Legifol* CS
(folinato de cálcio)


PARTE I

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

Nome: Legifol* CS

Nome genérico: folinato de cálcio

Forma farmacêutica e apresentação:

Legifol* CS solução injetável 10 mg/mL em embalagem contendo 10 ampolas de 5 mL (50
mg).
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição:

Cada mL de Legifol* CS solução injetável contém folinato de cálcio equivalente a 10 mg de
ácido folínico.
Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódioa e água para injetáveis.
a = para ajuste de pH
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PARTE II

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados para
redução da toxicidade e como antídoto após terapia com antagonistas do ácido fólico,
tratamento de anemia megaloblástica e tratamento paliativo de carcinoma colorretal
avançado (vide “Indicações”) e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As
informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme
necessário.

Legifol* CS (folinato de cálcio) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC),
protegido da luz. Não congelar. As soluções de ácido folínico são estáveis em glicose
a 5% infusão intravenosa e em cloreto de sódio 0,9% infusão intravenosa por 24
horas, quando armazenadas a temperaturas entre 2 e 8°C. O medicamento é de uso
único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para a saúde.

Este produto somente deve ser utilizado sob expressa recomendação médica.


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PARTE III

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Propriedades Farmacodinâmicas
O ácido folínico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico (THF), a forma ativa do ácido
fólico. O ácido folínico participa como co-fator em muitas reações metabólicas, incluindo a
síntese de purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos. O ácido folínico é utilizado em
terapia citotóxica como um antídoto para os antagonistas do ácido fólico (tais como o
metotrexato) que bloqueiam a conversão do ácido fólico para tetraidrofolato por ligação à
enzima diidrofolato-redutase.
Legifol* CS (folinato de cálcio) é uma solução estéril, isotônica, sem conservantes.
Propriedades Farmacocinéticas
Após sua administração, o ácido folínico entra no "pool" orgânico geral de folatos reduzidos.
Foi relatado que, após administração intravenosa e intramuscular, os picos séricos de
folatos reduzidos totais são atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente.
Os picos séricos de 5-formil-THF são atingidos em 10 e 28 minutos, respectivamente. A
redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o aparecimento do metabólito ativo
5-metil-THF, a principal forma circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são
observados 1,5 e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular,
respectivamente. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais é de 6,2 horas. O
folinato se concentra no líquido cerebrospinal, embora a distribuição ocorra em todos os tecidos
orgânicos. Os folatos são excretados na urina.


INDICAÇÕES

Legifol* CS (folinato de cálcio) é indicado para reduzir a toxicidade e como antídoto após
terapia com antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato (resgate com ácido folínico,
"rescue"); em casos de eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental
de antagonistas do ácido fólico.
Legifol* CS é também indicado no tratamento da anemia megaloblástica devido à deficiência
de folatos, quando a terapia oral não é adequada.
Legifol* CS pode também ser utilizado em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU) para
aumentar a eficácia desse fármaco no tratamento paliativo de pacientes portadores de
carcinoma colorretal avançado.

CONTRA-INDICAÇÕES

Legifol* CS (folinato de cálcio) é contra-indicado a pacientes que apresentam
hipersensibilidade ao folinato de cálcio ou a qualquer componente da fórmula.

Legifol* CS não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa ou outras
anemias megaloblásticas secundárias à deficiência de vitamina B12. Pode ocorrer
remissão hematológica, enquanto continuam a progredir as manifestações
neurológicas.
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ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Legifol* CS apenas deve ser utilizado com antagonistas do ácido fólico (como metotrexato)
ou fluoropirimidinas (como a fluoruracila) sob a supervisão de médicos experientes em
quimioterapia antineoplásica.
Legifol* CS (folinato de cálcio) não deve ser administrado simultaneamente com um
antagonista do ácido fólico (como o metotrexato), a fim de se reduzir ou evitar a toxicidade
clínica; além disso, o efeito terapêutico do antagonista pode ser anulado.
A eficácia do Legifol* CS em antagonizar a toxicidade induzida por superdosagem acidental
de metotrexato diminui à medida em que aumenta o período de tempo entre a administração
desses dois fármacos. Portanto, Legifol* CS deve ser administrado o mais rapidamente
possível após o metotrexato. A dose ótima e a duração do tratamento com Legifol* CS
devem ser determinadas através da monitoração dos níveis séricos de metotrexato.
No caso de situações que levem a uma eliminação diminuída de metotrexato, o tratamento
com Legifol* CS deve ser prolongado, ou as doses aumentadas. O ácido folínico aumenta a
toxicidade do 5-fluoruracila (vide "Interações Medicamentosas").

Convulsões e/ou síncope têm sido reportadas raramente em pacientes recebendo folinato de
cálcio, usualmente em associação com fluoropirimidina e mais comumente com metástases no
Sistema Nervoso Central.
Após a terapia com antagonistas do ácido fólico, é preferível a administração parenteral de
ácido folínico à via oral, se existir a possibilidade de que o paciente vomite e não absorva o
fármaco.
Legifol* CS não tem efeito sobre a toxicidade não hematológica do metotrexato, tal como a
nefrotoxicidade resultante da ação ou da precipitação do fármaco ou seus metabólitos nos
rins.
Recomendam-se cuidados especiais quando do tratamento de carcinoma colorretal em
pacientes idosos ou debilitados, pois esses pacientes podem ter um risco aumentado de
toxicidade grave. Pacientes tratados em conjunto com Legifol* CS e fluoruracila (5-FU)
devem fazer hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas
antes de cada tratamento. Durante os dois primeiros ciclos de administração, o hemograma
completo com contagem diferencial de leucócitos e plaquetas deve ser repetido
semanalmente e, em seguida, uma vez a cada ciclo, para se prevenir que a contagem de
leucócitos caia a um nível extremamente baixo. Testes de função hepática e eletrólitos
devem ser realizados antes de cada tratamento para os primeiros três ciclos e, em seguida,
imediatamente antes de cada ciclo. As doses de 5-FU devem ser modificadas da seguinte
maneira, com base nos sinais de toxicidade grave: com quadro de diarréia e/ou estomatite
moderada, nível mínimo de 1.000-1.900 leucócitos/mm3 e nível mínimo de 25.000-75.000
plaquetas/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 20%; quadro grave de diarréia e/ou estomatite,
com nível mínimo de leucócitos inferior a 1.000/mm3 e nível mínimo de plaquetas inferior a
25.000/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 30%. Se não ocorrerem sinais de toxicidade, a dose
de 5-FU pode ser aumentada em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que o número
de leucócitos atinja 4.000/mm3 e o de plaquetas 130.000/mm3. Se esses níveis não forem
atingidos em duas semanas, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes devem ser
acompanhados através de exame físico antes de cada ciclo, inclusive com os exames
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radiológicos apropriados, sempre que necessário. O tratamento deve ser descontinuado no
caso de se evidenciar progressão tumoral.

Uso durante a Gravidez
O folinato de cálcio foi administrado a um grande número de mulheres grávidas e mulheres
com potencial de amamentação sem que se tenha observado qualquer aumento
comprovado na freqüência de malformações ou outros efeitos nocivos diretos ou indiretos
no feto. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. Recomenda-se, portanto, que o produto seja administrado a mulheres grávidas
apenas se estritamente necessário.

Uso durante a Lactação

É desconhecido se o ácido folínico é excretado no leite materno. Portanto, como regra geral,
devem-se exercer cuidados especiais quando do uso do produto por mães que estejam
amamentando.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O ácido folínico pode aumentar a toxicidade das fluoropirimidinas, como a do 5-fluoruracila
(5-FU). Foram relatadas mortes devido a enterocolite grave, diarréia e desidratação em
pacientes idosos recebendo fluoruracila e ácido folínico. Em alguns pacientes relatou-se a
ocorrência de granulocitopenia e febre concomitantemente. Quando os dois produtos são
administrados em conjunto no tratamento paliativo do carcinoma colorretal avançado, a dose
de fluoruracila deve ser menor do que aquela usualmente administrada. Embora a
toxicidade observada em pacientes tratados com a combinação de ácido folínico seguida da
administração de fluoruracila seja quantitativamente semelhante àquela observada em
pacientes tratados apenas com 5-FU, a toxicidade gastrintestinal (em especial estomatite e
diarréia) é observada com maior freqüência e pode ser até mais grave e mais prolongada,
em pacientes tratados com a combinação. A terapia combinada ácido folínico/5-FU não
deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade
gastrintestinal de qualquer gravidade, até que esses sintomas desapareçam completamente.
Pacientes com diarréia devem ser monitorados cuidadosamente, uma vez que pode ocorrer
rapidamente deterioração clínica que pode, inclusive, levar à morte. Pacientes idosos e/ou
debilitados apresentam riscos maiores de toxicidade gastrintestinal.
No caso de administração intratecal de metotrexato como terapia local concomitantemente
com ácido folínico, a presença do metabólito tetraidrofolato, que se difunde rapidamente no
líquido cefalorraquidiano, pode reduzir o efeito antineoplásico do metotrexato.
O uso de altas doses de ácido fólico pode antagonizar os efeitos antiepilépticos do
fenobarbital, fenitoína e da primidona e aumentar a freqüência de convulsões em crianças
susceptíveis.

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Incompatibilidades

Pode ocorrer formação de precipitado quando o produto é administrado imediatamente
depois ou na mesma infusão de droperidol injetável. Existe incompatibilidade também com
foscarnete injetável.

REAÇÕES ADVERSAS
São raras as reações adversas associadas ao ácido folínico, embora tenha sido relatada
pirexia após administração parenteral, bem como sensibilização alérgica, incluindo reações
anafilactóides e urticária, após administração parenteral ou oral. Relataram-se náuseas e
vômitos com o uso de doses muito altas de ácido folínico.
Em terapia combinada com fluoruracila, a toxicidade desse é aumentada pelo ácido folínico.
As manifestações mais comuns são estomatite, diarréia e leucopenia, que podem ser dose-
limitantes. Em pacientes com diarréia, pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que
pode levar a óbito.


POSOLOGIA
Legifol* CS (folinato de cálcio) pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
O folinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal. No caso de via intravenosa,
não se deve administrar mais que 160 mg de folinato de cálcio por minuto, devido ao
conteúdo de cálcio da solução.
Quando for necessária a infusão intravenosa, o folinato de cálcio deve ser diluído em glicose
5% ou cloreto de sódio 0,9%, ambos em água para injetáveis. As soluções resultantes diluídas
de folinato de cálcio em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% são estáveis por 24 horas quando
armazenadas entre 2-8°C. Para evitar risco de contaminação microbiana, a infusão deve ser
iniciada logo após a preparação.
Soluções reconstituídas para administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente
quanto a partículas e descoloração antes da administração desde que o recipiente assim o
permita. Não utilize as soluções se elas estiverem turvas ou contiverem partículas em
suspensão.
"Resgate" com ácido folínico após terapia com alta dose de metotrexato
Os esquemas posológicos com o ácido folínico variam de acordo com a dose de
metotrexato administrada e se a eliminação de metotrexato está prejudicada.
Considerando-se uma dose de metotrexato de 12-15 g/m2, administrada por infusão
intravenosa em 4 horas, o ácido folínico deve ser utilizado na dose de 15 mg
(aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas, num total de 10 doses. A terapia de resgate
geralmente se inicia 24 horas após o início da administração do metotrexato. Os níveis
séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia e
ajustada a dose de ácido folínico.
Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do metotrexato são susceptíveis ao
desenvolvimento de insuficiência renal reversível. Esses pacientes também requerem
contínua hidratação e alcalinização urinária, bem como monitorização cuidadosa de seu
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equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os níveis de metotrexato caiam abaixo de 0,05
micromolar e a insuficiência renal tenha sido solucionada.
Após a administração de metotrexato, alguns pacientes podem apresentar anormalidades
significativas na sua eliminação ou na função renal. Essas anormalidades podem ou não
estar associadas com significativa toxicidade clínica. No caso de se observar toxicidade
clínica significativa, o uso do ácido folínico como "resgate" deve continuar por um período
adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas), nos ciclos terapêuticos
subseqüentes. Caso sejam observados anormalidades laboratoriais ou sinais clínicos de
toxicidade, deve-se reavaliar a possibilidade de que o paciente esteja recebendo outros
medicamentos que interajam com o metotrexato.
Superdosagem de antagonistas do ácido fólico ou eliminação diminuída do
metotrexato
Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de ácido folínico deve ser
igual ou maior que a dose de metotrexato e deve ser administrada dentro de uma hora após
a administração do metotrexato. Se houver eliminação diminuída do metotrexato, a terapia
com ácido folínico deve ser iniciada dentro de 24 horas após a administração do
metotrexato.
No caso de superdosagem com metotrexato, o ácido folínico deve ser administrado por via
intravenosa ou intramuscular na dose de 10 mg/m2 a cada 6 horas, até que os níveis séricos
de metotrexato estejam abaixo de 10-8 M.
Se, após 24 horas, os níveis de creatinina aumentarem 50% acima da linha de base, ou se
os níveis de metotrexato forem maiores que 5 x 10-8 M, ou ainda, se após 48 horas seu nível
for maior que 9 x 10-7 M, a dose de ácido folínico deve ser aumentada para 100 mg/m2 a
cada 3 horas por via intravenosa até que os níveis de metotrexato sejam inferiores a 10-8 M.
Recomenda-se monitorar diariamente os níveis séricos de creatinina e metotrexato, para
ajustar a dose do ácido folínico e, adicionalmente, alcalinizar a urina (pH igual ou superior a
7,0) e aumentar sua eliminação (por hidratação). Situações onde esse procedimento é
apropriado incluem pacientes com eliminação retardada ou diminuída de metotrexato.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico
A dose máxima recomendada de ácido folínico é de 1,0 mg ao dia.
Carcinoma colorretal avançado
O ácido folínico deve ser administrado na dose de 200 mg/m2 em injeção lenta, durante pelo
menos 3 minutos, seguido da injeção venosa de fluoruracila na dose de 370 mg/m2. O
tratamento deve ser repetido diariamente por 5 dias e esses ciclos devem ser repetidos a
intervalos de 4 semanas (28 dias) por duas vezes. Repetir a cada 4 a 5 semanas (28 a 35
dias) de intervalo, desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos
tóxicos do tratamento anterior. Em tratamentos subseqüentes, a dose de fluoruracila deve
ser ajustada com base na tolerância do paciente ao tratamento anterior (vide "Advertências
e Precauções"). As doses de ácido folínico não devem ser ajustadas pela toxicidade.
Embora existam outros esquemas terapêuticos eficazes utilizando ácido folínico +
fluoruracila no tratamento do carcinoma colorretal avançado, ainda é necessária pesquisa
clínica adicional para confirmar a segurança e eficácia desses esquemas alternativos. No
tratamento com folinato de cálcio a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de
acordo com as recomendações da tabela abaixo.
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Recomendação de dose e administração de ácido folínico:
Situação Clínica
Dados Laboratoriais
Doses de folinato de cálcio /
duração do tratamento
Eliminação normal de metotrexato
Nível sérico de metotrexato de 15 mg, IM ou IV, a cada 6 horas, por
aproximadamente 10 µM 24 horas 60 horas (10 doses iniciando 24 horas
após administração, 1 µM após 48 após o início da infusão de
horas e menos de 0,2 µM após 72 metotrexato).
horas.
Eliminação diminuída tardia de Nível sérico de metotrexato
15 mg, IM ou IV, a cada 6 horas, até o
metotrexato
permanecendo acima de 0,2 µM após nível de metotrexato estar menor do
72 horas e mais de 0,05 µM após 96 que 0,05 µM.
horas da administração.
Eliminação precoce diminuída de Nível sérico de metotrexato de 50 µM 150 mg, IV, a cada 3 horas, até o nível
metotrexato e/ou evidência de doença ou mais após 24 horas ou 5 µM ou de metotrexato ser menor do que 1
renal aguda
mais 48 horas após a administração, µM; em seguida 15 mg, IV, a cada 3
ou: um aumento igual ou superior a horas até o nível do metotrexato ser
100% nos níveis séricos de creatinina menor que 0,05 µM.
24 horas após a administração de
metotrexato (ex.: um aumento de 0,5
mg/dL para um nível de 1,0 mg/dL ou
mais).

Instruções de Uso da Ampola
Para instruções de abertura das ampolas plásticas, vide cartucho.
Após a abertura da ampola plástica, conecte diretamente o bico da seringa à extremidade
aberta da ampola. Aspire o volume necessário da solução e finalmente conecte a agulha na
seringa.

Conservação
Legifol* CS deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz. Não
congelar. As soluções de ácido folínico são estáveis em glicose a 5% infusão intravenosa e
em cloreto de sódio 0,9% infusão intravenosa por 24 horas, quando armazenadas a
temperaturas entre 2 e 8ºC. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada
deve ser devidamente descartada.

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SUPERDOSAGEM
O ácido folínico é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e pode, por isso, ser
considerado como uma substância de ocorrência natural. Altas doses têm sido administradas
sem nenhuma reação adversa aparente. O que sugere que a administração deste fármaco é
relativamente segura. Sinais de dosagem excessiva, se ocorrerem, devem ser tratados
sintomaticamente.
Doses excessivas de ácido folínico podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas
do ácido fólico.
Uso em Pacientes Idosos

Aos pacientes idosos se aplicam todas as recomendações acima descritas.

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PARTE IV

MS ­ 1.0216.0184
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann­ CRF-SP no 36144

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd.
Bentley – Austrália

Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 ­ Guarulhos ­ SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.

* Marca depositada

Fale Pfizer 0800-16-7575
www.pfizer.com.br

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