares). Se Sinvastacor for utilizado concomitantemente com amiodarona ou verapamil, a
dose não deve ser maior do que 20 mg/dia
Posologia na insuficiência renal: Como Sinvastacor não é significativamente excretado pelos
rins, não devem ser necessárias modificações posológicas em pacientes com insuficiência renal
moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min), a
utilização de doses acima de 10 mg/dia deve ser cuidadosamente avaliada e, quando
necessária, esta deve ser implementada com cautela.
ADVERTÊNCIAS
Miopatia/Rabdomiólise
Sinvastacor, a exemplo de outros inibidores da HMG CoA redutase, ocasionalmente causa
miopatia que se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza musculares associados a
aumentos de creatinina quinase (CK) >10 vezes o limite superior da normalidade. A miopatia
algumas vezes assume a forma de rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda
secundária a mioglobinúria que, raramente, foi fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis
elevados de atividade inibitória da HMG CoA redutase no plasma.
- O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pelo uso concomitante de Sinvastacor
com:
inibidores
potentes
da
CIP3A4:
ciclosporina,
itraconazol,
cetoconazol,
eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona, particularmente com doses mais
altas de Sinvastacor (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Sinvastacor



outros
medicamentos:
genfibrozila
e
outros fibratos (exceto fenofibrato)
ou
doses
hipolipemiantes de niacina ( 1 g/dia) particularmente com doses mais altas de Sinvastacor
(veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Interações com medicações hipolipemiantes que
podem causar miopatia quando administradas isoladamente). Não há evidência de que o risco
de miopatia exceda a soma do risco individual de cada agente quando Sinvastacor e o
fenofibrato são administrados concomitantemente.
Amiodarona ou verapamil com doses mais altas de Sinvastacor (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS). Em um estudo clínico em andamento, foi relatada miopatia em 6% dos
pacientes que estavam recebendo amiodarona e 80 mg de Sinvastacor.
Diltiazem: pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e Sinvastacor 80 mg
apresentaram
pequeno aumento
no
risco
de
miopatia.
O
risco de
miopatia
é
de
aproximadamente 1% nesses pacientes. Em estudos clínicos, o risco de miopatia em pacientes
que receberam 40 mg de Sinvastacor com diltiazem foi semelhante ao de pacientes que
receberam 40 mg de Sinvastacor sem diltiazem (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
o risco de miopatia/rabdomiólise está relacionado à dose. Em estudos clínicos, nos quais os
pacientes foram cuidadosamente monitorados e algumas medicações que interagiam com
Sinvastacor foram excluídas, a incidência foi de aproximadamente 0,03% com 20 mg, 0,08%
com 40 mg e 0,4% com 80 mg.
Conseqüentemente:
1. O uso de Sinvastacor concomitantemente com itraconazol, cetoconazol, eritromicina,
claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona deve ser evitado. Se o tratamento
com itraconazol, cetoconazol, eritromicina ou claritromicina for inevitável, o tratamento com
Sinvastacor deverá ser interrompido. O uso concomitante com outros medicamentos cujos
efeitos inibitórios no citocromo CYP3A4 são potentes em doses terapêuticas deve ser evitado a
menos que os benefícios do tratamento combinado superem o risco aumentado.
2. A dose de Sinvastacor não deve exceder 10 mg ao dia em pacientes que estiverem
recebendo concomitantemente ciclosporina, genfibrozila, outros fibratos (exceto fenofibrato) ou
doses hipolipemiantes ( 1 g/dia) de niacina. O uso combinado de Sinvastacor com esses
agentes deve ser evitado a menos que os benefícios possam superar o risco aumentado
resultante da combinação desses medicamentos. Deve se ter cautela quando o fenofibrato for
prescrito com Sinvastacor, já que cada agente pode causar miopatia quando administrado
isoladamente. A adição de fibratos ou niacina ao Sinvastacor propicia tipicamente pequena
redução adicional do LDL C, porém reduções adicionais de TG e aumentos adicionais de HDL C
podem ser obtidos. Em estudos clínicos pequenos, de curto prazo, com monitorização
cuidadosa, foram usadas combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de Sinvastacor
sem relatos de miopatia.
3. A dose de Sinvastacor não deve exceder 20 mg ao dia em pacientes que estejam recebendo
concomitantemente amiodarona ou verapamil. O uso combinado de Sinvastacor em doses
maiores do que 20 mg ao dia com amiodarona ou verapamil deve ser evitado, a menos que o
benefício clínico possa superar o risco aumentado de miopatia.
4. Todos os pacientes que iniciam um tratamento com Sinvastacor, ou aqueles para os quais a
dose de Sinvastacor for aumentada, devem ser advertidos quanto ao risco de miopatia e
avisados a relatar prontamente qualquer dor, dolorimento ou fraqueza musculares inexplicados.
O tratamento com Sinvastacor deve ser descontinuado imediatamente se houver suspeita de
miopatia ou se esta for diagnosticada. A presença desses sintomas e/ou CK >10 vezes o limite
superior da normalidade indicam miopatia. Na maioria dos casos, quando os pacientes
interrompem prontamente o tratamento, os sintomas musculares e o aumento de CK
desaparecem. Deve se considerar a avaliação periódica dos níveis de CK para pacientes que
vão iniciar o tratamento com Sinvastacor ou para aqueles cuja dose está sendo aumentada,
mas não há garantias de que esse monitoramento evitará miopatia.
5. Muitos dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise durante o tratamento com Sinvastacor
apresentavam antecedentes clínicos complicados, incluindo insuficiência renal, geralmente como
conseqüência de diabetes melito de longa duração. Esses pacientes requerem monitoração mais
rigorosa. O tratamento com Sinvastacor deve ser temporariamente interrompido alguns dias
antes de uma cirurgia eletiva de vulto e diante de qualquer afecção clínica ou cirúrgica
importante.
Sinvastacor



Efeitos Hepáticos: em estudos clínicos, ocorreram aumentos persistentes (acima de três vezes o
limite superior da normalidade) das transaminases séricas em poucos pacientes adultos que
receberam Sinvastacor. Quando o medicamento foi interrompido ou descontinuado, os níveis de
transaminase caíram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Os aumentos não
foram associados à icterícia ou a outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de
hipersensibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática alterados
antes da terapia com Sinvastacor e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastacor (4S) (veja FARMACODINÂMICA), o
número de pacientes com transaminases elevadas (acima de três vezes o limite superior da
normalidade) mais de uma vez durante o estudo, não foi significativamente diferente entre os
grupos Sinvastacor e placebo (14 [0,7%] vs. 12 [0,6%]). A freqüência dos aumentos isolados de
TGP (ALT) para três vezes o limite superior da normalidade foi significativamente mais alta no
grupo do Sinvastacor no primeiro ano do estudo (20 vs. 8, p= 0,023), mas não posteriormente.
O aumento de transaminases resultou em descontinuação da terapia para oito pacientes do
grupo do Sinvastacor (n= 2.221) e para cinco do grupo placebo (n= 2.223). Dos 1.986 pacientes
no 4S tratados com Sinvastacor cujos testes de função hepática eram normais no período
basal, somente oito (0,4%) apresentaram aumentos consecutivos > 3 vezes o limite superior da
normalidade de enzimas hepáticas e/ou foram descontinuados por aumento de transaminases
durante os 5,4 anos (acompanhamento mediano) do estudo. A dose inicial de Sinvastacor para
todos os pacientes do estudo foi de 20 mg; 37% foram titulados para 40 mg.
Em dois estudos clínicos controlados, que envolveram 1.105 pacientes, a incidência
aos 6
meses
de
aumentos
persistentes
de
transaminases
considerados
relacionados
ao
medicamento foi de 0,7% e 1,8%, com as doses de 40 mg e 80 mg, respectivamente.
No estudo HPS (veja FARMACODINÂMICA), no qual 20.536 pacientes foram distribuídos de
modo randômico para receber 40 mg/dia de Sinvastacor ou placebo, a incidência de
transaminases elevadas (> 3 vezes o limite superior da normalidade, confirmada em exames
repetidos) foi de 0,21% (n=21) para os pacientes que receberam Sinvastacor e de 0,09% (n=9),
no grupo placebo.
Recomenda se solicitar testes de função hepática antes de iniciar a terapia e posteriormente,
quando clinicamente indicado. Pacientes titulados para doses de 80 mg devem realizar mais um
teste antes da titulação, 3 meses depois da titulação para a dose de 80 mg e, a seguir,
periodicamente (por exemplo, de 6 em 6 meses) durante o primeiro ano de tratamento. Deve se
dar especial atenção aos pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas e,
nesses pacientes, as avaliações laboratoriais devem ser imediatamente repetidas e, a seguir,
realizadas com maior freqüência. Deve se descontinuar o medicamento se os níveis de
transaminases mostrarem evidência de progressão, particularmente se aumentarem acima de
três vezes o limite superior da normalidade e persistirem nesse patamar. Deve se utilizar o
medicamento com cuidado em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool
e/ou apresentem histórico de doença hepática. Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de
transaminases constituem contra indicações para o uso do Sinvastacor. A exemplo do que
ocorre com outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados (abaixo de
três vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas após o tratamento com
Sinvastacor; essas alterações ocorreram logo após o início da terapia, foram geralmente
transitórias, assintomáticas e não exigiram interrupção do tratamento.
Avaliações Oftalmológicas: é esperado que, com o passar do tempo, ocorra aumento da
prevalência de opacidade do cristalino como resultado do envelhecimento, mesmo na ausência
de qualquer terapia medicamentosa. Dados atuais de estudos clínicos a longo prazo não indicam
efeito adverso de Sinvastacor no cristalino humano.
Gravidez
Categoria de risco B
“Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez”.
Sinvastacor é contra indicado durante a gravidez. A segurança em mulheres grávidas não foi
estabelecida. Não foram conduzidos estudos clínicos controlados em mulheres grávidas. Há
raros relatos de anomalias congênitas em recém nascidos de mães que receberam inibidores de
HMG CoA redutase durante a gravidez. Entretanto, em uma análise de aproximadamente 200
gestações acompanhadas prospectivamente de mulheres expostas Sinvastacor ou a outro
Sinvastacor



inibidor da HMG CoA redutase estruturalmente relacionado no primeiro trimestre de gravidez, a
incidência de anomalias congênitas foi comparável à observada na população geral. Esse
número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um aumento de anomalias
congênitas 2,5 vezes ou maior do que a incidência conhecida.
Embora não haja evidência de que a incidência de anomalias congênitas nos descendentes de
pacientes expostos ao Sinvastacor ou a outro inibidor da HMG CoA redutase estruturalmente
relacionado seja diferente da observada na população geral, o tratamento da mãe com
Sinvastacor pode reduzir os níveis fetais de mevalonato, um precursor da biossíntese do
colesterol. A aterosclerose é um processo crônico e a descontinuação dos agentes
hipolipemiantes durante a gravidez deve ter pequeno impacto sobre o risco a longo prazo
associado a hipercolesterolemia primária. Por essas razões, Sinvastacor não deve ser usado
por mulheres grávidas, que estejam tentando engravidar ou que possam estar grávidas. O
tratamento com Sinvastacor deve ser interrompido durante toda a gestação ou até que se
comprove que a paciente não está grávida (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Nutrizes: Não se sabe se Sinvastacor ou os seus metabólitos são excretadas no leite humano.
Como muitas drogas são excretadas desta forma, e devido ao potencial para reações adversas
graves, as mulheres que tomam Sinvastacor não devem amamentar seus filhos.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Sinvastacor é contra indicado para pacientes com doença hepática ativa ou elevações
persistentes e inexplicadas das transaminases séricas.
Gravidez e lactação: Sinvastacor é contra indicado durante a gravidez. (veja ADVERTÊNCIAS)
Uso Pediátrico: Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.
Sinvastacor não é recomendado para uso pediátrico.
Uso em Idosos: Para pacientes com idade acima de 65 anos, que receberam Sinvastacor em
estudos clínicos controlados, a eficácia avaliada por meio da redução dos níveis de colesterol
total e de LDL colesterol, mostrou ser semelhante àquela observada na população como um
todo e não houve aumento aparente na freqüência de achados adversos clínicos ou
laboratoriais.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Sinvastacor é metabolizado pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, mas não exerce atividade
inibitória sobre ela; conseqüentemente, não é esperado que afete as concentrações plasmáticas
de outros medicamentos metabolizados pela CIP3A4. Inibidores potentes da CIP3A4 (abaixo)
aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação de Sinvastacor.
O risco de rabdomiólise é elevado pelo uso concomitante de Sinvastacor e drogas com efeito
inibitório significativo no citocromo P450 3A4 em doses terapêuticas (tais como ciclosporina,
mibefradil, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina e nefazodona) e inibidores da
protease do HIV (veja ADVERTÊNCIAS, Efeitos musculares).
O risco de miopatia também é aumentado pelos seguintes medicamentos hipolipemiantes que
não são inibidores potentes da CIP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados
isoladamente:
Genfibrozila;
Outros fibratos (exceto fenofibrato): não há evidência de que o risco de miopatia exceda a
soma do risco individual de cada agente quando Sinvastacor e o fenofibrato são administrados
concomitantemente.
Niacina (ácido nicotínico) (1 g/dia)
Outras interações medicamentosas:
Amiodarona ou verapamil: o risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado pela administração
concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de Sinvastacor (veja
ADVERTÊNCIAS).
Diltiazem: pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e Sinvastacor na dose de 80
mg apresentaram pequeno aumento do risco de miopatia (veja ADVERTÊNCIAS)
Outras interações:
Sinvastacor



O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CIP3A4 e podem aumentar
os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático. O efeito do
consumo típico (um copo de 250 ml diariamente) é mínimo (aumento de 13 nos níveis
plasmáticos da atividade inibitória da HMG CoA redutase, conforme medido pela área sob a
curva de concentração tempo) e sem importância clínica. Entretanto, quantidades muito grandes
(acima de 1 litro diariamente) aumentam significativamente os níveis plasmáticos da atividade
inibitória da HMG CoA redutase durante a terapia com Sinvastacor e devem ser evitadas (veja
ADVERTÊNCIAS).
Derivados Cumarínicos: Em dois estudos clínicos, um realizado com voluntários normais e
outro com pacientes hipercolesterolêmicos, 20-40 mg/dia de Sinvastacor potencializaram
discretamente o efeito de anticoagulantes cumarínicos: o tempo de protrombina, expresso como
Relação Internacional Normal ("INR"), aumentou dos valores do período basal de 1,7 a 1,8 e de
2,6 a 3,4 nos estudos realizados com voluntários e em pacientes, respectivamente. Em
pacientes recebendo anticoagulantes cumarínicos, o tempo de protrombina deve ser
determinado antes de iniciar o tratamento com Sinvastacor e freqüentemente durante as fases
iniciais do tratamento para assegurar que não ocorra nenhuma alteração significativa no tempo
de protrombina. Uma vez que o tempo de protrombina tenha se estabilizado, a monitorização
poderá ser realizada nos intervalos geralmente recomendados para os pacientes em tratamento
com anticoagulantes cumarínicos. Se houver alteração na dose de Sinvastacor ou se a droga
for descontinuada, deve ser repetido o mesmo procedimento. A terapia com Sinvastacor não foi
associada com sangramento ou com alterações no tempo de protrombina em pacientes que não
estavam tomando anticoagulantes.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Sinvastacor é geralmente bem tolerado; a maioria das experiências adversas foi de natureza
leve e transitória. Menos de 2% dos pacientes foram retirados dos estudos clínicos controlados
em conseqüência das experiências adversas atribuíveis a Sinvastacor.
Em estudos clínicos controlados realizados antes da comercialização, os efeitos adversos que
ocorreram com freqüência de 1% ou mais, considerados pelo investigador como possíveis,
prováveis ou definitivamente relacionados ao medicamento foram: dor abdominal, constipação e
flatulência. Outras experiências adversas que ocorreram em 0,5 a 0,9% dos pacientes foram
astenia e cefaléia. Miopatia foi raramente relatada.
No Estudo HPS (veja FARMACODINÂMICA), que envolveu 20.536 pacientes que receberam 40
mg/dia de Sinvastacor (n=10.269) ou placebo (n=10.267), os perfis de segurança foram
comparáveis entre os pacientes que receberam Sinvastacor e aqueles que receberam placebo,
durante 5,3 anos de estudo, em média. Neste megaestudo, somente os efeitos adversos graves
e as descontinuações por quaisquer efeitos adversos foram documentados. As taxas de
descontinuação por efeitos adversos foram comparáveis (4,8% dos pacientes que receberam
Sinvastacor em comparação a 5,1% dos pacientes que receberam placebo). A incidência de
miopatia foi < 0,1% nos pacientes que receberam Sinvastacor. Aumento de transaminases (> 3
vezes o limite superior da normalidade, confirmado pela repetição do exame) ocorreu em 0,21%
(n= 21) dos pacientes que receberam Sinvastacor em comparação com 0,09% (n= 9) dos
pacientes que receberam placebo.
No Estudo Escandinavo de Sobrevida (4S) envolvendo 4.444 pacientes tratados com 20-40
mg/dia de Sinvastacor (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223), os perfis de segurança e de
tolerabilidade foram comparáveis entre os grupos de tratamento durante o tempo médio de 5,4
anos do estudo.
Outros efeitos adversos, tanto em estudos clínicos não-controlados como no uso rotineiro foram:
náusea, diarréia, erupção cutânea, dispepsia, prurido, alopecia, tontura, câimbra muscular,
mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periférica, vômitos e anemia. Raramente ocorreu
rabdomiólise e hepatite/icterícia. Uma síndrome de hipersensibilidade aparente foi raramente
relatada e inclui algumas das seguintes características: angiodema, síndrome do tipo lúpus,
polimialgia reumática, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de VHS, artrite, artralgia,
urticária, fotossensibilidade, febre, vermelhidão, dispnéia e mal-estar.
Sinvastacor



Achados de Testes Laboratoriais: Elevações persistentes e acentuadas das transaminases
séricas foram relatadas pouco freqüentemente. Foram relatados aumentos da fosfatase alcalina
e -glutamil transpeptidase. Anormalidades nos testes de função hepática foram geralmente
leves e transitórias. Foram relatados aumentos nos níveis de creatinina quinase sérica (CK)
derivada do músculo esquelético (veja ADVERTÊNCIAS).
SUPERDOSE
Foram relatados poucos casos de superdose; a dose máxima ingerida foi de 3,6 g. Todos os
pacientes recuperaram se sem seqüelas. Devem ser adotadas medidas gerais.
“Para sua segurança, não descarte a bula e o cartucho até o uso total deste
medicamento”.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.
Reg. M.S.: 1.0047.0270
Farm. Resp.: Luciana A. Perez Bonilha
CRF PR nº 16.006
Logo SAC 0800 4009192
Uma decisão saudável
Fabricado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rod. Celso Garcia Cid (PR 445), Km 87
Cambé PR
CNPJ: 61.286.647/0001 16
Indústria Brasileira

Sinvastacor






ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

Modelo de bula

SEVORANE
sevoflurano

Forma farmacêutica e apresentações
SEVORANE® (sevoflurano) é fornecido em embalagens contendo 1 frasco de 100
mL ou 250 mL, (Lista nº 4456 (33)).
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição
Cada mL contém:
sevoflurano …………………………………………. 1 mL
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Cuidados de armazenamento: sevoflurano não contém conservantes e, durante seu
prazo de validade, apresenta estabilidade a temperatura ambiente. Embora seja
bastante estável, deve-se evitar calor excessivo por período prolongado; a
temperatura ideal de armazenamento é de 15 a 30º C.
O prazo de validade está indicado na embalagem do produto.
Somente deverá ser empregado por anestesiologista qualificado.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

INFORME SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA
USANDO ANTES DO INÍCIO OU DURANTE O TRATAMENTO.

INFORME O SEU MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES
DESAGRADÁVEIS.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

USO RESTRITO A HOSPITAIS.


INFORMAÇÕES TÉCNICAS


Descrição
SEVORANE® (sevoflurano) é um agente anestésico líquido fluorado, não inflamável,
para uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização. É um derivado do
éter metil isopropílico. SEVORANE® (sevoflurano) é quimicamente identificado
BU 06_Sevorane
1




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

como éter fluorometil 1-(trifluorometil) 2,2,2-trifluoro etílico, possui um peso
molecular de 200,05 e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:

Ponto de ebulição a 760 mmHg ………………… 58,6°C
Gravidade específica a 20ºC …………… 1,520 ­ 1,525
Pressão de vapor (calculada), em mmHg**
a 20°C …………………..157
a 25°C …………………..197
a 36°C …………………..317

**Equação para cálculo da pressão de vapor (mmHg): Log10 Pvap = A + B / T

Onde: A = 8,086; B = -1726,68; T = °C + 273,16o K (Kelvin)
Coeficientes de partilha a 37°C:
Água: gás ………………. 0,36
Cérebro: gás……………. 1,15
Óleo de oliva: gás…….. 47,2 – 53,9
Sangue: gás…………….. 0,63 – 0,69
Coeficientes médios de partilha componente/gás a 25o C, para polímeros
geralmente usados em equipamentos médicos:

Borracha
condutiva:………………..14,0

Borracha
butil:………………………..7,7
Polivinil clorídrico:…………………..17,4

Polietileno:…………………………….1,3
SEVORANE® (sevoflurano) é um líquido claro e incolor, não inflamável e não
explosivo, como definido pelos requerimentos da International Eletrotechnical
Commission 601-2-13. Pelo menos 300 ppm de água são adicionados como inibidor
de ácido de Lewis. Nenhum outro aditivo ou estabilizante químico é utilizado. Não
possui odor irritativo; é pouco solúvel em água, mas miscível com etanol, éter,
clorofórmio ou benzeno de petróleo.

Degradação do Sevoflurano
Sevoflurano é estável quando armazenado sob condições normais de luminosidade
ambiente. Não ocorre degradação identificável na presença de ácidos fortes ou
calor. Sevoflurano não possui efeito corrosivo sobre aço inoxidável, bronze,
alumínio, bronze níquel-chapeado, bronze cromo-chapeado, ou à liga de cobre e
berílio.
Os anestésicos inalatórios podem sofrer degradação sob exposição a absorvedores
de CO2, dentro da máquina de anestesia. Quando usado como orientado com
absorventes frescos, a degradação do sevoflurano é mínima, e os degradantes,
indetectáveis ou não-tóxicos. A degradação do sevoflurano e a formação do produto
subseqüente é realçada por aumento da temperatura do absorvente, absorvedor de
CO2 desidratado ou ressecado (especialmente que contém potássio, por exemplo
cal baricada), concentração aumentada de sevoflurano e baixo fluxo de gás fresco.
BU 06_Sevorane
2




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

O sevoflurano pode sofrer degradação alcalina por duas vias. A primeira resulta da
perda do fluoreto de hidrogênio com a formação do fluorometil
pentafluoroisopropenil éter (PIFE ou também conhecido como Composto A). A
segunda via para a degradação do sevoflurano ocorre somente na presença de
absorvedores dessecados de CO2 e conduz à dissociação do sevoflurano em
hexafluoroisopropanol (HFIP) e formaldeído.
O HFIP não tem efeitos tóxicos, não é genotóxico, é rapidamente glucuronidado e
depurado, e tem toxicidade comparável ao sevoflurano. O formaldeído está presente
durante o processo metabólico normal. Uma vez exposto a um absorvedor
altamente dessecado, o formaldeído pode ainda ser degradado em metanol e
formato. O metabólito formato pode contribuir para a formação do monóxido de
carbono, na presença da alta temperatura.
O metanol pode reagir com o composto A , formando o composto B por metóxi-
adição. O composto B pode sofrer a eliminação HF posterior, formando os
compostos C, D, e E. Com os absorvedores altamente dessecados, especialmente
aqueles que contêm hidróxido de potássio (por exemplo, cal baricada), pode
ocorrer a formação de formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e
talvez de alguns de seus produtos de degradação, Composto B, C, e D.

Farmacologia clínica

Farmacodinâmica: estudos com sevoflurano no homem e em diversas espécies
animais demonstraram que este agente não é irritativo e tem rápido início de ação.
A administração tem sido associada à indução anestésica com perda de
consciência rápida e suave, bem como a rápida recuperação após descontinuação
da anestesia. A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de
irritação no trato respiratório superior, não há evidências de secreções excessivas
na árvore traqueo-brônquica, bem como ausência de estimulação do SNC. Em
estudos com pacientes pediátricos, que receberam indução anestésica por
máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com sevoflurano do que com
halotano, de modo estatisticamente significativo. Assim como outros anestésicos
inalatórios potentes, sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão arterial
de forma dose-dependente. Estudos em humanos e animais (cães) demonstraram
que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi comparável
ao do isoflurano e maior do que halotano. Estudos em cães demonstraram que
sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos clínicos, a
incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco
de isquemia miocárdica, foi comparável entre sevoflurano e isoflurano. Estudos em
animais evidenciam que a circulação sanguínea regional (por exemplo, circulação
hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequada com sevoflurano. Em estudos
com animais (cães e coelhos) e estudos clínicos , as mudanças na hemodinâmica
cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo
sanguíneo, taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de perfusão
cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano tem efeito
mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO2. Mesmo em
exposição anestésica prolongada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não
BU 06_Sevorane
3




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

afeta a capacidade de concentração renal. Concentração Alveolar Mínima: a
concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos
indivíduos não manifestam resposta motora a um estímulo de incisão/doloroso. De
acordo com diferentes grupos etários, há diferentes equivalentes de CAM para
sevoflurano (ver Posologia e administração). A CAM de sevoflurano em oxigênio
foi determinada em 2,05%, para um indivíduo adulto de 40 anos. Como observado
com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a
idade e na presença de óxido nitroso.
Farmacocinética
Solubilidade: a baixa solubilidade do sevoflurano no sangue poderia sugerir que as
concentrações alveolares devessem aumentar rapidamente durante a indução,
diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado.
Isto foi confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da
inspiração e do final da expiração (FI e FA) foram medidas. A taxa de aumento nas
concentrações alveolares durante a indução (FA/FI) foi 0,85 e a taxa de diminuição
seguindo a descontinuação da inalação (FA/FAO) foi de 0,15.
Distribuição: os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas às
proteínas séricas e aos tecidos não foram investigados. Outros anestésicos voláteis
fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e
teciduais. O significado clínico deste fato é desconhecido. Sob este aspecto,
estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos indesejáveis quando
sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fármacos que
tenham forte ligação protéica e com pequeno volume de distribuição (por exemplo,
fenitoína).
Metabolismo: a eliminação pulmonar rápida do sevoflurano minimiza o montante
do anestésico disponível para metabolização. Em humanos, menos de 5% do
sevoflurano absorvido é metabolizado via citocromo P450 2E1, em
hexafluorisopropanol (HFIP), com liberação de fluoretos inorgânicos e dióxido de
carbono (ou um fragmento de carbono). Uma vez formado o HFIP, este é
rapidamente conjugado com ácido glicurônico e eliminado como metabólito urinário.
Não foram identificadas outras vias metabólicas para o sevoflurano. É o único
anestésico fluorado volátil que não é metabolizado em ácido trifluoroacético.
Íon fluoreto: as concentrações do íon fluoreto são influenciadas pela duração da
anestesia, pela concentração do sevoflurano administrado, e pela composição da
mistura de gases anestésicos. A desfluoração de sevoflurano não é induzível por
barbitúricos. Dos pacientes avaliados no Programa Clínico Abbott,
aproximadamente 7% tiveram concentrações de fluoretos inorgânicos maiores do
que 50 micromoles; nenhum efeito clínico significativo na função renal foi observado
nestes indivíduos.
Toxicologia
Estudos de toxicidade foram conduzidos em várias espécies animais, sendo que a
indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respiração
ofegante ("gasping") ou outras reações indesejáveis. Mortes por exposição a
concentrações letais foram devidas a parada respiratória. Nos animais estudados, a
exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica específica, nem de
desenvolvimento. Uma amostra de 344 ratos Fisher foi anestesiada dentro de 2 a 3
BU 06_Sevorane
4




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

minutos após exposição a 1,4% de sevoflurano por até 10 horas. Nenhum prejuízo
funcional ou morfológico decorreu da administração de sevoflurano. Em um estudo
sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade
reprodutiva de machos ou fêmeas expostos a concentrações de até 1,0 CAM
(2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico
seletivo para a fase de desenvolvimento.
Composto A: um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50
(concentração letal 50%) do Composto A foi 1.050 – 1.090 ppm em animais
expostos por 1 hora, e 400-420 ppm em animais expostos por 3 horas (as
concentrações letais médias foram aproximadamente 1070 e 330 para 490 ppm,
respectivamente). Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A em
um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, por 3
horas cada exposição. Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada
com esses animais, além de perda de peso corporal, em fêmeas, no último dia do
estudo. Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague-Dawley
por exposição inalatória nasal, em um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm)
[0,0025 a 0,02%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar, no qual
alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários indicaram alterações
renais (aumentos de uréia, glicose, creatinina, proporção creatinina/proteína,
proporção creatinina/N-acetil-glicosamidas e dose-dependentes) foi de 114 ppm de
Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis. São esperados níveis
mais elevados de Composto A (degradado do sevoflurano), ou de 2-bromo-2-cloro-
1,1-difluoroetileno (BCDFE) (degradado/metabólito do halotano), em pequenos
roedores do que em humanos, pois a captação inalatória é substancialmente maior
em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma enzima importante
(beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalcalina, é dez vezes maior em ratos
do que em humanos. Há relatos de aumento das concentrações do Composto A
com aumento da temperatura do absorvedor, com o aumento da concentração de
sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corrente. Tem sido
relatado que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a
desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas
concentrações de Composto A no circuito anestésico, com cal sodada como
absorvedor de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para
adultos. Entretanto, concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob
sistemas com cal baricada como absorvedor de CO2. O nível de Composto A no
qual ocorre toxicidade para humanos não é conhecido. Embora a exposição a
sevoflurano em sistemas de baixo fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção
renal atribuída ao Composto A.
Composto B: em situações clínicas, a concentração de Composto B detectada no
circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm. Exposição inalatória ao Composto B, sob
concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de
eventos adversos nos parâmetros renais ou na histologia tecidual em ratos Wistar.
Estudos de eficácia e segurança clínica
Eficácia: numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano, usado
como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram
que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma
superficialização rápida da anestesia. Quando comparado com os anestésicos
BU 06_Sevorane
5




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também
para eventos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação.
Anestesia em adultos: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por
máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução anestésica rápida e
suave. Em 28 estudos que envolveram 3.591 pacientes adultos (2022 com
sevoflurano, 1196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou
demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica; do
mesmo modo evidenciou-se como agente apropriado para uso em neurocirurgia,
cirurgia tipo cesariana, para pacientes submetidos a revascularização cardíaca e
para os pacientes não-cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.
Anestesia pediátrica: em 5 estudos que envolveram 1.498 pacientes (837 com
sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente
efetivo para indução e manutenção anestésicas. A indução anestésica por máscara
teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor do que halotano,
de modo estatisticamente significativo.
Segurança: estudos clínicos em uma grande variedade de pacientes (adultos,
crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos a
revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores
metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a
cirurgias com mais de 6 horas de duração), os resultados dos parâmetros
laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, creatinina sérica e uréia),
bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em
relação às funções renais e hepáticas, demonstram que sevoflurano não tem efeito
clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunções
hepática ou renal previamente existentes. Não houve diferença estatisticamente
significante entre sevoflurano e os anestésicos padrões na proporção de pacientes
que tiveram alterações nos parâmetros químicos clínicos. O impacto na função
renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas da referência, entre tipos de
circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as
concentrações de fluoreto inorgânico maior ou igual a 50µm. A incidência de
disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para
drogas de referência (0,22%) (isoflurano, halotano, enflurano e propofol). Em todos
os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento
da disfunção renal.
Disfunção hepática: sevoflurano é efetivo e bem tolerado como agente anestésico
primário para manutenção anestésica em pacientes com disfunção hepática classe
Child-Pugh A e B. Não exacerbou doença hepática pré-existente.
Disfunção renal: em nefropatas com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5
mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função
renal.

Indicações
SEVORANE® (sevoflurano) está indicado para indução e manutenção de anestesia
geral em pacientes pediátricos ou adultos, em procedimentos cirúrgicos hospitalares
ou ambulatoriais.
BU 06_Sevorane
6




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

Contra-indicações
SEVORANE® (SEVOFLURANO) NÃO DEVE SER UTILIZADO EM PACIENTES
COM CONHECIDA SENSIBILIDADE AO SEVOFLURANO OU A QUALQUER
OUTRO AGENTE ANESTÉSICO HALOGENADO, BEM COMO EM PACIENTES
COM SUSCETIBILIDADE GENÉTICA CONHECIDA OU SUSPEITA DE
HIPERTERMIA MALIGNA.

Advertências
SEVORANE® (SEVOFLURANO) SOMENTE DEVE SER ADMINISTRADO POR
MÉDICOS TREINADOS NA ADMINISTRAÇÃO DE ANESTESIA GERAL.
RECURSOS PARA A MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DAS VIAS AÉREAS,
VENTILAÇÃO ARTIFICIAL, ADMINISTRAÇÃO DE OXIGÊNIO E
RESSUSCITAÇÃO CIRCULATÓRIA DEVEM ESTAR DISPONÍVEIS PARA USO
IMEDIATO. UMA VEZ QUE OS NÍVEIS DE ANESTESIA PODEM SER
ALTERADOS FÁCIL E RAPIDAMENTE, SOMENTE VAPORIZADORES
CALIBRADOS PARA SEVOFLURANO DEVEM SER UTILIZADOS. HIPOTENSÃO
E DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA AUMENTAM NA MEDIDA EM QUE A
ANESTESIA É APROFUNDADA.
HIPERTERMIA MALIGNA: ASSIM COMO OUTROS AGENTES INALATÓRIOS, A
ANESTESIA COM SEVOFLURANO PODE CAUSAR UM ESTADO
HIPERMETABÓLICO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA EM INDIVÍDUOS
SUSCETÍVEIS, LEVANDO A UMA ELEVADA DEMANDA DE OXIGÊNIO E
CONSEQUENTE SÍNDROME CLÍNICA CONHECIDA COMO HIPERTERMIA
MALIGNA. EM ESTUDOS CLÍNICOS, APENAS UM CASO DE HIPERTERMIA
MALIGNA FOI RELATADO. EM PORCOS GENETICAMENTE SUSCEPTÍVEIS,
SEVOFLURANO INDUZIU A HIPERTERMIA MALIGNA. ESTA SÍNDROME É
CARACTERIZADA PELA HIPERCAPNIA, ALÉM DE SINAIS INESPECÍFICOS TAIS
COMO RIGIDEZ MUSCULAR, TAQUICARDIA, TAQUIPNÉIA, CIANOSE,
ARRITMIAS E/OU INSTABILIDADE DA PRESSÃO SANGUÍNEA. ALGUNS
DESTES SINAIS INESPECÍFICOS PODEM APARECER DURANTE UMA
ANESTESIA LEVE, HIPOXEMIA AGUDA, HIPERCAPNIA E HIPOVOLEMIA. O
TRATAMENTO CONSISTE NA DESCONTINUAÇÃO DOS AGENTES
CAUSADORES, ADMINISTRAÇÃO DE DANTROLENE SÓDICO INTRAVENOSO E
APLICAÇÃO DE MEDIDAS DE SUPORTE (CONSULTAR A BULA DE
DANTROLENE SÓDICO INTRAVENOSO PARA INFORMAÇÕES ADICIONAIS
SOBRE O CONTROLE DO PACIENTE). INSUFICIÊNCIA RENAL PODE SURGIR
TARDIAMENTE E, DENTRO DO POSSÍVEL, O FLUXO URINÁRIO DEVE SER
MANTIDO.
O USO DE AGENTES ANESTÉSICOS INALATÓRIOS FOI ASSOCIADO A RAROS
AUMENTOS NOS NÍVEIS DE POTÁSSIO SÉRICO QUE RESULTARAM EM
ARRITMIAS CARDÍACAS E MORTE DE PACIENTES PEDIÁTRICOS DURANTE O
PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO. PACIENTES COM DOENÇAS
NEUROMUSCULARES LATENTES OU MANIFESTAS, PARTICULARMENTE COM
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE, PARECEM SER MAIS VULNERÁVEIS.
O USO CONCOMITANTE DE SUCCINILCOLINA FOI ASSOCIADO À MAIORIA
DESTES CASOS, MAS NÃO A TODOS. ESTES PACIENTES TAMBÉM
MOSTRARAM ELEVAÇÕES SIGNIFICANTES DOS NÍVEIS DE
BU 06_Sevorane
7




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

CREATINOQUINASE E, EM ALGUNS CASOS, ALTERAÇÕES NA URINA
CONSISTENTES COM MIOGLOBINURIA. APESAR DA SIMILARIDADE DESTE
QUADRO À HIPERTERMIA MALIGNA, NENHUM DESTES PACIENTES EXIBIU
SINAIS OU SINTOMAS DE RIGIDEZ MUSCULAR OU ESTADO
HIPERMETABÓLICO. INTERVENÇÃO PRECOCE E AGRESSIVA PARA O
TRATAMENTO DA HIPERCALEMIA E ARRITMIAS RESISTENTES É
RECOMENDÁVEL, ASSIM COMO SUBSEQÜENTE AVALIAÇÃO DE DOENÇAS
NEUROMUSCULARES LATENTES.

Precauções
GERAIS: DURANTE A MANUTENÇÃO ANESTÉSICA, O AUMENTO DA
CONCENTRAÇÃO DE SEVOFLURANO PRODUZ DIMINUIÇÃO DOSE-
DEPENDENTE NA PRESSÃO SANGUÍNEA. A DIMINUIÇÃO EXCESSIVA DA
PRESSÃO SANGUÍNEA PODE ESTAR RELACIONADA AO APROFUNDAMENTO
DA ANESTESIA E, NESTES CASOS, PODE SER CORRIGIDA PELA DIMINUIÇÃO
DA CONCENTRAÇÃO DE SEVOFLURANO INSPIRADO. COMO COM TODOS OS
ANESTÉSICOS, A MANUTENÇÃO DA ESTABILIDADE HEMODINÂMICA É
IMPORTANTE PARA EVITAR ISQUEMIA MIOCÁRDICA EM PACIENTES COM
DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA.
A RECUPERAÇÃO DA ANESTESIA GERAL DEVE SER AVALIADA COM
CUIDADO, ANTES QUE OS PACIENTES ESTEJAM DISPENSADOS DA UNIDADE
DE CUIDADO PÓS-ANESTÉSICA.
EMBORA A RECUPERAÇÃO DA CONSCIÊNCIA GERALMENTE OCORRA
DENTRO DE MINUTOS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE SEVOFLURANO, O
IMPACTO SOBRE A FUNÇÃO INTELECTUAL POR 2 OU 3 DIAS APÓS A
ANESTESIA NÃO FOI ESTUDADO. COMO COM OUTROS ANESTÉSICOS,
PEQUENAS ALTERAÇÕES NO HUMOR PODEM PERSISTIR POR DIVERSOS
DIAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO ANESTÉSICO. OS PACIENTES DEVEM
SER ADVERTIDOS DE QUE O DESEMPENHO EM ATIVIDADES QUE
REQUEIRAM ATENÇÃO CONSTANTE, TAIS COMO CONDUZIR VEÍCULOS
MOTORIZADOS OU OPERAR MAQUINÁRIO PESADO, PODE SER
PREJUDICADO POR ALGUM TEMPO APÓS A ANESTESIA GERAL.
CARCINOGÊNESE E MUTAGÊNESE: ESTUDOS SOBRE CARCINOGENICIDADE
NÃO FORAM REALIZADOS. NENHUM EFEITO MUTAGÊNICO FOI OBSERVADO,
CONFORME ESTUDO REALIZADO PELO TESTE DE AMES. NÃO HOUVE
INDUÇÃO DE ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS EM CULTURAS DE CÉLULAS
DE MAMÍFEROS.
USO NA GRAVIDEZ: ESTUDOS DE REPRODUÇÃO FORAM REALIZADOS EM
RATOS E COELHOS EM DOSES DE ATÉ 1,0 CAM (CONCENTRAÇÃO
ALVEOLAR MÍNIMA) E NÃO REVELARAM QUALQUER EVIDÊNCIA DE DANO À
FERTILIDADE OU PREJUÍZO AO FETO CAUSADOS PELO SEVOFLURANO.
NÃO EXISTEM ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS EM
MULHERES GRÁVIDAS E, PORTANTO, SEVOFLURANO DEVE SER USADO
DURANTE A GRAVIDEZ APENAS SE ABSOLUTAMENTE NECESSÁRIO. A
SEGURANÇA DO SEVOFLURANO FOI DEMONSTRADA EM ESTUDO CLÍNICO,
TANTO PARA AS MÃES QUANTO PARA OS CONCEPTOS, QUANDO UTILIZADO
BU 06_Sevorane
8




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

PARA ANESTESIA DE PARTO TIPO CESÁREA; A SEGURANÇA PARA USO
DURANTE O TRABALHO DE PARTO E PARTO NORMAL NÃO FOI
DEMONSTRADA.
USO DURANTE LACTAÇÃO: NÃO SE SABE SE O SEVOFLURANO É
EXCRETADO NO LEITE HUMANO. DEVIDO AO FATO DE QUE MUITAS
DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE HUMANO, DEVE-SE TER CAUTELA
QUANDO DA ADMINISTRAÇÃO DE SEVOFLURANO A MULHERES EM FASE DE
AMAMENTAÇÃO.
USO EM IDOSOS: A CAM DIMINUI COM O PASSAR DA IDADE. A
CONCENTRAÇÃO MÉDIA DE SEVOFLURANO PARA ATINGIR A CAM EM UM
PACIENTE DE 80 ANOS É DE APROXIMADAMENTE 50% DAQUELA
REQUERIDA PARA UM PACIENTE DE 20 ANOS.
ANESTESIA NEUROCIRÚRGICA: EM PACIENTES COM RISCO DE AUMENTO
DA PRESSÃO INTRACRANIANA, O SEVOFLURANO DEVE SER ADMINISTRADO
CAUTELOSAMENTE, EM CONJUNTO COM MANOBRAS PARA REDUZIR A
PRESSÃO INTRACRANIANA, COMO A HIPERVENTILAÇÃO.
DISFUNÇÃO RENAL: DEVIDO AO BAIXO NÚMERO DE CASOS ESTUDADOS
DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL (CREATININA SÉRICA BASAL
MAIOR DO QUE 1,5 MG/DL), A SEGURANÇA DO USO DE SEVOFLURANO
NESTE GRUPO DE PACIENTES AINDA NÃO PÔDE SER COMPLETAMENTE
ESTABELECIDA. PORTANTO, O SEVOFLURANO DEVE SER UTILIZADO COM
CAUTELA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL.
SUBSTITUIÇÃO DOS ABSORVEDORES DE CO2 RESSECADOS: CASOS
RAROS DE CALOR EXTREMO, FUMAÇA E/OU FOGO ESPONTÂNEO NO
APARELHO DE ANESTESIA FORAM RELATADOS DURANTE O USO DE
SEVORANE® (SEVOFLURANO) EM CONJUNTO COM O USO DE
ABSORVEDORES DE CO2 DESIDRATADOS OU RESSECADOS,
ESPECIFICAMENTE AQUELES QUE CONTÉM HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO
(POR EXEMPLO, CAL BARICADA). UM AUMENTO TARDIO INCOMUM OU UM
DECLÍNIO INESPERADO DA CONCENTRAÇÃO ESTABELECIDA NO
VAPORIZADOR, PODE ESTAR ASSOCIADO AO EXCESSIVO AQUECIMENTO
DOS ABSORVEDORES DE CO2
UMA REAÇÃO EXOTÉRMICA, UMA DEGRADAÇÃO EXACERBADA DE
SEVOFLURANO, E UMA PRODUÇÃO DE PRODUTOS DA DEGRADAÇÃO (VEJA
A DESCRIÇÃO) PODEM OCORRER QUANDO OS ABSORVEDORES DE CO2
ESTÃO DESIDRATADOS OU RESSECADOS, COMO OCORRE APÓS PERÍODO
PROLONGADO DE ALTO FLUXO DE GÁS SECO ATRAVÉS DO RESERVATÓRIO
DOS ABSORVEDORES DE CO2.
OS PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE SEVOFLURANO (METANOL,
FORMALDEÍDO, MONÓXIDO DE CARBONO, E COMPOSTOS A, B, C E D)
FORAM OBSERVADOS NO CIRCUITO RESPIRATÓRIO DE UMA MÁQUINA
EXPERIMENTAL DE ANESTESIA, USANDO ABSORVEDORES DESIDRATADOS
E RESSECADOS DE CO2 E CONCENTRAÇÕES MÁXIMAS DE SEVOFLURANO
(8%) POR UM PERÍODO DE TEMPO LONGO ( 2 HORAS).
AS CONCENTRAÇÕES DE FORMALDEÍDO OBSERVADAS NO CIRCUITO
RESPIRATÓRIO DE ANESTESIA (UTILIZANDO ABSORVEDORES CONTENDO
HIDRÓXIDO DE SÓDIO) FORAM CONSISTENTES COM OS NÍVEIS QUE
SABIDAMENTE CAUSAM IRRITAÇÃO RESPIRATÓRIA SUAVE. A RELEVÂNCIA
BU 06_Sevorane
9




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

CLÍNICA DA PRESENÇA DOS PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO OBSERVADOS
NESTE MODELO EXPERIMENTAL SOB CONDIÇÕES EXTREMAS É
DESCONHECIDA.
QUANDO UM MÉDICO SUSPEITA QUE ESSES ABSORVEDORES PODEM
ESTAR RESSECADOS OU DESIDRATADOS, ELES DEVEM SER SUBSTITUÍDOS
ANTES DA ADMINISTRAÇÃO DO SEVORANE® (SEVOFLURANO). O
INDICADOR DE COR DESSES ABSORVEDORES NÃO NECESSARIAMENTE
MUDA COMO RESULTADO DA DESIDRATAÇÃO OU RESSECAMENTO.
CONSEQÜENTEMENTE, A FALTA DA MUDANÇA SIGNIFICATIVA DE COR NÃO
DEVE SER ENTENDIDA COMO ADEQUADO ESTADO DE HIDRATAÇÃO. OS
ABSORVEDORES DE CO2 DEVEM SER SUBSTITUÍDOS ROTINEIRAMENTE,
INDEPENDENTE DA COLORAÇÃO DO INDICADOR.

Interações medicamentosas
O sevoflurano mostrou-se seguro e efetivo quando administrado
concomitantemente a uma grande variedade de fármacos, geralmente encontrados
no ambiente cirúrgico, tais como: agentes do sistema nervoso central, fármacos
autonômicos, miorrelaxantes leves, antiinfecciosos (incluindo aminoglicosídeos),
hormônios e substitutos sintéticos, hemoderivados e fármacos cardiovasculares
(incluindo epinefrina).
barbitúricos: a administração de sevoflurano é compatível com os barbitúricos
comumente utilizados na prática cirúrgica.
benzodiazepínicos e opióides: do mesmo modo como ocorre com os demais
anestésicos inalatórios, é esperado que os benzodiazepínicos e opióides diminuam
a CAM do sevoflurano. A administração de sevoflurano é compatível com os
benzodiazepínicos e opióides comumente utilizados na prática cirúrgica.
bloqueadores neuromusculares: assim como com outros agentes anestésicos
inalatórios, sevoflurano afeta tanto a intensidade quanto a duração do bloqueio
neuromuscular produzido por relaxantes musculares não-despolarizantes. Quando
utilizado como suplemento para anestesia feita com alfentanil/N2O, o sevoflurano
potencializa o bloqueio neuromuscular induzido com pancurônio, vecurônio ou
atracúrio. Os ajustes de dose para estes miorrelaxantes, quando administrados com
sevoflurano, são similares àqueles requeridos com isoflurano. O efeito do
sevoflurano no suxametônio e a duração da despolarização do bloqueio
neuromuscular, não foram avaliados. A redução de dose dos bloqueadores
neuromusculares durante a indução anestésica pode resultar em retardamento das
condições adequadas para a intubação endotraqueal, ou relaxamento muscular
inadequado, porque a potencialização dos bloqueadores neuromusculares é
observada poucos minutos após o início da administração de sevoflurano. Dentre os
agentes não-despolarizantes, as interações com vecurônio, pancurônio e atracúrio
foram estudadas. Na ausência de orientações específicas: (1) para intubação
endotraqueal, não reduza a dose dos relaxantes musculares não-despolarizantes; e
(2) durante a manutenção da anestesia, é desejável reduzir a dose dos relaxantes
musculares não-despolarizantes, de modo análogo ao feito durante anestesia com
N2O/opióides. A administração de doses suplementares de relaxantes musculares
deve ser orientada pela resposta à estimulação nervosa.
BU 06_Sevorane
10




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

óxido nitroso: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos voláteis,
a CAM do sevoflurano diminui quando administrada em combinação com óxido
nitroso. A CAM equivalente está reduzida em aproximadamente 50% nos adultos e
25% nos pacientes pediátricos.

Reações adversas
ASSIM COMO TODOS OS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS POTENTES,
SEVOFLURANO PODE CAUSAR DEPRESSÃO CARDIORESPIRATÓRIA DOSE-
DEPENDENTE. MUITOS EVENTOS ADVERSOS SÃO LEVES OU MODERADOS
NA INTENSIDADE E TRANSITÓRIOS NA DURAÇÃO. NÁUSEA E VÔMITOS TÊM
SIDO OBSERVADOS NO PERÍODO PÓS-OPERATÓRIO, CONSEQÜÊNCIAS
COMUNS DA CIRURGIA E DA ANESTESIA GERAL, QUE PODEM SER DEVIDAS
AO ANESTÉSICO INALATÓRIO OU OUTRO AGENTE ADMINISTRADO NO
PERÍODO INTRA OU PÓS-OPERATÓRIO, OU DEVIDAS À RESPOSTA DO
PACIENTE AO PROCEDIMENTO CIRÚRGICO.
EVENTOS ADVERSOS OCORRIDOS DURANTE OS ESTUDOS CLÍNICOS: OS
EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQÜENTES (MAIOR OU IGUAL A 10%),
CONSIDERADOS COMO PROVAVELMENTE RELACIONADOS À
ADMINISTRAÇÃO DE SEVOFLURANO FORAM: NÁUSEA, VÔMITOS, AUMENTO
DA TOSSE E HIPOTENSÃO. OS EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQÜENTES
(MAIS DE 10%) EM DIFERENTES GRUPOS FORAM: EM PACIENTES ADULTOS
(NÁUSEA, VÔMITOS E HIPOTENSÃO), EM PACIENTES IDOSOS (HIPOTENSÃO,
NÁUSEA E BRADICARDIA) E EM PACIENTES PEDIÁTRICOS (VÔMITOS,
AGITAÇÃO, AUMENTO DA TOSSE E NÁUSEA). O TIPO, INTENSIDADE E
FREQÜÊNCIA DOS EVENTOS ADVERSOS EM PACIENTES SUBMETIDOS AO
SEVOFLURANO SÃO COMPARÁVEIS AOS OCORRIDOS EM PACIENTES
SUBMETIDOS AOS ANESTÉSICOS PADRÕES. OS EVENTOS ADVERSOS
FREQÜENTES (MAIS DE 1%), CONSIDERADOS COMO PROVAVELMENTE
RELACIONADOS À ADMINISTRAÇÃO DE SEVOFLURANO FORAM: NÁUSEA,
VÔMITOS, AUMENTO DA TOSSE, HIPOTENSÃO, AGITAÇÃO, SONOLÊNCIA,
CALAFRIOS, BRADICARDIA, TONTURA, AUMENTO DA SALIVAÇÃO,
DISTÚRBIO RESPIRATÓRIO, HIPERTENSÃO, TAQUICARDIA, LARINGISMO E
FEBRE. ASSIM COMO NO USO DE OUTROS AGENTES ANESTÉSICOS, PODE
OCORRER AUMENTO TRANSITÓRIO DA GLICEMIA E DA CONTAGEM DE
CÉLULAS BRANCAS. DURANTE E APÓS A ANESTESIA COM SEVOFLURANO,
PODE OCORRER AUMENTO TRANSITÓRIO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE
FLUORETOS INORGÂNICOS; AS CONCENTRAÇÕES DE FLUORETOS
INORGÂNICOS GERALMENTE TÊM PICO ATÉ DUAS HORAS APÓS O FIM DA
ANESTESIA COM SEVOFLURANO, E DENTRO DE 48 HORAS RETORNAM AOS
NÍVEIS PRÉ-OPERATÓRIOS. NOS ESTUDOS CLÍNICOS, AS CONCENTRAÇÕES
ELEVADAS DE FLUORETOS NÃO FORAM ASSOCIADAS COM DISFUNÇÃO
RENAL. SITUAÇÕES OCASIONAIS DE ALTERAÇÕES TRANSITÓRIAS NOS
TESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA FORAM RELATADAS COM SEVOFLURANO E
COM OS AGENTES DE REFERÊNCIA. NO PROGRAMA CLÍNICO ABBOTT, QUE
INCLUIU 5.560 PACIENTES E VOLUNTÁRIOS, FORAM REPORTADAS 17
MORTES, SENDO 9 COM SEVOFLURANO E 8 COM ISOFLURANO. TODAS AS
MORTES FORAM CONSIDERADAS COMO SENDO DE ORIGEM
BU 06_Sevorane
11




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

DESCONHECIDA OU NÃO TIVERAM RELAÇÃO COM A MEDICAÇÃO DO
ESTUDO.
EVENTOS ADVERSOS DA EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO: EXISTEM
RAROS RELATOS DE HEPATITE PÓS-OPERATÓRIA. ADICIONALMENTE,
HOUVE RAROS RELATOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO DE FALÊNCIA HEPÁTICA
E NECROSE HEPÁTICA ASSOCIADOS AO USO DE POTENTES AGENTES
ANESTÉSICOS VOLÁTEIS, INCLUINDO SEVOFLURANO. ENTRETANTO, A
VERDADEIRA INCIDÊNCIA E A RELAÇÃO DE SEVOFLURANO COM ESTES
EVENTOS NÃO PODEM SER ESTABELECIDAS COM CERTEZA. ASSIM COMO
COM OUTROS AGENTES ANESTÉSICOS: (1) CASOS DE MOVIMENTOS
DISTÔNICOS, COM RESOLUÇÃO ESPONTÂNEA, FORAM RELATADOS EM
CRIANÇAS QUE RECEBERAM SEVOFLURANO PARA INDUÇÃO ANESTÉSICA
(A RELAÇÃO COM SEVOFLURANO É INCERTA); (2) ATIVIDADES TIPO
CONVULSÃO PODEM OCORRER EM OCASIÕES EXTREMAMENTE RARAS,
APÓS A ADMINISTRAÇÃO DE SEVOFLURANO (OS EVENTOS RELATADOS
FORAM DE CURTA DURAÇÃO E NÃO HAVIA EVIDÊNCIA DE NENHUMA
ANORMALIDADE DURANTE O DESPERTAR ANESTÉSICO OU NO PERÍODO
PÓS-OPERATÓRIO); (3) RAROS EVENTOS DE HIPERTERMIA MALIGNA (VER
CONTRA ­ INDICAÇÕES E ADVERTÊNCIAS) E REAÇÕES ALÉRGICAS, COMO
ERUPÇÕES CUTÂNEAS, URTICÁRIA, PRURIDO, BRONCOESPASMO,
REAÇÕES ANAFILÁTICAS OU ANAFILACTOIDES, FORAM RELATADOS (VER
CONTRA INDICAÇÕES).

Posologia e administração
Pré-medicação: deve ser selecionada de acordo com a necessidade individual do
paciente e decisão médica.
Anestesia cirúrgica: a concentração de sevoflurano liberada pelo vaporizador
durante a anestesia deve ser conhecida. Isto pode ser controlado através do uso de
vaporizadores calibrados especificamente para sevoflurano.
· Indução: a dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado
de acordo com a idade e quadro clínico do paciente. Um barbitúrico de ação
curta ou outro agente indutor intravenoso pode ser administrado, seguindo-se a
inalação de sevoflurano. A indução com sevoflurano deve ser realizada em
oxigênio, ou em uma mistura de oxigênio/óxido nitroso. Para indução anestésica,
as concentrações inspiradas de até 8% de sevoflurano geralmente produzem
anestesia cirúrgica em menos de 2 minutos, tanto em adultos quanto em
crianças.
· Manutenção: níveis cirúrgicos de anestesia podem ser sustentados com
concentrações de 0,5 a 3% de sevoflurano, com ou sem uso concomitante de
óxido nitroso.
Tabela 1
Valores da CAM para pacientes adultos e pediátricos, de acordo com a
idade
Idade do paciente
sevoflurano em
sevoflurano em
(anos)
oxigênio
65% de N20 / 35% O2
BU 06_Sevorane
12




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

0 ­ 1 mês*
3,3%
1 ­ < 6 meses
3,0%
6 meses ­ < 3 anos
2,8%
2,0%**
3 ­ 12
2,5%
25 2,6%
1,4%
40 2,1%
1,1%
60 1,7%
0,9%
80 1,4%
0,7%
* Neonatos com idade gestacional completa. A CAM para prematuros não foi
determinada.
** Em pacientes pediátricos de 1 a < 3 anos, foi usada mistura de 60% N2O /
40% O2.
· Despertar: após anestesia com sevoflurano, o tempo do despertar anestésico é
geralmente curto; portanto, os pacientes podem necessitar mais precocemente
de analgésicos no pós-operatório.

Cuidados de armazenamento
Sevoflurano não contém conservantes e, durante seu prazo de validade, apresenta
estabilidade a temperatura ambiente. Embora seja bastante estável, deve-se evitar
calor excessivo por período prolongado; a temperatura ideal de armazenamento é
de 15 a 30º C.

Superdosagem
Em caso de superdosagem, ou o que possa parecer estar relacionado com uma
superdosagem, a seguinte conduta deve ser tomada: descontinuar a administração
do fármaco, estabelecer a patência das vias aéreas, iniciar ventilação controlada ou
assistida com oxigênio e manter a função cardiovascular em níveis adequados.

Abuso da Droga ou dependência
Nenhum caso conhecido.


Pacientes idosos
A CAM diminui com o passar da idade. A concentração média de sevoflurano para
atingir a CAM em um paciente de 80 anos é de aproximadamente 50% daquela
requerida para um paciente de 20 anos.

MS: 1.0553.0202
Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ nº 9277
Fabricado por: Abbott Laboratories Argentina S.A.
BU 06_Sevorane
13




ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7000 – FAX (11) 5536.7126

Partido de Florencio Varela ­ Provincia de Buenos Aires
Argentina
Distribuídos por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 ­ Rio de Janeiro – RJ

CNPJ nº 56.998.701/0012-79


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA

Nº do lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.

BU 06_Sevorane
14




MODELO
DE
BULA
SANOFI-AVENTIS
SECNIDAL
secnidazol
Formas farmacêuticas e apresentações

Comprimidos Revestidos:
Caixa com 2 e 4 comprimidos revestidos contendo 1000 mg de secnidazol.

Suspensão:
AGITE ANTES DE USAR
Frascos dosados a 900 mg de secnidazol (30 mg/mL), para diluição a 30 mL com água + copo
dosador.
Via oral

USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição
SECNIDAL 1000 mg
Cada comprimido revestido contém:
secnidazol…………………………………………….1000 mg
excipientes q.s.p……………………………………1 comprimido
(celulose microcristalina, amido de milho, dióxido de silício, povidona K30, amidoglicolato de
sódio, estearato de magnésio, hipromelose, propilenoglicol, macrogol 6000).
SECNIDAL 900 mg
Cada mL da suspensão contém:
secnidazol…………………………………………….30 mg
excipientes q.s.p……………………………………1 mL
(sacarose, povidona K30, aspartame, aroma limão-vanilla).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
SECNIDAL é um medicamento parasiticida, utilizado no tratamento de giardíase; amebíase
intestinal sob todas as formas; amebíase hepática e tricomoníase.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
SECNIDAL é indicado para:
- giardíase;
- amebíase intestinal sob todas as formas;
- amebíase hepática;
- tricomoníase.


QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
SECNIDAL não deve ser utilizado nos seguintes casos:
- alergia aos derivados imidazólicos ou a qualquer componente do produto (ver item reações
adversas);
- suspeita de gravidez;
- nos três primeiros meses de gravidez;
- durante a amamentação.

Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.

-
1
-


ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
As parasitoses intestinais são amplamente difundidas em crianças e adultos de todas as
classes sociais. Para evitá-las deve-se:
a) lavar as mãos antes de comer e após defecar;
b) comer de preferência alimentos cozidos;
c) beber água filtrada ou esfriada após fervura;
d) manter as unhas cortadas;
e) conservar os alimentos longe de insetos;
f) comer de preferência verduras frescas e lavadas em água corrente;
g) evitar andar descalço e não pisar nem nadar em águas paradas.
Observando estas recomendações, pode-se evitar que as parasitoses intestinais atinjam a
família.
Deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com SECNIDAL e até 4
dias após o seu término.
Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o
nome para não haver enganos. Não utilize SECNIDAL caso haja sinais de violação ou
danificações da embalagem.
·
Risco de uso por via de administração não recomendada
Não há estudos dos efeitos de SECNIDAL administrado por vias não recomendadas. Portanto,
por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via
oral.
Gravidez e Amamentação
Informe seu médico a ocorrência de gravidez durante ou após o tratamento com SECNIDAL.
Informe seu médico se estiver amamentado. SECNIDAL não deve ser utilizado em caso de
suspeita de gravidez, nos três primeiros meses desta e durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou durante a
amamentação sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES
INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE
ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
Pacientes idosos
Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento
em pacientes idosos.

Restrições a grupos de risco
Recomenda-se também evitar a administração de SECNIDAL aos pacientes com antecedentes
de discrasia sangüínea e distúrbios neurológicos.

Atenção diabéticos: SECNIDAL suspensão contém sacarose: 256,8 mg/mL.

-
2
-


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Com alimentos e bebidas:
Álcool: calor, vermelhidão, vômito, taquicardia.
Ingestão junto com bebida alcoólica: deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o
tratamento com SECNIDAL e por até 4 dias após o seu término.
Com outros medicamentos:

Associações desaconselháveis:
- dissulfiram: risco de surto delirante, estado confusional;
- álcool: calor, vermelhidão, vômito, taquicardia.
Evitar a ingestão de medicamentos contendo álcool durante o tratamento com secnidazol.

Associações que necessitam precaução de uso:
- anticoagulantes orais (descrito com a varfarina): aumento do efeito anticoagulante e do risco
de sangramento por diminuição do metabolismo do fígado.
Recomenda-se controles freqüentes da taxa de protrombina e adaptação posológica dos
anticoagulantes orais durante o tratamento com secnidazol e até 8 dias após o seu término.
Interferência em exames de laboratório:

- discrasias sangüíneas caracterizadas por anormalidades hematológicas podem ser identificas
com o uso de secnidazol;
- secnidazol pode acarretar a elevação de uréias nitrogenadas

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
SECNIDAL deve ser administrado, por via oral, em uma das refeições, preferencialmente à
noite, após o jantar.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO
·
Preparação da suspensão
1. Remover a tampa;
2. Adicionar água até a marca indicada no frasco;
3. Colocar a tampa e agitar vigorosamente durante 1 minuto;
4. Administrar em seguida, utilizando o copo medida, conforme prescrição médica.
OBS.: Somente administrar o medicamento com o copo-medida que acompanha o
produto.
Após o término do tratamento com SECNIDAL suspensão, não é recomendável a reutilização
do restante do medicamento, uma vez que depois de aberto o frasco, as próprias condições
ambientais poderão alterar seus componentes.

-
3
-


POSOLOGIA

INDICAÇÕES
ADULTOS
CRIANÇAS
Dose única de 2

comprimidos de 1000 mg
Tricomoníase
(2000 mg); a mesma dose
é recomendada para o
cônjuge.
2 comprimidos de 1000 mg *Suspensão: Dose única de
(2000 mg), em dose única.
30 mg/kg/dia (máximo: 2 g)
Amebíase intestinal e
ou seja, 1 mL/kg de peso
giardíase
em tomada única. (ver
instruções abaixo).
1,5 g/dia a 2,0 g/dia * Suspensão: 30 mg/kg/dia
durante 5 a 7 dias
(máximo: 2 g), e durante 5
Amebíase hepática
a 7 dias ou seja, 1 mL/kg
de peso durante 5 a 7 dias
(ver instruções abaixo).
*OBS.: O medicamento deve ser administrado em uma das refeições, preferencialmente à
noite.

·
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração
Caso esqueça de tomar uma dose, tome-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo
do horário da dose seguinte espere por este horário, respeitando sempre o intervalo
determinado pela posologia. Nunca tome duas doses ao mesmo tempo.

SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS
DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR
OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ASPECTO FÍSICO DO MEDICAMENTO
SECNIDAL comprimidos de 1000 mg
Comprimido revestido oblongo, biconvexo, de coloração levemente amarelada.

SECNIDAL suspensão
Granulado fino, ligeiramente amarelado.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Ver item ASPECTO FÍSICO.


QUAIS AS REAÇÕES ADVERSAS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
Reações de hipersensibilidade (febre, eritema, urticária, angioedema e reação anafilática).

Podem ocorrer raramente reações desagradáveis como:
· distúrbios digestivos: náuseas, gastralgia, alteração do paladar (gosto metálico),
glossites e estomatites;
· erupções na pele;

-
4
-


· leucopenia moderada, reversível com a suspensão do tratamento;
· mais raramente: fenômenos neurológicos como vertigens (tontura), fenômenos de
incoordenação (ataxia), parestesias, polineurites sensitivo-motoras.


O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO
DE UMA SÓ VEZ?
Neste caso, realizar lavagem gástrica o mais precocemente possível e instituir tratamento
sintomático de acordo com o necessário.
Em caso de superdose acidental, procure imediatamente atendimento médico de emergência.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
SECNIDAL comprimidos deve ser guardado dentro de sua embalagem original em temperatura
ambiente (entre 15 e 30ºC). SECNIDAL suspensão deve ser guardado dentro da embalagem
original em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ao abrigo da luz e umidade. Após a
reconstituição, o produto mantém-se estável durante 10 dias à temperatura ambiente e 14 dias
sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).
Após o término do tratamento com SECNIDAL suspensão, não é recomendável a reutilização
do restante do medicamento, uma vez que depois de aberto o frasco, as próprias condições
ambientais poderão alterar seus componentes.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O secnidazol, princípio ativo de SECNIDAL, é um derivado sintético da série dos nitro-imidazóis,
dotado de atividade parasiticida. Alguns estudos recentes têm demonstrado que o secnidazol
pode ser uma alternativa terapêutica para as vaginites inespecíficas (geralmente provocadas
por Gardnerella vaginalis).
Propriedades farmacocinéticas
As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas na 3ª hora após a administração em
dose única de 2 g de secnidazol, na forma de 4 comprimidos de 500 mg, ou de 2 comprimidos
de 1000 mg. A meia vida plasmática é em torno de 25 horas. A eliminação, essencialmente
urinária, é lenta (cerca de 50% da dose administrada é excretada em 120 horas). O secnidazol
atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno.

RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de secnidazol foi demonstrada nos seguintes estudos: “Secnidazole. A review of its
antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of
protozoal infections and bacterial vaginosis.” (JANE, C. 1996); “An overwiew of the clinical
experience with secnidazole in bacterial vaginosis and trichomoniasis.” (BAGNOLI, V. R. 1994);
Huggins D, et al. “Novos quimioterápicos antiparasitários: albendazol e secnidazol”. Rev Bras
Méd 1991 Jun;48(6):310-318; Secnidazole. [online]. In: Drugdex evaluations. Greenwood
Village, Colorado: Thomson Micromedex, [s.d.]. [capturado 2007 nov 06]. Disponível em:
http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian; Gillis JC, et al. Secnidazole. “A review of its
antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of
protozoal infections and bacterial vaginosis”. Drugs. 1996 Apr;51(4):621-38.

-
5
-


INDICAÇÕES

- giardíase;
- amebíase intestinal sob todas as formas;
- amebíase hepática;
- tricomoníase.
CONTRA-INDICAÇÕES

- hipersensibilidade aos derivados imidazólicos ou a qualquer componente do produto (ver item
reações adversas);
- suspeita de gravidez e nos três primeiros meses desta;
- aleitamento.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

SECNIDAL deve ser administrado, por via oral, em uma das refeições, preferencialmente à
noite, após o jantar.

·
Preparação da suspensão
1. Remover a tampa;
2. Adicionar água até a marca indicada no frasco;
3. Colocar a tampa e agitar vigorosamente durante 1 minuto;
4. Administrar em seguida, utilizando o copo medida.
OBS.: Somente administrar o medicamento com o copo-medida que acompanha o
produto.
Depois de aberto, SECNIDAL comprimidos deve ser guardado dentro de sua embalagem
original em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). SECNIDAL suspensão deve ser guardada
dentro da embalagem original em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ao abrigo da luz e
umidade. Após a reconstituição, o produto mantém-se estável durante 10 dias à temperatura
ambiente e 14 dias sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).
Após o término do tratamento com SECNIDAL suspensão, não é recomendável a reutilização
do restante do medicamento, uma vez que depois de aberto o frasco, as próprias condições
ambientais poderão alterar seus componentes.
POSOLOGIA

INDICAÇÕES
ADULTOS
CRIANÇAS
Dose única de 2

comprimidos de 1000 mg
Tricomoníase
(2000 mg); a mesma dose
é recomendada para o
cônjuge.
2 comprimidos de 1000 mg *Suspensão: Dose única de
(2000 mg), em dose única.
30 mg/kg/dia (máximo: 2 g)
Amebíase intestinal e
ou seja 1 mL/kg de peso
giardíase
em tomada única. (ver
instruções abaixo).
1,5 g/dia a 2,0 g/dia * Suspensão: 30 mg/kg/dia
durante 5 a 7 dias
(máximo: 2 g), e durante 5
Amebíase hepática
a 7 dias ou seja 1 mL/kg de
peso durante 5 a 7 dias
(ver instruções abaixo).

-
6
-


*OBS.: O medicamento deve ser administrado em uma das refeições, preferencialmente à
noite.

·
Conduta necessária caso haja esquecimento de administração.
Caso o paciente esqueça de tomar uma dose, ele deverá tomá-la assim que possível, no
entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este
horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser
administradas duas doses ao mesmo tempo.


ADVERTÊNCIAS

As parasitoses intestinais são amplamente difundidas em crianças e adultos de todas as
classes sociais. Para evitá-las deve-se:
a) lavar as mãos antes de comer e após defecar;
b) comer de preferência alimentos cozidos;
c) beber água filtrada ou esfriada após fervura;
d) manter as unhas cortadas;
e) conservar os alimentos longe de insetos;
f) comer de preferência verduras frescas e lavadas em água corrente;
g) evitar andar descalço e não pisar nem nadar em águas paradas.
Observando estas recomendações, pode-se evitar que as parasitoses intestinais atinjam a
família.
Deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com SECNIDAL e até 4
dias após o seu término.
·
Risco de uso por via de administração não recomendada.
Não há estudos dos efeitos de SECNIDAL administrado por vias não recomendadas. Portanto,
por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via
oral.
Gravidez e Lactação
O médico deve ser informado da ocorrência de gravidez durante ou após o tratamento com
SECNIDAL. Informe seu médico se estiver amamentado. SECNIDAL não deve ser utilizado em
caso de suspeita de gravidez, nos três primeiros meses desta e durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica
ou do cirurgião-dentista.
Categoria de risco na gravidez: categoria B


USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento
em pacientes idosos.

Outros grupos de risco
Recomenda-se também evitar a administração de SECNIDAL aos pacientes com antecedentes
de discrasia sangüínea e distúrbios neurológicos.
Atenção diabéticos: SECNIDAL suspensão contém sacarose: 256,8 mg/mL.


-
7
-


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Com alimentos e bebidas:
Álcool: calor, vermelhidão, vômito, taquicardia.
Ingestão junto com bebida alcoólica: deve-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas durante o
tratamento com SECNIDAL e por até 4 dias após o seu término.
Com outros medicamentos:

Associações desaconselháveis:
- dissulfiram: risco de surto delirante, estado confusional;
- álcool: calor, vermelhidão, vômito, taquicardia.
Evitar a ingestão de medicamentos contendo álcool durante o tratamento com secnidazol.

Associações que necessitam precaução de uso:
- anticoagulantes orais (descrito com a varfarina): aumento do efeito anticoagulante e do risco
de sangramento por diminuição do metabolismo do fígado.
Recomenda-se controles freqüentes da taxa de protrombina e adaptação posológica dos
anticoagulantes orais durante o tratamento com secnidazol e até 8 dias após o seu término.
Interferência em exames de laboratório:

- discrasias sangüíneas caracterizadas por anormalidades hematológicas podem ser identificas
com o uso de secnidazol;
- secnidazol pode acarretar a elevação de uréias nitrogenadas


REAÇÕES ADVERSAS

Reações de hipersensibilidade (febre, eritema, urticária, angioedema e reação anafilática).

Podem ocorrer raramente reações desagradáveis como:
- distúrbios digestivos: náuseas, gastralgia, alteração do paladar (gosto metálico), glossites e
estomatites;

- erupções urticariformes;
- leucopenia moderada, reversível com a suspensão do tratamento;
-mais raramente: vertigens, fenômenos de incoordenação e ataxia, parestesias, polineurites
sensitivo-motoras.

SUPERDOSE

Neste caso, realizar lavagem gástrica o mais precocemente possível e instituir tratamento
sintomático de acordo com o necessário.

-
8
-


ARMAZENAGEM
SECNIDAL comprimidos deve ser guardado dentro de sua embalagem original em temperatura
ambiente (entre 15 e 30ºC). SECNIDAL suspensão deve ser guardado dentro da embalagem
original em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ao abrigo da luz e umidade. Após a
reconstituição, o produto mantém-se estável durante 10 dias à temperatura ambiente e 14 dias
sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o
medicamento.
MS 1.1300.0290
Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira
CRF-SP no 5854
Comprimidos:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano ­ SP
CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
Indústria Brasileira
.
Suspensão Oral:
Fabricado por:
Sanofi-Aventis de México S.A. de C.V.
Acueducto Del Alto Lerma, n° 2
52740 – Zona Industrial – Ocoyoacac
Edo. de Mexico
.
Importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano – São Paulo
CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
IB290807B

Atendimento ao Consumidor: 0800-703-0014
www.sanofi-aventis.com.br

Número do lote – Data de fabricação – Vencimento: vide cartucho.

-
9
-




MODELO DE ROTULAGEM

GELOL POMADA
( Bula )
Gelol Pomada
salicilato de metila 52,50 mg/g + cânfora 44,40 mg/g + mentol 20,00 mg/g + terebintina 191,47 mg/g
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Pomada. Cartucho contendo bisnaga com 20 g ou 45g.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

USO TÓPICO
COMPOSIÇÃO: cada grama contém:
salicilato de metila (DCB 0344) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52,50 mg
cânfora (DCB 1677) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44,40 mg
mentol (DCB 5643). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20,00 mg
terebintina (DCB 8419). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191,47 mg
excipiente* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1,00 g
* essência de mostarda, essência de alecrim, essência de alfazema, butilidroxitolueno, parafina branca,
petrolato amarelo e petrolato branco.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Ação esperada do medicamento: o produto é indicado para uso exclusivamente tópico, nos casos de
reumatismos, nevralgias, torcicolos, contusões e dores musculares. Os sinais de melhora nos sintomas
podem ocorrer em um prazo variável de dias, após o início do tratamento. Seu médico é a pessoa
adequada para dar-lhe mais informações sobre o tratamento; siga sempre suas orientações. Não devem ser
utilizadas doses superiores às recomendadas. A interrupção repentina deste medicamento não causa efeitos
desagradáveis, nem risco, apenas cessará o efeito terapêutico.
Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30°C) e
protegido da luz e da umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Ao comprar qualquer medicamento, verifique o prazo de validade.
Atenção : não use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado,
você poderá prejudicar sua saúde.
Gravidez e lactação: informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o
seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração: siga sempre a orientação do seu médico, respeitando os horários, as doses e
duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A
interrupção repentina deste medicamento não causa efeitos desagradáveis, nem riscos, apenas cessará o
efeito terapêutico.
Reações adversas: INFORME SEU MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES
DESAGRADÁVEIS.
” TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.”
Gelol Pomada – Bula – 2007 ­ H1 BGP.doc



Contra-indicações: O PRODUTO É CONTRA-INDICADO PARA PACIENTES QUE
APRESENTAREM ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS
COMPONENTES DA FÓRMULA.
INFORME A SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA USANDO,
ANTES DO INÍCIO, OU DURANTE O TRATAMENTO.
Precauções e advertências: SUSPENDER O USO EM CASO DE HIPERSENSIBILIDADE NA
PELE.
“NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE”
INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS:
Salicilato de metila - Revulsivo orgânico volátil, age produzindo ação local irritante, com efeitos indiretos
de atividade à distância sobre estruturas somáticas (músculos), serosas, articulações, vísceras e de
estimulação reflexa dos centros bulbares. Provoca analgia e hiperemia nas regiões cutâneas em que é
aplicado, inervadas pelo mesmo segmento do sistema nervoso central.
Cânfora - Possui ação irritante cutânea, revulsiva, útil nos processos dolorosos de estruturas profundas,
tipo fibrosite, mialgia, lumbago. Produz ainda leve anestesia local.
Mentol - Aplicado localmente causa uma sensação de frio por estímulo específico dos receptores e, em
seguida, anestesia discreta.
Terebintina - Age como rubefaciente, produzindo dilatação local e aliviando a dor das estruturas
profundas.
Indicações: reumatismo, nevralgias, torcicolos, contusões e dores musculares.
Contra-indicações: O PRODUTO É CONTRA-INDICADO PARA PACIENTES QUE
APRESENTAREM ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS
COMPONENTES DA FÓRMULA.

Precauções / advertências: NÃO DEVERÁ SER APLICADO SOBRE FERIDAS ABERTAS. EM
CASO DE IRRITAÇÃO, SUSPENDA O USO.
Interações medicamentosas: ainda não foram totalmente relacionadas as interações do produto com
outras drogas e/ou medicamentos.
Reações adversas e Efeitos colaterais: AINDA NÃO SÃO CONHECIDAS A INTENSIDADE E A
FREQÜÊNCIA DAS REAÇÕES ADVERSAS.
Posologia e Modo de usar : friccione a parte dolorida durante alguns minutos, com pequena quantidade
do produto, envolvendo-a depois com um pano de flanela ou lã, 2 a 3 vezes ao dia.
Superdosagem: o uso excessivo não dará resultados terapêuticos melhores ou mais rápidos, podendo
ocorrer irritação da pele. O produto destina-se exclusivamente a uso tópico, em caso de ingestão acidental,
recomenda-se consultar o médico.
Pacientes idosos: não foram relatados restrições quanto ao uso do produto em pacientes maiores que 65
anos de idade.

“O PRODUTO É CONTRA-INDICADO PARA CRIANÇAS MENORES DE 2 ANOS”

Gelol Pomada – Bula – 2007 ­ H1 BGP.doc


” SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR; NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS,
PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.”
Venda sem prescrição médica.
Número do lote, data de fabricação e prazo de validade : vide cartucho/ bisnaga
Atendimento ao Consumidor: 080077 17017 ( Ligação Gratuita )
Reg. MS ­ 1.7287.0043
Farm. Resp.: Dr. Carlos Takashi Maki ­ CRF ­ SP nº 5606
Hypermarcas S.A.
Av. Fernando Cerqueira César Coimbra, 1000 – Barueri ­ S.P.
CNPJ nº 02.932.074/0013-25
Indústria Brasileira
Marca Registrada


Gelol Pomada – Bula – 2007 ­ H1 BGP.doc




MODELO DE ROTULAGEM
GELOL AEROSSOL
(Tubo)
Gelol aerossol
salicilato de metila 0,0333 mL/mL + cânfora 0,0333 g/mL + mentol 0,0083 g/mL + essência de terebintina
0,0833 mL/mL
Uso tópico
Uso Adulto e Pediátrico
Peso Líq. 44 g / Conteúdo 60 ml
Composição: Cada mL do produto contém:
salicilato de metila . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,0333 mL
cânfora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,0333 g
mentol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,0083 g
terebintina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,0833 mL
veículo* q.s.p. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,0000 mL
* essência de mostarda, essência de alfazema, álcool etílico e propelente.
Informações ao paciente: Modo de usar: Duas aplicações diárias sobre a região afetada. No momento de usar,
evite inalação deste produto e proteja os olhos durante a aplicação. Suspenda o uso, em caso de irritação ou
reação alérgica. Não usar em pele ferida ou em mucosas. “Siga corretamente o modo de usar; não desaparecendo
os sintomas, procure orientação médica”. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de
usar observe o aspecto do medicamento.
Indicações: Reumatismo, nevralgias, torcicolos, contusões e alívio das dores musculares.
Contra-indicações: Antecedentes de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula.
Precauções: Conteúdo sob pressão. Inflamável. Não pulverizar perto do fogo. O vasilhame, mesmo vazio, não
deve ser perfurado. Não use ou guarde em lugar quente, próximo a chamas ou exposto ao sol. Nunca coloque
esta embalagem no fogo ou incinerador. Guarde em ambiente fresco ou ventilado. “NÃO CONTÉM CFC.
INOFENSIVO PARA A CAMADA DE OZÔNIO.” Este medicamento não deve ser utilizado em crianças
menores de 2 anos de idade. "TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE
DAS CRIANÇAS."
SAC: 080077-17017 (Ligação Gratuita)
Reg. MS ­ 1.7287.0043.003-2
Farm. Resp.: Dr. Carlos Takashi Maki ­ CRF ­ SP nº 5606
Produzido por Hypermarcas S.A.
Av. Fernando Cerqueira César Coimbra, 1000 – Barueri ­ S.P.
CNPJ nº 02.932.074/0013-25
Indústria Brasileira
Marca Registrada
Envasado por: Envasamento Tecnologia de Aerosóis Ltda.
Av. Alberto Jackson Byington, 2870 ­ Osasco ­ SP
Fab.: / Val.: / Lote:
* Espaço para o código de barras
Gelol Aerossol Tubo ­ H1 GA




MODELO DE ROTULAGEM
GELOL LINIMENTO
( Bula )
Gelol
Salicilato de Metila Associado
Linimento
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Linimento. Cartucho contendo frasco com 45 mL.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:
cada ml do produto contém:
salicilato de metila (DCB 0344). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75,0 mg
cânfora (DCB 1677). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57,6 mg
mentol (DCB 5643). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14,4 mg
terebintina (DCB 8419). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125,5 mg
veiculo* q.sp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,00 mL
*essência de mostarda, essência de alfazema, triglicerides de ácidos graxos, álcool etílico.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Ação esperada do medicamento:
O produto é indicado para uso exclusivamente tópico, nos casos de reumatismo, nevralgias, torcicolos,
contusões e dores musculares.
Os sinais de melhora nos sintomas podem ocorrer em um prazo variável de dias, após o início do
tratamento.
Seu médico é a pessoa adequada para dar-lhe mais informações sobre o tratamento; siga sempre suas
orientações.
Não devem ser utilizadas doses superiores às recomendadas.
A interrupção repentina deste medicamento não causa efeitos desagradáveis, nem risco, apenas cessará o
efeito terapêutico.
Cuidados de armazenamento:
O medicamento deve ser mantido em local protegido do calor, da luz e umidade. Conservar em lugar
fresco, com a tampa bem fechada.
Prazo de validade: VIDE CARTUCHO.
Ao comprar qualquer medicamento, verifique o prazo de validade.
Atenção: não use remédio com prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, você
poderá prejudicar sua saúde.
Gravidez e Lactação: informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o
seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de Administração: siga sempre a orientação do seu médico, respeitando os horários, as doses
e duração do tratamento.
Interrupção do Tratamento: não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
REAÇÕES ADVERSAS: INFORME SEU MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES DESAGRADÁVEIS.
” TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.”

Gelol Lineimento Bula ­ H1 BGL


Durante o tratamento, recomenda-se evitar a ingestão de bebidas alcoólicas.
CONTRA-INDICAÇÕES: O PRODUTO É CONTRA-INDICADO PARA PACIENTES QUE APRESENTAREM
ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DA FÓRMULA.

PRECAUÇÕES: SUSPENDER O USO, EM CASO DE HIPERSENSIBILIDADE NA PELE.
“Informe a seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o
tratamento.”
” NÃO USE REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE”

INFORMAÇÕES TÉCNICAS :
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS :
Salicilato de Metila - Revulsivo orgânico volátil, age produzindo ação local irritante, com efeitos
indiretos de atividade à distância sobre estruturas somáticas (músculos), serosas, articulações, vísceras e de
estimulação reflexa dos centros bulbares. Provoca analgia e hiperemia nas regiões cutâneas em que é
aplicado, inervadas pelo mesmo segmento do Sistema Nervoso Central.
Cânfora - Possui ação irritante cutânea, revulsiva, útil nos processos dolorosos de estruturas profundas,
tipo fibrosite, mialgia, lumbago. Produz ainda leve anestesia local.
Mentol - Aplicado localmente causa sensação de frio por estímulo específico dos receptores e, em
seguida, anestesia discreta.
Essência de terebintina - Age como rubefaciente, produzindo dilatação local e aliviando a dor das
estruturas profundas.
INDICAÇÕES:
Reumatismo, nevralgias, torcicolos, contusões e dores musculares.
CONTRA ­ INDICAÇÕES :
ANTECEDENTES DE SENSIBILIZAÇÃO AOS COMPONENTES DO PRODUTO.
PRECAUÇÕES / ADVERTÊNCIAS:
NÃO DEVERÁ SER APLICADO SOBRE FERIDAS ABERTAS. EM CASO DE IRRITAÇÃO, SUSPENDA O USO.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
AINDA NÃO FORAM TOTALMENTE RELACIONADAS AS INTERAÇÕES DO PRODUTO COM OUTRAS DROGAS
E/OU MEDICAMENTOS.
REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS:
AINDA NÃO SÃO CONHECIDAS A INTENSIDADE E FREQÜÊNCIA DAS REAÇÕES ADVERSAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR :
Aplicar uma pequena porção do linimento, na região afetada, massageando-a, uma ou mais vezes ao dia.
SUPERDOSAGEM:
Na eventual superdosagem acidental, imediatamente suspender a medicação e procurar assistência médica.
Recomenda-se tratamento de suporte sintomático.
PACIENTES IDOSOS: Não foram relatados restrições quanto ao uso do produto em pacientes maiores
que 65 anos de idade.
” SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR; NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS,
PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.”

Gelol Lineimento Bula ­ H1 BGL


“O PRODUTO É CONTRA-INDICADO PARA CRIANÇAS MENORES DE 2 ANOS”
Número do lote, data de fabricação e prazo de validade : vide cartucho

Atendimento ao Consumidor: 080077 17017 ( Ligação Gratuita )
Reg. MS ­ 1.7287.0043
Farm. Resp.: Dr. Carlos Takashi Maki ­ CRF ­ SP nº 5606
Hypermarcas S.A.
Av. Fernando Cerqueira César Coimbra, 1000 – Barueri ­ S.P.
CNPJ nº 02.932.074/0013-25
Indústria Brasileira
Marca Registrada


Gelol Lineimento Bula ­ H1 BGL