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KALETRA
lopinavir
ritonavir

Cápsulas e solução oral

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Formas Farmacêuticas, Vias de Administração e Apresentações:
KALETRA® (lopinavir/ritonavir): embalagens com 180 cápsulas de gelatina mole.
(Lista n° 3959) ­ Via oral.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir): embalagens com 1 frasco contendo 160 mL de
solução oral. Inclui copo medida para administração oral. (Lista n° 3956) ­ Via oral.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição:
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas:
Cada cápsula contém:

Lopinavir ……………………………………………………………………………….. ………. 133,3 mg
Ritonavir ……………………………………………………………………………………………. 33,3 mg
Excipientes: ácido oléico, propilenoglicol, óleo de rícino polioxil 35, água e massa de
gelatina.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral:
Cada mL de solução contém:
Lopinavir………………………………………………………………………………………………………. 80 mg
Ritonavir ………………………………………………………………………………………………………. 20 mg
Veículo: álcool, xarope de milho com alto teor de frutose, propilenoglicol, água,
glicerina, povidona, sabor artificial e natural de baunilha, sabor artificial de algodão
doce, aroma magnasweet, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, acessulfamo
potássico, sacarina sódica, cloreto de sódio, óleo de hortelã, citrato de sódio, ácido
cítrico, mentol.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% de álcool (v/v).
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE

AÇÃO DO MEDICAMENTO
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é um medicamento que contém lopinavir e ritonavir e,
em combinação com outros agentes anti-retrovirais, é indicado para o tratamento de
infecção por HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) não cura a infecção por HIV; o medicamento tem por objetivo
controlar a quantidade de vírus e promover a melhora do sistema de defesa do
organismo. Durante o tratamento podem se desenvolver outras infecções, as
chamadas oportunistas ou mesmo outras complicações associadas com a AIDS
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(Síndrome da Imunodeficiência Adquirida). KALETRA® (lopinavir/ritonavir) reduz a
quantidade de HIV no sangue e aumenta o número de células de defesa do
organismo.
O mecanismo de ação do KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é inibir a multiplicação do
HIV dentro de nossas células, impedindo a ação da enzima protease. A inibição da
protease leva à formação de um vírus imaturo, não infeccioso, ou seja, que não é
capaz de entrar em outra célula para se multiplicar.
A ação máxima do medicamento ocorre 4 horas após ter sido tomado, porém ele
continua agindo por 12 horas. Por isso o intervalo entre uma tomada e outra é de 12
em 12 horas, ou seja, ele deve ser tomado 2 vezes por dia.

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é indicado em combinação com outros
medicamentos anti-retrovirais para tratar AIDS/infecção pelo HIV. A indicação é
baseada em análises dos níveis no plasma de HIV RNA e células CD4.

RISCOS DO MEDICAMENTO

Este medicamento é contra-indicado na faixa etária de pacientes com menos
de 6 meses.

KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é contra-indicado, ou seja, não deve ser usado em
pacientes com hipersensibilidade conhecida ao lopinavir, ritonavir ou a qualquer
componente presente na formulação.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser administrado, ao mesmo tempo, com
outros medicamentos cujo mecanismo de eliminação seja o mesmo que o de
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) devido ao risco de ocorrência de efeitos colaterais
graves.
Os medicamentos que não devem ser administrados com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) são os seguintes: benzodiazepínicos: midazolam, triazolam;
derivados do ergot: ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina;
neurolépticos: pimozida; agentes que atuam na motilidade gastrintestinal: cisaprida;
anti-histamínicos: astemizol, terfenadina.
RISCOS E CUIDADOS ESPECIAIS AO TOMAR O MEDICAMENTO

Atualmente não há dados demonstrando que a terapia com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) possa reduzir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas
pelo contato sexual.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser utilizado com certos tipos de
medicamentos, pois podem ocorrer efeitos colaterais sérios que podem levar a
morte.
Pacientes que utilizam anticoncepcionais orais ou adesivos contraceptivos devem
tomar medidas adicionais para evitar gravidez durante o uso com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir).
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Tanto a solução oral como as cápsulas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) só devem
ser administradas por via oral, conforme as indicações na posologia

Diabetes mellitus/hiperglicemia: foi relatado aparecimento ou piora de diabetes
mellitus que já existia em pacientes infectados por HIV. Alguns pacientes
necessitaram iniciar ou ajustar as doses de insulina ou de medicamentos para
controlar a taxa de açúcar no sangue (hipoglicemiantes orais) para o tratamento
destes efeitos adversos.
Pancreatite: foi observada pancreatite (inflamação no pâncreas) em pacientes
recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir). A elevação acentuada de triglicérides
(gordura no sangue) é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite.
Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco aumentado de
elevação de triglicérides e pancreatite, e pacientes com história de pancreatite
podem apresentar risco aumentado de ter pancreatite novamente.
Insuficiência hepática: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é metabolizado
(transformado) principalmente pelo fígado. Portanto, deve-se tomar cuidado quando
este produto é administrado a pacientes com falha no funcionamento do fígado .
Hemofilia: há relatos de sangramentos aumentado em pacientes com hemofilia tipo
A e B.
Redistribuição de gordura: foi observada redistribuição ou acúmulo de gordura no
corpo em pacientes que receberam medicamento para tratar o HIV (terapia anti-
retroviral),.
Síndrome da Imuno Reconstituição: tal síndrome foi relatada em pacientes
infectados por HIV tratados com terapia antiretroviral combinada, incluindo
KALETRA® (lopinavir e ritonavir). Durante a fase inicial da terapia antiretroviral
combinada, quando o sistema imunológico reage, os pacientes podem desenvolver
uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas
latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus,
pneumonia causada por Pneumocystis carinii, ou tuberculose), podendo necessitar
de avaliação e tratamentos adicionais.
Elevação de lipídeos: o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) resultou em
aumentos da concentração de colesterol total e triglicérides (gordura no sangue).
Devem ser realizados testes de colesterol e triglicérides antes de iniciar a terapia
com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e periodicamente durante o tratamento.
Uso em crianças: os perfis de segurança e ação do medicamento não foram
estabelecidos para pacientes com menos de 6 meses de idade.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ­ Atenção ­ O Uso Incorreto Causa
Resistência do Vírus da AIDS e Falha no Tratamento.
Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais:
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é metabolizado (transformado) no fígado por uma
enzima chamada CYP3A. Quando outros medicamentos são também
metabolizados da mesma forma, podem ocorrer efeitos colaterais decorrentes do
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aumento ou diminuição dos níveis do fármaco. Exemplos de medicamentos
metabolizados pela enzima CYP3A: bloqueadores de canal de cálcio derivados da
diidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e sildenafila.
Agentes Anti-HIV:
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NRTIs):
Estavudina e lamivudina: nenhuma alteração na farmacocinética do lopinavir foi
observada quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi administrado sozinho ou em
combinação com estavudina ou lamivudina.
Didanosina: é recomendado que a didanosina seja administrada com estômago
vazio, portanto, a didanosina deve ser administrada uma hora antes ou duas horas
após KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (administrado junto às refeições).
Zidovudina e abacavir: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) apresenta potencial para
reduzir as concentrações plasmáticas de zidovudina e abacavir.
Tenofovir: um estudo mostrou que KALETRA® (lopinavir e ritonavir) aumenta a
concentração de tenofovir.
Todos: aumento dos níveis séricos de CPK (exame laboratorial), mialgia, miosite e
raramente rabdomiólise (alterações musculares) foram relatados com inibidores de
protease, particularmente em combinação com NRTIs.
Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NNRTIs):
Nevirapina: A nevirapina pode reduzir os níveis no sangue de lopinavir. Para
pacientes que fizeram uso prévio de inibidores de protease ou com perda
significante de sensibilidade ao lopinavir, pode ser considerado um aumento de
dose do KALETRA®.
Efavirenz: quando usado em combinação com efavirenz e dois inibidores
nucleosídicos da transcriptase reversa em indivíduos tratados com múltiplos
inibidores de protease, o aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em
33,3%, de 400/100 mg (3 cápsulas) duas vezes ao dia para 533/133 (4 cápsulas),
duas vezes ao dia, proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir
comparáveis às obtidas com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes
ao dia. Observação: efavirenz e nevirapina induzem a atividade do CYP3A e assim
apresentam o potencial de diminuir as concentrações plasmáticas de outros
inibidores de protease quando usados em combinação com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir).
Delavirdina: a delavirdina tem o potencial de aumentar as concentrações
plasmáticas de lopinavir.
Inibidores da protease:
Amprenavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as
concentrações de amprenavir. A co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
e amprenavir resulta em redução nas concentrações de lopinavir no sangue.
Fosamprenavir: a co-administração de KALETRA® (lopinavir e ritonavir) e
fosamprenavir diminui a concentração de amprenavir e lopinavir.
Indinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações
de indinavir. Pode ser necessário diminuir a dose de indinavir durante a co-
administração com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Nelfinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações
de nelfinavir e nelfinavir resulte em uma diminuição das concentrações de lopinavir.
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Ritonavir: quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi co-administrado com mais 100
mg de ritonavir duas vezes ao dia, os níveis de Lopinavir aumentaram no sangue
Saquinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as
concentrações de saquinavir. Pode ser necessária uma diminuição da dose de
saquinavir quando co-administrado com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).

Outros fármacos:
Agentes para disfunção erétil:
Sildenafila: é esperado que a concentração de sildenafil aumente substancialmente
quando administrado juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). O sildenafila
deve ser utilizado com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas com
monitoração mais intensa dos eventos adversos.
Tadalafila: use tadalafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 10 mg a
cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos.
Vardenafila: use vardenafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 2,5 mg
a cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos.
Antiarrítmicos: as concentrações de amiodarona, bepridila, lidocaína e quinidina
podem ser aumentadas quando administradas juntamente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado.
Digoxina: a co-administração de ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina
resulta em um aumento significativo dos níveis de digoxina.
Anticoagulantes: a concentração de varfarina pode ser afetada quando
administrada juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Recomenda-se
cuidado.
Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína podem reduzir as
concentrações de lopinavir.
Antidepressivos: Trazodona: o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode
aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens,
hipotensão e desmaio foram observados.
Antifúngicos: o cetoconazol e o itraconazol podem apresentar concentrações
plasmáticas aumentadas pelo KALETRA® .
Voriconazol: um estudo mostrou que a co-administração de 400 mg de ritonavir a
cada 12 horas diminuiu o estado de equilíbrio AUC de voriconazol em uma média de
82%; assim, a co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e voriconazol não
é recomendada.
Anti-infecciosos: Para pacientes com insuficiência renal ou hepática (falha no rim
ou fígado), deve ser considerada a redução na dose de claritromicina.
Antiparasitário: Atovaquona: pode ocorrer diminuição dos níveis terapêuticos da
atovaquona podendo ser requerida doses maiores desta substância quando da
administração concomitante com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Bloqueadores de canal de cálcio: derivados da di dropiridina (felodipina,
nifedipina, nicardapina) podem ter a sua concentração aumentada quando
administrados juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Contraceptivos orais e adesivos: considerando que os níveis de etinilestradiol
podem ser reduzidos, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo
(camisinha) ou adicional quando houver indicação de uso de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) concomitantemente com contraceptivos orais e adesivos a base
de estrógeno.
Corticosteróides: a dexametasona pode reduzir as concentrações de lopinavir.
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Propionato de fluticasona: o uso concomitante de propionato de fluticasona e
KALETRA® (lopinavir e ritonavir) pode aumentar a concentração de propionato de
fluticasona.
Imunosupressores: as concentrações de ciclosporina, tacrolimus e rapamicina
podem aumentar quando administradas juntamente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado.
Inibidores da HMG-CoA redutase: Os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como
a lovastatina e sinvastatina, que são altamente dependentes do metabolismo
CYP3A4, apresentem um aumento acentuado de suas concentrações plasmáticas
quando administrados concomitantemente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Considerando que as concentrações aumentadas de inibidores da HMG-CoA
redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a combinação desses
medicamentos com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não é recomendada. A
atorvastatina é menos dependente do CYP3A4 para o metabolismo. Quando a
atorvastatina foi administrada concomitantemente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) foi observada a média de aumento de 4,7 vezes e 5,9 vezes de
atorvastatina na Cmáx e AUC, respectivamente. Quando a administração
concomitante da atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a menor dose
possível. Os resultados de um estudo de interação entre KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) e pravastatina mostraram que não há interações clinicamente
significativas entre as substâncias. O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina
não são dependentes do CYP3A4, e as interações não são esperadas. Se houver
indicação de tratamento concomitante de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) com um
inibidor da HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina.
Metadona: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) apresentou redução das concentrações
plasmáticas da metadona, e por isso, recomenda-se cuidado.
Rifampicina: A rifampicina reduz os níveis no sangue do lopinavir e não deve ser
utilizada concomitantemente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Produtos fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de lopinavir. KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não
deve ser tomado com produtos à base da erva de São João.
Disulfiram/metronidazol: a solução oral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) contém
álcool, que pode produzir reações do tipo das produzidas pelo disulfiram quando
administrado juntamente com outras substâncias produzindo esta reação, tal como
o metronidazol.

O uso de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e Viagra® (sildenafila), taladafila ou
vardenafila pode causar aumento no risco de efeitos adversos associados a essas
drogas, incluindo hipotensão e ereção persistente.
Informe seu médico se estiver usando estes medicamentos ou sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) está contra-indicado em pacientes que tiveram
reações alérgicas graves com qualquer componente de sua formulação.

Gravidez e lactação:

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Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob
orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se ocorrer
gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos em modelos animais não mostraram efeitos sobre a fertilidade, mal-
formações ou toxicidade fetais com doses terapêuticas de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir). Não existem estudos adequados em mulheres grávidas, por
isso, KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser usado durante a gravidez, a
menos que, na opinião do médico, os benefícios justifiquem os possíveis riscos. Não
se sabe se o lopinavir é eliminado no leite humano, no entanto, não é recomendado
que mães infectadas pelo HIV amamentem seus filhos, para evitar o risco de
transmissão após o parto do HIV. Por causa do potencial de transmissão do HIV e
possíveis reações adversas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), as mães não devem
amamentar enquanto estiverem recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Informe
seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu
término. Informe ao médico se estiver amamentando.

MODO DE USO

Adultos: a dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é de 400/100 mg
(3 cápsulas ou 5,0 mL) duas vezes ao dia juntamente com alimentação.
Tratamento concomitante:
Omeprazol e Ranitidina
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsula gelatinosa mole e solução oral podem ser
utilizados em combinação com fármacos redutores de acidez (omeprazol e
ranitidina) sem a necessidade de ajuste de dose.

Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir, ou Nelfinavir
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) para 533/133 mg (4
cápsulas ou 6,5 mL) duas vezes ao dia, administrado juntamente com alimentos,
deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz,nevirapina,
amprenavir ou nelfinavir.
Crianças (6 meses a 12 anos): em crianças de 6 meses a 12 anos de idade, a
dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral é 12/3 mg/kg
para as crianças com 7 kg a 15 kg, e, 10/2,5 mg/kg para aquelas com 15 a 40 kg,
administrada duas vezes ao dia, com alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg
em crianças acima de 40 kg (5,0 mL ou 3 cápsulas) duas vezes ao dia.
Tratamento concomitante com outros anti-retrovirais:
Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral para 13/3,25
mg/kg para as crianças com 7 a menos de 15 kg, e para 11/2,75 mg/kg para
aquelas com 15 a 45 kg duas vezes ao dia, administrada com alimentos, até a dose
máxima de 533/133 mg em crianças com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser
considerado quando usado em combinação com efavirenz ou nevirapina.
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Para se prevenir da AIDS e outras doenças sexualmente transmissíveis (DST), você
deve usar corretamente a camisinha nas relações sexuais e apenas agulhas e
seringas descartáveis.
Para evitar que a AIDS passe da mãe para o filho, todas as gestantes devem
começar o pré-natal o mais cedo possível e fazer o teste de AIDS.
O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose do medicamento?
Caso esqueça de tomar uma dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), tome-a tão
logo se lembre. Se estiver próximo à dose seguinte, espere e tome a dose no
horário previsto. Não duplique a dose seguinte.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e
a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento
do seu médico.
Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a saúde.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar
observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
O evento adverso mais comum associado à terapia com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) foi diarréia, geralmente de natureza leve a moderada.

Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento dos pacientes adultos
recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) de intensidade moderada a grave
ocorreram em mais de 2% de todos os pacientes que participaram dos estudos
clínicos e nem sempre foram relacionadas diretamente ao produto.. Veja a seguir:

Desordens gastrintestinais: Aumento abdominal, Dor abdominal, Alterações nas
fezes, Diarréia, Dispepsia, Disfagia, Flatulência, Náusea e Vômitos.
Desordens em geral e condição do local de administração: Astenia, Calafrio,
Febre e Dor.
Desordens do sistema nervoso: Dor de cabeça, Insônia e Parestesia.
Desordens vasculares: Hipertensão e Alteração vascular.
Desordens nutricionais e metabólicas: Anorexia e Perda de peso.
Desordens de pele e tecido subcutâneo: Lipodistrofia e Exantema (rash cutâneo).
Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: Mialgia
Desordens psiquiátricas: Depressão e Diminuição da libido.
Infecções e manifestações: Bronquite.
Desordens do sistema endócrino: Hipogonadismo endócrino.
Desordens do sistema reprodutivo: amenorréia.

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Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento dos pacientes
adultos recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) de intensidade moderada
ocorreram em menos de 2% de todos os pacientes que participaram dos
estudos clínicos e nem sempre foram relacionadas diretamente ao produto.
Veja a seguir:

Pacientes Adultos:
Infecções e manifestações: gripe, furunculose, gastroenterite, infecção bacteriana,
otite média, faringite, sialadenite, sinusite e infecção viral.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: cisto e neoplasia benigna da
pele.
Desordens do sistema linfático e hemático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Desordens do sistema imune: reação alérgica.
Desordens do sistema endócrino: síndrome de Cushing e hipotireoidismo.
Desordens nutricionais e metabólicas: avitaminose, desidratação, diabetes
mellitus, aumento de apetite, acidose láctica, obesidade, e ganho de peso.
Desordens psiquiátricas: sonhos anormais, agitação, ansiedade, apatia, confusão,
labilidade emocional, nervosismos e pensamentos anormais.
Desordens do sistema nervoso: amnésia, ataxia, infarto cerebral, convulsão,
vertigem, discinesia, encefalopatia, paralisia facial, hipertonia, dor de cabeça,
neuropatia, neurite periférica, alteração no paladar e tremor.
Desordens de visão: alterações na visão e alterações nos olhos.
Desordens de ouvido e labirinto: tinido e vertigem.
Desordens cardíacas: fibrilação atrial e palpitação.
Desordens vasculares: trombose venosa profunda, hipotensão postural,
tromboflebite, veia varicosa e vasculite.
Desordens respiratórias, toráxicas e mediastinal: asma, dispnéia, edema de
pulmão, rinite.
Desordens gastrintestinais: constipação, boca seca, enterite, enterocolite,
eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, colite hemorrágica, ulceração na
boca, pancreatite, periodontite, estomatite e estomatite ulcerativa.
Desordens hepatobiliares: colangíte, colecistite, icterícia e hepatite.
Desordens de pele e tecido subcutâneo: acne, alopecia, pele seca, eczema,
dermatite exfoliativa, edema de face, rash maculopapular, alterações nas unhas,
prurido, seborréia, descoloração da pele, úlceras cutâneas e sudorese.
Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: artralgia , artrose, dor
lombar e necrose óssea.
Desordens renais e urinárias: litíase renal e alterações urinárias.
Desordens do sistema reprodutivo: ejaculação alterada, aumento dos seios,
ginecomastia.
Desordens em geral e condição do local de administração: dor no peito, dor no
peito abaixo do esterno, interação medicamentosa, edema, hipertrofia, mal-estar e
edema periférico.
Investigações: aumento das concentrações do medicamento e diminuição da
tolerância à glicose.

Pacientes pediátricos: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi estudado em 100
pacientes pediátricos com 6 meses até 12 anos de idade. O perfil de eventos
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adverso vistos durante o estudo clínico foi similar àqueles apresentados pelos
pacientes adultos.
Alteração de paladar, vômitos e diarréia foram os eventos adversos relatados mais
comuns.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM
A experiência em casos de tomada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) além do
recomendado é limitada.
A primeira medida a ser tomada é procurar imediatamente auxílio médico.
O tratamento envolve medidas médicas gerais como monitoramento dos sinais vitais
(pulso, pressão, respiração) e observação do paciente.
Não há antídoto específico para estes casos.
Pode ser recomenda a lavagem gástrica
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% (v/v) de álcool. A
ingestão acidental do produto por crianças pequenas pode resultar em significativa
toxicidade relacionada ao álcool.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C).
Prazo de validade: Se armazenado nas condições recomendadas, o produto é
válido por 24 meses. Confira sempre a data de fabricação impressa na embalagem
externa do produto.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.


III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Geral: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é uma formulação combinada de lopinavir e
ritonavir. O lopinavir é um inibidor das proteases do HIV-1 e do HIV-2. O ritonavir
presente na formulação de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) inibe o metabolismo
mediado pelo CYP3A do lopinavir, proporcionando, deste modo, níveis plasmáticos
maiores de lopinavir. O lopinavir é chamado quimicamente de [S-
[1R*,(R*),3R*,4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-
(fenilmetil)pentil]tetraidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1-(2H)-pirimidinoacetamida. A
fórmula molecular é C37H48N4O5 e seu peso molecular é 628,80. O lopinavir é um pó
branco a acinzentado, muito solúvel em metanol e etanol, solúvel em isopropanol e
praticamente insolúvel em água. O ritonavir é chamado quimicamente de éster 5-
tiazolilmetílico, [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)] do ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-
[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-
óico. A fórmula molecular é C37H48N6O5S2 e seu peso molecular é 720,95.
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Farmacodinâmica: mecanismo de ação: lopinavir é um inibidor das proteases do
HIV-1 e HIV-2. A inibição da protease previne a clivagem da poliproteína gag-pol
levando à formação de um vírus imaturo, não infeccioso.
Atividade antiviral in vitro: a atividade antiviral de lopinavir foi avaliada in vitro contra
cepas laboratoriais e clínicas do HIV em linhagens de células linfoblásticas e em
linfócitos periféricos de sangue, infectados agudamente. Na ausência do soro
humano, a CE50 (concentração eficaz 50%) de lopinavir contra cinco cepas
laboratoriais diferentes de HIV-1 variou de 10 a 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL, 1
mcg/mL equivalente a 1,6 µM) e variou de 4 a 11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra
vários isolados clínicos de HIV-1 (n=6). Na presença de 50% de soro humano, a
CE50 do lopinavir contra essas cinco cepas laboratoriais variou de 65 a 289 nM (0,04
a 0,18 mcg/mL), representando uma atenuação de 7 a 11 vezes. Estudos sobre a
atividade da combinação de substâncias com lopinavir e outros inibidores de
proteases ou inibidores da transcriptase reversa não foram completados.
Resistência: isolados de HIV-1 com sensibilidade reduzida ao lopinavir foram
selecionados in vitro. A presença do ritonavir não parece influenciar a seleção de
vírus resistentes ao lopinavir in vitro.
Ainda não foi caracterizada a seleção de resistência ao KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio. Em um
estudo de fase III envolvendo 653 pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio
(estudo 863), foram analisadas a carga viral no plasma de cada paciente nas
semanas 24, 32, 40. Não foi observada nenhuma evidência genotípica e fenotípica
de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em 37 pacientes avaliados (0%).
Foi observada evidência de resistência genotípica ao nelfinavir, definida pelas
seguintes mutações na protease do HIV, D30N e/ou L90M, em 25/76 (33%) dos
pacientes. A seleção de resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes
pediátricos sem tratamento anti-retroviral prévio, tratados com anti-retroviral (estudo
940) é semelhante com aquela vista em pacientes adultos (estudo 863).
A resistência ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes sem tratamento anti-
retroviral prévio ainda não foi estabelecida. Em estudos de Fase II, com 227
pacientes sem tratamento anti-retroviral prévio e pacientes multiexperimentados, 4
de 23 pacientes com carga viral maior que 400 cópias/mL após tratamento com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) por 12 a 100 semanas, mostraram sensibilidade
significativamente reduzida ao lopinavir em comparação com os correspondentes
isolados virais basais. Três desses pacientes haviam recebido previamente
tratamento com um único inibidor de protease (nelfinavir, indinavir ou saquinavir) e
um paciente havia recebido tratamento com múltiplos inibidores de proteases
(indinavir, saquinavir e ritonavir). Os quatro pacientes apresentavam pelo menos
quatro mutações associadas com resistência ao inibidor de protease imediatamente
antes do tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Depois da replicação viral,
os isolados desses pacientes todos continham mutações adicionais, algumas das
quais são sabidamente associadas com resistência a inibidores de protease.
Entretanto, os dados são insuficientes até o momento para identificar padrões de
mutação associada ao lopinavir em isolados de pacientes em tratamento com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir). A avaliação desses padrões de mutação está em
estudo.
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Resistência cruzada: estudos pré-clínicos: entre os inibidores de proteases foram
observados vários graus de resistência cruzada. Foi determinada a atividade in-vitro
do lopinavir contra isolados clínicos de pacientes previamente tratados com um
único inibidor de protease. Isolados que apresentaram sensibilidade reduzida acima
de 4 vezes, ao nelfinavir (n=13) e saquinavir (n=4), apresentaram sensibilidade
reduzida abaixo de 4 vezes ao lopinavir. Isolados com sensibilidade reduzida acima
de 4 vezes ao indinavir (n=16) e ritonavir (n=3) apresentaram a média de 5,7 e 8,3
de sensibilidade reduzida ao lopinavir, respectivamente. Isolados de pacientes
previamente tratados com dois ou mais inibidores de protease apresentaram maior
redução da sensibilidade ao lopinavir, conforme descrito posteriormente na seção
clínica (Estudos Clínicos: atividade antiviral do KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em
pacientes previamente tratados com inibidores de protease).
Resistência cruzada durante tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir): dispõe-
se de pouca informação a respeito da resistência cruzada de vírus selecionados
durante o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Isolados de quatro
pacientes tratados previamente com um ou mais inibidores de protease que
desenvolveram resistência fenotípica ao lopinavir durante o tratamento com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir), tanto permaneceram com a resistência cruzada ou
desenvolveram resistência cruzada ao ritonavir, indinavir e nelfinavir. Todos os vírus
tanto permaneceram completamente sensíveis ou apresentaram sensibilidade
modestamente reduzida ao amprenavir (resistência de até 8,5 vezes concomitante
com 99 vezes ao lopinavir). Os isolados virais de dois indivíduos sem tratamento
prévio ao saquinavir permaneceram completamente sensíveis ao saquinavir.
Correlatos genotípicos de sensibilidade fenotípica reduzida ao lopinavir em vírus
selecionados por outros inibidores de protease: foi avaliada a atividade antiviral in
vitro de lopinavir em 112 isolados clínicos retirados de pacientes com RNA do HIV
maior do que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com um ou mais inibidores
de protease. Dentro deste quadro, as seguintes mutações na protease do HIV foram
associadas com sensibilidade reduzida in vitro ao lopinavir: (L10F/I/R/V, K20M/R,
L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M). Todos os
16 vírus que mostraram alteração na sensibilidade maior do que 20 vezes,
continham mutações nas posições 10, 54, 63 e 82 e/ ou 84. Adicionalmente,
continham uma média de 3 mutações nas posições dos aminoácidos 20, 24, 46, 53,
71 e 90.
Farmacocinética: as propriedades farmacocinéticas de lopinavir administrado com
ritonavir foram avaliadas em voluntários adultos sadios e em pacientes infectados
por HIV; não foram observadas diferenças substanciais entre os dois grupos.
Lopinavir é completamente metabolizado pelo CYP3A. O ritonavir inibe o
metabolismo do lopinavir, aumentando, deste modo, os níveis plasmáticos de
lopinavir. Nos estudos, a administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100
mg, duas vezes ao dia, proporcionou concentrações médias no estado de equilíbrio
(steady-state) 15 a 20 vezes maiores do que aquelas com ritonavir, em pacientes
infectados por HIV. Os níveis plasmáticos de ritonavir são menos de 7% daqueles
obtidos após a administração de 600 mg de ritonavir duas vezes ao dia. A CE50 de
atividade antiviral do lopinavir in vitro é aproximadamente 10 vezes menor do que a
do ritonavir. Deste modo, a atividade antiviral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é
devida ao lopinavir.
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Absorção: em um estudo de farmacocinética com 19 pacientes HIV positivos, a
administração múltipla de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg, duas vezes
ao dia, com alimentos, durante 3 semanas produziu uma concentração plasmática
pico (Cmáx) (média ± desvio padrão) de 9,8 ± 3,7 µg/mL, que ocorreu
aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração média no estado
de equilíbrio antes da dose matinal foi de 7,1 ± 2,9 µg/mL e a Cmin no intervalo da
dose foi de 5,5 ± 2,7 µg/mL. A AUC do lopinavir durante um período de
administração de 12 horas foi em média de 92,6 ± 36,7 µg.h/mL. A
biodisponibilidade absoluta de lopinavir em fórmula combinada com ritonavir não foi
determinada em humanos. Sob condições pós­prandiais (500 kcal/ 25%
proveniente de gordura), as concentrações de lopinavir foram similares na
administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas e solução oral. Na
administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em jejum, a AUC e a Cmáx do
lopinavir foram 22% menores para o KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral em
relação as cápsulas.
Efeitos da alimentação sobre a absorção oral: KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
cápsulas e solução oral foram bioequivalentes em condições pós-prandiais (refeição
com teor moderado de gordura). A administração de uma dose única de 400/100 mg
de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas com uma refeição com teor moderado
de gordura (500-682 Kcal, 23 a 25% de calorias provenientes de gordura) foi
associada com um aumento médio de 48% e 23% na AUC e na Cmáx do lopinavir,
respectivamente, em relação ao jejum. Para KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução
oral os aumentos correspondentes na AUC e na Cmáx de lopinavir foram de 80% e
54%, respectivamente. A administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) com uma
refeição rica em gorduras (872 Kcal, 56% provenientes de gordura) aumentou a
AUC e a Cmáx do lopinavir em 97% e 43%, respectivamente, para as cápsulas e
130% e 56%, respectivamente, para a solução oral. Para aumentar a
biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve
ser tomado com as refeições.
Distribuição: no estado de equilíbrio, lopinavir está aproximadamente 98-99% ligado
a proteínas plasmáticas. Lopinavir se liga tanto à alfa-1 glicoproteína ácida quanto à
albumina, no entanto, tem maior afinidade pela alfa-1 glicoproteína ácida. No estado
de equilíbrio, a ligação de lopinavir a proteínas permanece constante em todas as
concentrações observadas após a administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir),
400/100 mg, duas vezes ao dia, e é similar em voluntários sadios e pacientes HIV-
positivos.
Metabolismo: experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam
que lopinavir sofre principalmente metabolismo oxidativo. Lopinavir é extensamente
metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático, quase que exclusivamente
pela isoenzima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor do CYP3A, inibindo o
metabolismo do lopinavir e, deste modo, aumentando os níveis plasmáticos de
lopinavir. Um estudo com lopinavir marcado com C14 em humanos mostrou que 89%
da radioatividade plasmática após uma administração única de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) 400/ 100 mg foi decorrente da droga-mãe. Pelo menos 13
metabólitos oxidativos de lopinavir foram identificados no ser humano. O ritonavir
mostrou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução de seu próprio
metabolismo. As concentrações de lopinavir antes da administração diminuem com
o tempo com a administração múltipla, estabilizando após cerca de 10 a 16 dias.
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Eliminação: após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcados com C14,
aproximadamente 10,4 ± 2,3% e 82,6 ± 2,5% de uma dose administrada de lopinavir
marcado com C14 pode ser encontrado na urina e nas fezes, respectivamente,
depois de 8 dias. Lopinavir inalterado correspondeu a aproximadamente 2,2% e
19,8% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente. Após múltiplas
doses, menos de 3% da dose de lopinavir é excretada inalterada pela urina. A
depuração aparente (CL/F) do lopinavir é 5,98 ± 5,75 L/h (média ± desvio padrão,
n= 19).
RESULTADOS DE EFICÁCIA

Atividade antiviral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes previamente
tratados com inibidores da protease: a relevância clínica da sensibilidade reduzida in
vitro ao lopinavir foi examinada por avaliação da resposta virológica à terapia com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir), com relação ao genótipo e fenótipo viral basal, em
56 pacientes “naive” de inibidor não análogo da transcriptase reversa (NNRTI) com
RNA do HIV maior que 1000 cópias/ mL, apesar de terapia prévia com pelo menos
dois inibidores de protease selecionados entre o nelfinavir, indinavir, saquinavir e
ritonavir (estudo M98-957). A CE50 de lopinavir dos 56 isolados basais variou entre
0,5 e 96 vezes maior do que a CE50 contra o tipo selvagem de HIV. 55% (31/56)
desses isolados basais apresentaram sensibilidade reduzida mais de 4 vezes ao
lopinavir. Esses 31 isolados apresentavam uma redução média da sensibilidade ao
lopinavir de 27,9 vezes. Após 48 semanas de tratamento com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir), efavirenz e inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa
(NRTI), foi observado no plasma, RNA do HIV 400 cópias/ mL em 93% (25/27),
73% (11/15), e 25% (2/8) dos pacientes com menos de 10 vezes, de 10 a 40 vezes
e 40 vezes a sensibilidade reduzida ao lopinavir no início do estudo,
respectivamente. Adicionalmente, respostas virológicas foram observadas em 96%,
76% e 33% dos pacientes com, respectivamente, 0-5, 6-7 e 8-10 das mutações
mencionadas acima na protease do HIV associada com sensibilidade ao lopinavir
reduzida in vitro. RNA do HIV no plasma 50 cópias/mL, foi observado em 81%
(22/27), 60% (9/15) e 25% (2/8) nos grupos de pacientes acima, respectivamente.
Além disso, foi observado RNA do HIV no plasma 400 cópias/mL em 91% (21/23)
dos pacientes cujos isolados virais basais continham até cinco mutações
reconhecidas como sendo associadas com resistência a inibidores de protease.
Treze desses 23 isolados continham mutações nas posições 82, 84 e/ou 90 mais
outras mutações múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma 400 cópias/mL
em 63% (17/27) dos pacientes cujos isolados virais basais continham seis ou mais
mutações, incluindo aquelas nas posições 82, 84 e/ou 90 mais outras mutações
múltiplas. Foi observado o RNA do HIV no plasma 50 cópias/mL em 83% (19/23) e
52% (14/27) nos grupos de pacientes cujos isolados virais basais continham 5 e
6 das mutações acima, respectivamente. Não há dados suficientes no momento
para identificar padrões de mutação associados ao lopinavir em isolados de
pacientes em tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Estudos adicionais
são necessários para estabelecer a associação entre padrões específicos de
mutação e os índices de resposta virológica.
Pacientes Sem Terapia Anti-retroviral Prévia

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Estudo M98-863: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) duas vezes ao dia + estavudina +
lamivudina em comparação a nelfinavir três vezes ao dia + estavudina + lamivudina.

O Estudo M98-863 é um ensaio randomizado, duplo-cego, multicêntrico ainda em
curso, comparando o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (400/100 mg
duas vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina versus nelfinavir (750 mg três
vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina em 653 pacientes sem tratamento anti-
retroviral prévio (naive). Os pacientes tinham uma média de idade de 38 anos (faixa:
19 a 84), 57% eram caucasianos e 80% eram do sexo masculino. A contagem
celular média basal de CD4 era de 259 células/mm³ (faixa: 2 a 949 células/mm³) e a
concentração plasmática basal média de RNA HIV-1 era de 4,9 log10 cópias/mL
(faixa: 2,6 a 6,8 log10 cópias/mL).
A resposta ao tratamento e os resultados do tratamento randomizado estão
presentes na Figura a seguir e na Tabela a seguir, respectivamente.

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 863)
Resultado
KALETRA® + d4T + 3TC
Nelfinavir + d4T + 3TC
(N=326)
(N=327)
Responsivo*1
75%
62%
Falha virológica2
9%
25%
Rebote
7%
15%
Nunca suprimiu até a Semana 48
2%
9%
Morte
2%
1%
Descontinuou por evento adverso
4%
4%
Descontinuou por outras razões3
10%
8%
* Corresponde a taxas à Semana 48 na Figura 3.
1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de <400 cópias/mL, até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <400 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras
razões.
Descontinuação global até a Semana 48, incluindo pacientes que descontinuaram após a ocorrência de falha
virológica, foi de 17% no grupo com KALETRA® e de 24% no grupo com nelfinavir.
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Ao longo de 48 semanas de tratamento, houve uma proporção maior de pacientes
que apresentaram concentração plasmática de RNA HIV menor do que 400
cópias/mL no grupo que recebeu KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em relação aos
pacientes que receberam nelfinavir (75% versus 62%, respectivamente) e RNA HIV
menor do que 50 cópias/mL (67% versus 52%, respectivamente). Esta diferença foi
estatisticamente significante. A resposta ao tratamento pelos subgrupos em relação
ao nível basal de RNA HIV é apresentada na Tabela a seguir.





Proporção de Responsivos até a Semana 48 pela Carga Viral Basal (Estudo 863)
Carga viral basal KALE

TRA + d4T + 3TC
Nelfinavir + d4T + 3TC
(cópias/mL do RNA do < 400
<50
N <
400 <50
n
HIV-1)
cópias/mL1 cópias/mL2
cópias/mL1 cópias/mL2
<30,000
74% 71% 82
79% 72% 87
=30,000 a <100,00
81%
73%
79
67%
54%
79
=100,000 a <250,000
75%
64%
83
60%
47%
72
=250,000
72% 60% 82
44% 33% 89
1 Pacientes atingiram e mantiveram concentração plasmática confirmada do RNA do HIV <400
cópias/mL até a Semana 48.
2 Pacientes atingiram RNA HIV <50 cópias/mL à Semana 48.

Ao longo de 48 semanas de tratamento, o aumento médio em relação à linha basal
na contagem de células CD4 foi de 207 células/mm³ para o braço com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir), e de 195 células/mm³ para o braço com nelfinavir.

A Figura a seguir exibe as estimativas de Kaplan-Meier do tempo para a falha de
tratamento no Estudo 863. O tempo até a falha de tratamento foi definido como o
menor tempo para que o paciente apresentasse falha virológica (2 valores
consecutivos de RNA HIV demonstrando rebote, acima de 400 cópias/mL), um novo
evento CDC de Classe C, ou descontinuação prematura do estudo.
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Estudo M97-720: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) duas vezes ao dia + estavudina + lamivudina

O Estudo M97-720 foi um ensaio randomizado, cego e multicêntrico avaliando o
tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em três níveis de dose (Grupo I:
200/100 mg duas vezes ao dia e 400/100 mg duas vezes ao dia; Grupo II: 400/100
mg duas vezes ao dia e 400/200 mg duas vezes ao dia) mais lamivudina (150 mg
duas vezes ao dia) e estavudina (40 mg duas vezes ao dia), em 100 pacientes.
Todos os pacientes foram convertidos a KALETRA® (lopinavir/ritonavir) de forma
aberta na concentração de 400/100 mg duas vezes ao dia entre as Semanas 48 e
72 do estudo. Os pacientes tinham uma média de idade de 35 anos (faixa: 21 a 59),
70% eram caucasianos e 96% eram do sexo masculino. A contagem celular média
basal de CD4 era de 338 células/mm³ (faixa: 3 a 918 células/mm³) e o nível
plasmático médio basal de RNA HIV-1 era de 4,9 log10 cópias/mL (faixa: 3,3 a 6,3
log10 cópias/mL).
Ao longo das 360 semanas de tratamento no Estudo 720, a proporção de pacientes
com RNA HIV <400 cópias/mL (menos do que 50) era de 61% (59%) [n=100], e o
aumento médio correspondente na contagem de células CD4 foi de 501
células/mm³. Trinta e nove pacientes (39%) descontinuaram o estudo, incluindo 15
(15%) descontinuações devido a eventos adversos e uma (1%) morte. Dezoito
pacientes demonstraram perda da resposta virológica (2 valores plasmáticos
consecutivos de RNA HIV-1, acima de 400 cópias/mL, um valor de rebote do RNA
do HIV-1 seguido por descontinuação, ou falha em atingir o RNA HIV-1 <400
cópias/mL). Análise genotípica de isolados virais foi conduzida nestes pacientes e
em 10 pacientes adicionais com valores de RNA HIV-1 isolados > 400 cópias/mL
após a semana 24. Os resultados de 19 pacientes não confirmaram mutações locais
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primárias ou ativas na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50,
82, 84 e 90) ou resistência fenotípica a inibidor de protease.

Pacientes com Tratamento Anti-retroviral Prévio

Estudo M98-888: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) duas vezes ao dia + nevirapina +
NRTIs em comparação a inibidores de protease selecionados pelo Investigador +
nevirapina + NTRIs

O Estudo 888 é um ensaio randomizado, aberto, multicêntrico comparando o
tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (400/100 mg duas vezes ao dia) +
nevirapina e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa versus inibidores de
protease selecionados pelo Investigador + nevirapina e inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa, em 288 pacientes que já haviam recebido esquema com
inibidor de protease único e que nunca haviam recebido inibidores não-nucleosídeos
da transcriptase reversa (NNRTI). Os pacientes tinham uma média de idade de 40
anos (faixa: 18 a 74), 68% eram caucasianos e 86% eram do sexo masculino. A
contagem celular basal média de CD4 foi de 322 células/mm³ (faixa: 10 a 1.059
células/mm³) e o nível plasmático médio de RNA HIV-1 à linha basal era de 4,1 log10
cópias/mL (faixa: 2,6 a 6,0 log10 cópias/mL).
A resposta ao tratamento e os resultados dos tratamentos randomizados até a
Semana 48 são apresentados na Figura e na Tabela a seguir, respectivamente.

Resultados do Tratamento Randomizado até a Semana 48 (Estudo 888)
BU 12_Kaletra Cápsulas e Solução Oral
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Resultado
KALETRA® +
Inibidor(es) de protease
nevirapina + NRTIs
selecionado(s) pelo Investigador
(N=148)
+ nevirapina + NRTIs
(N=140)
Responsivo*1 57%
33%
Falha virológica2 24%
41%
Rebote
11%
19%
Nunca suprimiu até a Semana 48
13%
23%
Morte 1%
2%
Descontinuou por evento adverso
5%
11%
Descontinuou por outras razões3 14%
13%
* Corresponde a taxas à Semana 48 na Figura 5.
1 Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV confirmado de <400 cópias/mL, até a Semana 48.
2 Inclui as situações confirmadas de rebotes virais e falhas para atingir <400 cópias/mL, até a Semana 48.
3 Inclui perda de acompanhamento, retirada do paciente, não-aderência, violação do protocolo e outras razões.
O Estudo M97-765 é um ensaio em andamento, randomizado, cego, multicêntrico,
avaliando tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em 2 níveis de dose
(400/100 mg duas vezes ao dia e 400/200 mg duas vezes ao dia) mais nevirapina
(200 mg duas vezes ao dia) e 2 NRTIs em 70 pacientes que já haviam recebido
esquema com inibidor de protease único, e que nunca haviam recebido inibidores
não-nucleosídeos de transcriptase reversa (NNRTI). Os pacientes tinham uma
média de idade de 40 anos (faixa: 22 a 66 anos), 73% eram caucasianos e 90% do
sexo masculino. A contagem celular média basal de CD4 era 372 células/mm³
(faixa: 72 a 807 células/mm³) e a concentração plasmática basal média de RNA do
HIV-1 era de 4,0 log10 cópias/mL (faixa: 2,9 a 5,8 log10 cópias/mL).
Ao longo de 144 semanas de tratamento no Estudo 765, a proporção de pacientes
com RNA HIV <400 (<50) cópias/mL foi de 54% (50%) [n=70], e o correspondente
aumento médio na contagem de células CD4 foi de 212 células/mm³. Vinte e sete
pacientes (39%) descontinuaram o estudo, incluindo 9 (13%) descontinuações
secundárias a eventos adversos e 2 (3%) óbitos.
Uso Pediátrico

Estudo M98-940

O Estudo M98-940 foi um ensaio aberto e multicêntrico avaliando o perfil
farmacocinético, tolerabilidade, segurança e eficácia de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) solução oral contendo lopinavir 80 mg/mL e ritonavir 20 mg/mL,
em 100 pacientes pediátricos sem tratamento anti-retroviral prévio (naive) (44%) e
que já haviam sido tratados (56%) com algum anti-retroviral. Todos os pacientes
eram naive para inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa. Os pacientes
foram randomizados ou para 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir por m² ou para 300
mg lopinavir/75 mg ritonavir por m². Os pacientes naive também receberam
lamivudina e estavudina. Os pacientes que já haviam sido tratados receberam
nevirapina e até 2 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa.
A segurança, eficácia e perfis farmacocinéticos dos 2 regimes posológicos foram
avaliados após 3 semanas de tratamento em cada paciente. Após a análise destes
dados, todos os pacientes continuaram sob uma dose de 300 mg de lopinavir/75 mg
de ritonavir por m². Os pacientes tinham uma média de idade de 5 anos (faixa: 6
meses a 12 anos) com 14% deles sendo menores que 2 anos de idade. A contagem
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celular basal média de CD4 era de 838 células/mm³ e a concentração plasmática
média basal de RNA HIV-1 era de 4,7 log10 cópias/mL.
Ao longo das 48 semanas de tratamento, a proporção de pacientes que atingiu e
manteve uma concentração plasmática de RNA HIV <400 cópias/mL foi de 80%
entre os pacientes naive para anti-retrovirais e de 71% entre os pacientes que já
haviam sido tratados com anti-retrovirais. O aumento médio a partir da linha basal
na contagem celular de CD4 foi de 404 células/mm³ para os pacientes naive para
anti-retrovirais e de 284 células/mm³ para os pacientes que já haviam sido tratados
com anti-retrovirais, ao longo da 48 semanas. Descontinuações prematuras foram
observadas em 2 (2%) indivíduos antes da Semana 48. Uma destas foi considerada
pelo Investigador como “não-relacionada” ao fármaco do estudo e a segunda como
“possivelmente” relacionada ao fármaco do estudo.
A seleção de dose para pacientes com 6 meses a 12 anos de idade baseou-se nos
resultados a seguir. O regime com 230/57,5 mg/m² duas vezes ao dia sem
nevirapina e o regime com 300/75 mg/m² duas vezes ao dia com nevirapina
forneceram concentrações plasmáticas de lopinavir similares àquelas obtidas em
pacientes adultos recebendo o regime de 400/100 mg duas vezes ao dia (sem
nevirapina).

Referências Bibliográficas:
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos
disponíveis para este medicamento, por favor entre em contato com nosso Serviço
de Atendimento ao Consumidor ­ Abbott Center através do telefone 0800 7031050.

INDICAÇÕES

KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é indicado em combinação com outros agentes anti-
retrovirais para o tratamento de infecção por HIV.
CONTRA-INDICAÇÕES

KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade
conhecida ao lopinavir, ritonavir ou a qualquer componente da formulação.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não deve ser administrado com outros fármacos cuja
depuração é altamente dependente do CYP3A e para os quais, concentrações
plasmáticas elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com risco de vida.
Os fármacos que não devem ser administrados com KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
são os seguintes: benzodiazepínicos: midazolam, triazolam; derivados do ergot:
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina; neurolépticos:
pimozida; agentes que atuam na motilidade gastrintestinal: cisaprida; anti-
histamínicos: astemizol, terfenadina.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
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KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C) até a
dispensação. Evite exposição ao calor excessivo.

POSOLOGIA

Adultos: a dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é de 400/100 mg
(3 cápsulas ou 5,0 mL) duas vezes ao dia juntamente com alimentação.
Tratamento concomitante:
Omeprazol e Ranitidina
Kaletra cápsulas de gelatina mole e solução oral podem ser usados em combinação
com antiácidos (omeprazol e ranitidina) sem necessidade de ajuste de dose.

Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) para 533/133 mg (4
cápsulas ou 6,5 mL) duas vezes ao dia, administrado juntamente com alimentos,
deve ser considerado quando usado em combinação com efavirenz ou nevirapina
no tratamento de pacientes já tratados e com suspeita clínica de redução de
sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências
laboratoriais).
Crianças (6 meses a 12 anos): em crianças de 6 meses a 12 anos de idade, a
dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral é 12/3 mg/kg
para as crianças com 7 kg a menos de 15 kg, e, 10/2,5 mg/kg para aquelas com 15
a 40 kg (aproximadamente equivalente a 230/57,5 mg/m2); administrada duas vezes
ao dia, com alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg em crianças acima de 40
kg (5,0 mL ou 3 cápsulas) duas vezes ao dia. É preferível que o prescritor calcule a
dose apropriada em miligrama, individualmente, para cada criança com 12 anos ou
menos e determine o correspondente volume de solução ou o número de cápsulas.
Entretanto como uma alternativa, a tabela 1 a seguir contém esquemas de doses de
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral com base no peso corporal.
Tabela 1
Peso
Dose
Volume de solução oral
(kg)
(mg/kg)*
2 vezes ao dia (80 mg
lopinavir/20 mg ritonavir
por mL)
Sem nevirapina ou efavirenz

7 a < 15 kg
12 mg/kg 2 X dia
7 a 10 kg
1,25 mL
>10 a <15 kg
1,75
mL
15 a 40 kg
10 mg/kg 2 X dia
15 a 20 kg
2,25 mL
> 20 a 25kg
2,75 mL
> 25 a 30 kg
3,50 mL
> 30 a 35 kg
4,00 mL
> 35 a 40 kg
4,75
mL
Acima de 40 kg
Dose do adulto
5,0 mL
[ou 3 cápsulas]
* Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL)
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Observação: utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de
12 anos de idade.

Tratamento concomitante:
Efavirenz ou Nevirapina
Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral para 13/3,25
mg/kg para as crianças com 7 a menos de 15 kg, e, para 11/2,75 mg/kg para
aquelas com 15 a 45 kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m2) duas vezes
ao dia, administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg em crianças
com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser considerado quando usado em
combinação com efavirenz ou nevirapina no tratamento de crianças já tratadas com
idade de 6 meses a 12 anos, e com suspeita clínica de redução de sensibilidade ao
lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por evidências laboratoriais). A tabela 2 a
seguir contém esquemas de doses de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral
com base no peso corporal, quando utilizado em combinação com efavirenz ou
nevirapina em crianças.

Tabela 2
Peso
Dose
Volume de solução oral
(kg)
(mg/kg)*
2 vezes ao dia (80 mg
lopinavir/20 mg ritonavir
por mL)
Com nevirapina ou efavirenz

7 a < 15 kg
13 mg/kg 2 X dia
7 a 10 kg
1,50 mL
>10 a <15 kg
2,00
mL
15 a 40 kg
11 mg/kg 2 X dia
15 a 20 kg
2,50 mL
> 20 a 25kg
3,25 mL
> 25 a 30 kg
4,00 mL
> 30 a 35 kg
4,50 mL
> 35 a 40 kg
5,0 mL
(ou 3 cápsulas)
> 40 a 45 kg
5,75
mL
Acima de 45 kg
Dose do adulto
6,5 mL
(ou 4 cápsulas)
* Posologia baseada no componente lopinavir da solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL)
Observação: utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais de 12 anos de idade.
Esquema posológico empregando a área de superfície corporal (m2)
Solução oral
A dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral é de 230/57,5
mg/m2 duas vezes ao dia, juntamente com alimentação, até uma dose máxima de
400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia. A dose de 230/57,5 mg/m2 pode ser
insuficiente em algumas crianças quando houver administração concomitante com
nevirapina ou efivarenz. Um aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
solução oral para 300/75 mg/m2 deve ser considerado nesses pacientes. Quando
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possível, a dose deve ser administrada utilizando uma seringa de dosagem oral
calibrada.
A tabela 3 a seguir contém esquemas de doses de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
com base na área da superfície corporal.

Tabela 3
Área de superfície corporal (m2)*
Dose (duas vezes ao dia)

(230/57,5
mg/m2)
0,25
0,7 mL (57,5/14,4 mg)
0,50
1,4 mL (115/28,8 mg)
0,75
2,2 mL (72,5/43,1 mg)
1,00
2,9 mL (230/57,5 mg)
1,25
3,6 mL (287,5/71,9 mg)
1,50
4,3 mL ( 345/86,3 mg)
1,75 5,0
mL
(402,5/100,6
mg)
Área de superfície Corporal (m2) = raiz quadrada [altura (cm) X peso (kg) / 3600]

Cápsulas
A dose recomendada de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) para crianças (com 6 meses
de idade e acima) com uma área de superfície corporal de 1,3 m2 ou mais é de 3
cápsulas duas vezes ao dia, administradas com alimentos. Para crianças com área
de superfície corporal (Área de superfície Corporal (m2) = raiz quadrada (altura (cm)
X peso (kg)/3600)) de menos de 1,3 m2, recomenda-se utilizar a solução oral.

ADVERTÊNCIAS

Diabetes mellitus/hiperglicemia: foi relatado aparecimento de diabetes mellitus,
exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e hiperglicemia durante a
farmacovigilância pós-comercialização em pacientes infectados por HIV que
receberam tratamento com inibidores da protease. Alguns pacientes necessitaram
iniciar ou ajustar as doses de insulina ou de hipoglicemiantes orais para o
tratamento destes eventos. Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos
pacientes que descontinuaram a terapia com inibidores da protease, a hiperglicemia
persistiu em alguns casos. Como estes eventos são relatados espontaneamente
durante a prática clínica, não se pode estimar a sua freqüência e uma relação
causal entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos não foi
estabelecida.
Pancreatite: foi observada pancreatite em pacientes recebendo KALETRA®
(lopinavir/ritonavir), incluindo aqueles que desenvolveram elevações acentuadas dos
triglicérides. Foram observados alguns casos de óbito. Embora uma relação causal
com o KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não tenha sido estabelecida, a elevação
acentuada de triglicérides é um fator de risco para o desenvolvimento de pancreatite
(ver Advertências/Elevações de lípideos). Pacientes com doença avançada pelo
HIV podem apresentar risco aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite, e
pacientes com história de pancreatite podem apresentar risco aumentado para
recorrência durante o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
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Insuficiência hepática: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é metabolizado
principalmente pelo fígado. Portanto, deve haver cuidado quando este produto for
administrado a pacientes com insuficiência hepática. KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Dados de
farmacocinética sugerem aumento na concentração plasmática do lopinavir de
aproximadamente 30% bem como uma diminuição da ligação de proteínas
plasmáticas em pacientes co-infectados por HCV e com insuficiência hepática leve a
moderada (ver Características Farmacológicas). Pacientes com hepatite B ou C
ou com acentuadas elevações nas transaminases antes do tratamento, podem ter
risco aumentado de elevação nas transaminases. Há relatos pós comercialização do
produto de disfunção hepática, incluindo algumas mortes. De um modo geral, esses
eventos ocorreram em pacientes portadores de HIV com a doença avançada,
tomando múltiplos medicamentos concomitantemente e sob tratamento de hepatite
crônica ou cirrose. Não foi estabelecida uma ligação causal com a terapia de
KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Deve ser considerado monitoramento mais
freqüente de AST/ALT nestes pacientes, especialmente durante os primeiros meses
de tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Resistência/resistência cruzada: foram observados vários graus de resistência
cruzada entre inibidores de protease. O efeito do tratamento com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) sobre a eficácia de inibidores de protease administrados
subseqüentemente está sendo investigado.
Hemofilia: há relatos de sangramentos aumentados, incluindo hematomas
cutâneos e hemartrose espontâneos em pacientes com hemofilia tipo A e B tratados
com inibidores da protease. Em alguns pacientes foi administrado fator VIII
adicional. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da
protease foi mantido ou reiniciado. Não foi estabelecido o mecanismo de ação nem
a relação causal entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos.
Redistribuição de gordura: foram observados em pacientes que receberam
terapia anti-retroviral, redistribuição ou acúmulo de gordura corpórea incluindo
obesidade, aumento da gordura dorso cervical (giba de búfalo), emagrecimento
periférico, aumento do peito e aparência cushingóide. O mecanismo e as
conseqüências destes eventos a longo prazo são desconhecidos até o presente.
Não foi estabelecida uma relação causal.
Elevação de lipídeos: o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) resultou em
aumentos da concentração de colesterol total e triglicérides. Devem ser realizados
testes de colesterol e triglicérides antes de iniciar a terapia com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) e periodicamente durante o tratamento. Alterações lipídicas
devem ser tratadas quando clinicamente indicado. Ver Interações
Medicamentosas para informações adicionais sobre as potenciais interações entre
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e inbidores da HMG CoA redutase.
Síndrome da Imuno Reconstituição: tal síndrome foi relatada em pacientes
infectados por HIV tratados com terapia antiretroviral combinada, incluindo
KALETRA® (lopinavir e ritonavir). Durante a fase inicial da terapia antiretroviral
combinada, quando o sistema imunológico reage, pacientes podem desenvolver
uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou a infecções oportunistas
latentes (como infecção causada por Mycobacterium avium, citomegalovírus,
pneumonia causada por Pneumocystis carinii, ou tuberculose), podendo necessitar
de avaliação e tratamentos adicionais.
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Carcinogênese e mutagênese: estudos sobre carcinogênese de longo prazo com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em animais ainda não foram completados.
Entretanto, lopinavir não se mostrou mutagênico ou clastogênico em uma bateria de
ensaios in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa
usando S. typhimurium e E. coli, o teste de linfoma em camundongos, o teste de
micronúcleos em camundongos e testes de aberração cromossômica em linfócitos
humanos.
Insuficiência renal: a farmacocinética de lopinavir não foi estudada em pacientes
com insuficiência renal; entretanto, como a depuração renal de lopinavir é
insignificante, não se espera diminuição da depuração total em pacientes com
insuficiência renal.
Síndrome de Stevens Johnson, eritrema multiforme e bradiarritmia: além de
hepatite, foram relatados Síndrome de Stevens Johnson, eritrema multiforme e
bradiarritmia no período pós-comercialização do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião dentista.

ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS DA AIDS E
FALHA NO TRATAMENTO.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO:
Sexo, etnia e idade: a farmacocinética de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não foi
estudada em pacientes idosos. Não foram observadas diferenças relacionadas à
idade ou ao sexo em pacientes adultos. Não foram identificadas diferenças
farmacocinéticas clinicamente importantes devidas à etnia.
Uso em crianças: a farmacocinética de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 300/75
mg/m2 e 230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia, foi estudada em um total de 53
pacientes pediátricos, com idades de 6 meses a 12 anos. O esquema posológico de
230/57,5 mg/m2 duas vezes ao dia sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2 2 vezes ao
dia com nevirapina proporcionaram concentrações plasmáticas de lopinavir
semelhantes àquelas obtidas em pacientes adultos recebendo 400/100 mg duas
vezes ao dia, sem nevirapina. A AUC, a Cmáx e a Cmin de lopinavir no estado de
equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 µg·h/mL, 8,2 ± 2,9 e 3,4 ± 2,1 µg/mL, respectivamente,
após 230/57,5 mg/m2 de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), duas vezes ao dia, sem
nevirapina (n=12) e foram 85,8 ± 36,9 µg·h/mL, 10,0 ± 3,3 e 3,6 ± 3,5 µg/mL,
respectivamente, após 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina (n=12). O
regime posológico de nevirapina foi 7 mg/ kg, duas vezes ao dia (6 meses a 8 anos)
ou 4 mg/ kg, duas vezes ao dia ( maior que 8 anos).
Os perfis de segurança e farmacocinética não foram estabelecidos para pacientes
com menos de 6 meses de idade. Em pacientes infectados pelo HIV com idades
entre 6 meses e 12 anos, o perfil de eventos adversos observado durante um ensaio
clínico foi semelhante ao observado em pacientes adultos. A avaliação da atividade
antiviral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes pediátricos em ensaios
clínicos está em andamento.
Gravidez, fertilidade e reprodução: lopinavir em combinação com ritonavir numa
razão de 2:1 não teve efeito sobre a fertilidade em ratos nas doses máximas
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alcançáveis com exposição à droga comparável ou ligeiramente menor do que a
obtida com a dose terapêutica recomendada. Não foram observadas malformações
relacionadas com o tratamento quando lopinavir/ritonavir foi administrado a ratas ou
coelhas prenhes. Toxicidade de desenvolvimento observada em ratos (reabsorções
precoces, viabilidade fetal reduzida, peso fetal reduzido, aumento da incidência de
variações esqueléticas e retardo da ossificação esquelética) ocorreu numa dose
tóxica materna, em exposições à droga equivalentes a aproximadamente 73% para
lopinavir e 185% para ritonavir do alcançado com a dose terapêutica recomendada.
Não foi observada toxicidade de desenvolvimento em coelhos numa dose tóxica
materna, em exposição à droga equivalente a aproximadamente 56% para lopinavir
e 105% para ritonavir do alcançado com a dose terapêutica recomendada. Não
existem, porém, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre podem predizer a
resposta humana, KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser usado durante a gravidez
somente quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente
justificarem os possíveis riscos.
Lactantes: por causa do potencial de transmissão do HIV e possíveis reações
adversas de KALETRA® (lopinavir/ritonavir), as mães devem ser instruídas a não
amamentar enquanto estiverem recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Estudos
em ratos demonstraram que o lopinavir é excretado no leite. É desconhecido se o
lopinavir é excretado no leite humano.
Uso em idosos: os estudos clínicos com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não
incluíram um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos para determinar
se estes respondem diferentemente ao tratamento em relação a indivíduos mais
jovens. Em geral, deve-se ter cuidado na administração e monitoramento de
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em pacientes idosos devido à maior freqüência de
função hepática, renal ou cardíaca diminuídas e de doenças ou outros tratamentos
medicamentosos concomitantes.
Uso em pacientes com insuficiência renal: a farmacocinética do lopinavir não foi
estudada em pacientes com insuficiência renal, entretanto, como a depuração do
lopinavir é insignificante não é esperada uma diminuição na depuração destes
pacientes.
Uso em pacientes com insuficência hepática: o lopinavir é metabolizado e
eliminado principalmente pelo fígado. Doses múltiplas de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes ao dia para pacientes co-portadores de
HIV e HCV com insuficiência hepática leve a moderada, resultou em aumento de
30% de AUC de lopinavir e um aumento de 20% de Cmax comparados com pacientes
portadores de HIV com função hepática normal. Adicionalmente, a ligação com
proteínas plasmáticas do lopinavir foi menor em pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada comparado com os controles (99,0 vs. 99,31%,
respectivamente). KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não foi estudado em pacientes
com insuficiência hepática grave.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é um inibidor do CYP3A (citocromo P450 3A) tanto in
vitro como in vivo. A administração concomitante de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
e fármacos metabolizados principalmente pelo CYP3A (ex.: bloqueadores de canal
de cálcio derivados da diidropiridina, inibidores da HMG-CoA redutase,
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imunossupressores e sildenafial) pode resultar em concentrações plasmáticas
aumentadas do outro fármaco, o que pode aumentar ou prolongar os seus efeitos
terapêuticos e adversos. Agentes que são extensamente metabolizados pelo
CYP3A e que apresentam metabolismo de primeira passagem alto, parecem ser os
mais suscetíveis a grandes aumentos na AUC (maior que 3 vezes) quando
administrados juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Os fármacos que são
especificamente contra-indicados por causa da magnitude da interação e potencial
para eventos adversos sérios são listados em Contra-indicações. KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) é metabolizado pelo CYP3A. A administração concomitante de
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e fármacos que induzem a CYP3A pode reduzir a
concentração plasmática de lopinavir e reduzir o seu efeito terapêutico. Apesar de
não observado com cetoconazol, a co-administração de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) e outros fármacos que inibem a CYP3A pode aumentar a
concentração plasmática de KALETRA® (lopinavir/ritonavir).. KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou
CYP1A2 em concentrações clinicamente relevantes. Foi mostrado que KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) in vivo pode induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a
biotransformação de algumas drogas metabolizadas por enzimas do citocromo P450
e por glicuronidação.
Estudos de interação medicamentosa foram realizados com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) e fármacos que são co-administrados com lopinavir/ritonavir e
alguns outros fármacos comumente usados como indicadores de interações
farmacocinéticas. Os efeitos da co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
sobre a AUC, Cmáx e Cmin estão resumidos nas Tabelas a seguir. Os efeitos de
outros fármacos sobre o ritonavir não são mostrados, já que estes geralmente
correlacionam-se com aqueles observados com lopinavir (se as concentrações de
lopinavir diminuírem, as concentrações de ritonavir também serão diminuídas), a
menos que indicado de outra maneira no rodapé da tabela.
Interações Farmacológicas
Parâmetros Farmacocinéticos para Lopinavir na Presença dos Fármacos Co-administrados
Fármaco Co-
Dose do
Dose de
n
Razão (com/sem Fármaco Co-administrado)
administrado
Fármaco Co-
KALETRA®
dos Parâmetros Farmacocinéticos de Lopinavir
administrado
(mg)
(90% CI); Nenhum Efeito = 1,00
(mg)




Cmáx AUC Cmin
Amprenavir
750 BID;
Cápsula
12 0,72
0,62
0,43,
10 dias
400/100 BID;
(0,65; 0,79)
(0,56; 0,70)
(0,34; 0,56)
21 dias
Atorvastatina 20
QD
Cápsula
12 0,90
0,90
0,92
4 dias
400/100 BID.;
(0,78; 1,06)
(0,79; 1,02)
(0,78; 1,10)
14 dias
Efavirenz1
600 ao deitar;
Cápsula
11,
0,97
0,81
0,61
9 dias
400/100 BID;
7*
(0,78; 1,22)
(0,64; 1,03)
(0,38; 0,97)
9 dias

Comprimido
1,36
1,36
1,32
600 ao deitar;
600/150 BID;
(1,28 ­ 1,44)
(1,28 ­ 1,44)
(1,21 ­ 1,44)
9 dias
10 dias
23
Cetoconazol
Dose
única Cápsula
12 0,89
0,87
0,75
200
400/100 BID;
(0,80; 0,99)
(0,75; 1,00)
(0,55; 1,00)
16 dias
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Nelfinavir 1000 BID, 10
Cápsula
13 0,79
0,73
0,62
dias
400/100 BID;
(0,70; 0,89)
(0,63; 0,85)
(0,49; 0,78)
21 dias
Nevirapina 200
BID, Cápsula
22,
0,81
0,73
0,49
estado de
400/100 BID,
19*
(0,62; 1,05)
(0,53; 0,98)
(0,28; 0,74)
equilíbrio
estado de

(>1 anos)2
equilíbrio (>1

ano)

7 mg/kg ou 4
Solução oral
12,
0,86
0,78
0,45
mg/kg QD, 2
300/75 mg/m² 15*
(0,64; 1,16)
(0,56; 1,09)
(0,25; 0,81)
semanas;
BID; 3
BID 1
semanas3
semana3
Omeprazol
40 QD, 5 dias
Comprimido
12
1,08
1,07
1,03
400/100
(0,99; 1,17)
(0,99; 1,15)
(0.90; 1.18)
BID;10 dias

12

Comprimido
0,94
0,92
0,71
800/200
(0,88; 1,00)
(0,86; 0,99)
(0,57; 0,89)
QD; 10 dias

Pravastatina
20 QD,
Cápsula
12 0,98
0,95
0,88
4 dias
400/100 BID;
(0,89; 1,08)
(0,85; 1,05)
(0,77; 1,02)
14 dias
Ranitidina
150 dose
Comprimido
12
0,98
0,98
0,93
única
400/100
(0,95; 1.02)
(0,94; 1,01)
(0,89; 0,98)
BID;10 dias

11

Comprimido
0,98
0,96
0,85
800/200
(0,95; 1,01)
(0,90; 1,02)
(0,67; 1,08)
QD; 10 dias

Rifabutina
150 QD,
Cápsula
14 1,08
1,17
1,20
10 dias
400/100 BID;
(0,97; 1,19)
(1,04; 1,31)
(0,96; 1,65)
20 dias
Rifampicina
600 QD,
Cápsula
22
0,45
0,25
0,01
10 dias
400/100 BID;
(0,40; 0,51)
(0,21; 0,29)
(0,01; 0,02)
20 dias

600 QD,
Cápsula
10
1,02
0,84
0,43
14 dias
800/200 BID;
(0,85; 1,23)
(0,64; 1,10)
(0,79; 0,96)
9 dias4

600 QD,
Cápsula
9
0,93
0,98
1,03
14 dias
400/400 BID;
(0,81; 1,07)
(0,81; 1,17)
(0,68; 1,56)
9 dias5
Co-administração de
KALETRA® e rifampicina não
é recomendada. (veja
PRECAUÇÕES)
Ritonavir2
100 BID;
Cápsula
8,
1,28
1,46
2,16
3 a 4
400/100 BID;
21*
(0,94; 1,76)
(1,04; 2,06)
(1,29; 3,62)
semanas
3 a 4
semanas
Todos os estudos de interação conduzidos em indivíduos sadios e HIV não reatores, a menos que indicado de
outra forma.
1. A farmacocinética de ritonavir não é afetada por efavirenz concomitante.
2. Estudo conduzido em indivíduos adultos e HIV +.
3. Estudo conduzido em indivíduos pediátricos HIV+, com idade variando entre 6 meses e 12 anos.
4. Titulado para 800/200 2x/dia como 533/133 2x/dia por 1 dia, 667/167 2x/dia por 1 dia, então 800/200 2x/dia por
7 dias, em comparação com 400/100 2x/dia por 10 dias sozinho.
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5. Titulado para 400/400 2x/dia como 400/200 2x/dia por 1 dia, 400/300 2x/dia por 1 dia, então 400/400 2x/dia por
7 dias, em comparação com 400/100 2x/dia por 10 dias sozinho.
*Desenho com grupos paralelos; n para KALETRA® + fármaco co-administrado, n para KALETRA® sozinho.
BID ­ duas vezes ao dia; QD ­ uma vez ao dia;

Interações Farmacológicas
Parâmetros Farmacocinéticos para Fármacos Co-administrados na Presença de KALETRA®
Fármaco Co-
Dose do
Dose de
N
Razão (com/sem KALETRA®) dos Parâmetros
administrado
Fármaco Co-
KALETRA®
Farmacocinéticos de Lopinavir
administrado
(mg)
(90% CI);
(mg)
Nenhum Efeito = 1,00




Cmáx AUC Cmin
Amprenavir1
750 BID, 10
Cápsula
11 1,12
1,72
4,57
dias
400/100 BID,
(0,91, 1,39)
(1,41, 2,09)
(3,51, 5,95)
Combinado
21 dias
versus 1200
BID, 14 dias
sozinho
Atorvastatina
20 QD, 4 dias
Cápsula
12 4,67
5,88
2,28
400/100 BID;
(3,35, 6,51)
(4,69, 7,37)
(1,91, 2,71)
14 dias
Desipramina2 100,
Dose Cápsula
15 0,91
1,05
NA
única
400/100 BID;
(0,84, 0,97)
(0,96, 1,16)
10 dias
Efavirenz
600 ao deitar;
Cápsula
11,
0,91
0,84
0,84
9 dias
400/100 BID;9
12*
(0,72, 1,15)
(0,62, 1,15)
(0,58, 1,20)
dias
Etinilestradiol
35 µg QD; 21
Cápsula
12 0,59
0,58
0,42
dias
400/100 BID;
(0,52, 0,66)
(0,54, 0,62)
(0,36, 0,49)
(Ortho
14 dias
Novum®)
Indinavir1
Combinado
Cápsula
13 0,71
0,91
3,47
sem jejum 600
400/100 BID;
(0,63, 0,81)
(0,75, 1,10)
(2,60, 4,64)
BID, 10 dias
15 dias
versus 800
TID, 5 dias em
jejum sozinho
Cetoconazol 200,
Dose Cápsula
12 1,13
3,04
NA
única
400/100 BID;
(0,91, 1,40)
(2,44, 3,79)
16 dias
Metadona
5, Dose única
Cápsula
11 0,55
0,47
NA
400/100 BID;
(0,48, 0,64)
(0,42, 0,53)
10 dias
Nelfinavir1
1.000 BID, 10
Cápsula
13 0,93
1,07
1,86
dias
400/100 BID;
(0,82, 1,05)
(0,95, 1,19)
(1,57, 2,22)
Metabólito M8
Combinado
21 dias

versus 1.250
2,36
3,46
7,49
BID, 14 dias
(1,91, 2,91)
(2,78, 4,31)
(5,85, 9,58)
sozinho
Nevirapina 200
QD,
14 Cápsula
5,
1,05
1,08
1,15
dias; BID, 6
400/100 BID;
6*
(0,72, 1,52)
(0,72, 1,64)
(0,71, 1,86)
dias
20 dias
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Noretindrona
1 QD, 21 dias
Cápsula
12 0,84
0,83
0,68
(Ortho
400/100 BID;
(0,75, 0,94)
(0,73, 0,94)
(0,54, 0,85)
Novum®)
14 dias
Pravastatina
20 QD; 4 dias
Cápsula
12 1,26
1,33
NA
400/100 BID;
(0,87, 1,83)
(0,91, 1,94)
14 dias
Rifabutina
150 QD 10
Cápsula
12 2,12
3,03
4,90
dias
400/100 BID;
(1,89, 2,38)
(2,79, 3,30)
(3,18, 5,76)
25-O-desacetil
Combinado
10 dias

rifabutina
versus 300
23,6
47,5
94,9
QD, 10 dias;
(13,7, 25,3)
(29,3, 51,8)
(74,0, 1,22)
Rifabutina +
sozinho

25-O-desacetil
3,46
5,73
9,53
rifabutina3
(3,07, 3,91)
(5,08, 6,46)
(7,56, 12,01)
Saquinavir1
800 BID,
Cápsula
14
6,34
9,62
16,74
10 dias
400/100 BID;
(5,32, 7,55)
(8,05, 11,49)
(13,73,
Combinado
15 dias

20,42)
versus 1.200

TID, 5 dias

sozinho

Cápsula

1.200 BID,
400/100 BID;
10
6,44
9,91
16,54
5 dias
20 dias
(5,59, 7,41)
(8,28, 11,86)
(10,91,
Combinado
25,08)
versus 1.200
TID, 5 dias
sozinho
Todos os estudos de interação conduzidos em indivíduos sadios, HIV não reatores, a menos que indicado de
outra maneira.
1. Razão dos parâmetros para amprenavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir não estão normalizados para a dose.
2. Desipramina é um substrato-indicador para avaliação dos efeitos sobre o metabolismo mediado por CYP2D6.
3. Efeito sobre a soma das doses normalizadas de rifabutina parental e o metabólito ativo da rifabutina 25-O-
desacetil- rifabutina.
* Desenho com grupos paralelos; n para KALETRA® + fármaco co-administrado, n para droga co-administrada
sozinha.
NA = não disponível
Q.D. ­ uma vez ao dia, BID ­ duas vezes ao dia, TID ­ três vezes ao dia

Agentes Anti-HIV:
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NRTIs):
Estavudina e lamivudina: nenhuma alteração na farmacocinética de lopinavir e
ritonavir foi observada quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi administrado
sozinho ou em combinação com estavudina ou lamivudina.
Didanosina: é recomendado que a didanosina seja administrada com estômago
vazio, portanto, a didanosina deve ser administrada uma hora antes ou duas horas
após KALETRA® (lopinavir/ritonavir) (administrado junto às refeições).
Zidovudina e abacavir: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) induz a glicuronidação,
portanto, apresenta potencial para reduzir as concentrações plasmáticas de
zidovudina e abacavir. O significado clínico desta interação potencial é
desconhecido.
Tenofovir: um estudo mostrou que KALETRA® (lopinavir e ritonavir) aumenta a
concentração de tenofovir. O mecanismo desta interação é desconhecido. Pacientes
recebendo KALETRA® (lopinavir e ritonavir) e tenofovir devem ser monitorados em
relação aos efeitos adversos associados ao tenofovir.
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Todos: aumento dos níveis séricos de CPK, mialgia, miosite e raramente
rabdomiólise foram relatados com inibidores de protease, particularmente em
combinação com NRTIs.

Inibidores Não Nucleosídicos da Transcriptase Reversa (NNRTIs):
Nevirapina: não foi observada alteração na farmacocinética de lopinavir em
voluntários saudáveis quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi administrado
juntamente com nevirapina. Os resultados de um estudo em pacientes pediátricos
infectados com HIV revelaram um decréscimo nas concentrações de lopinavir
durante a administração com nevirapina. O efeito da nevirapina em adultos
infectados com HIV não é conhecido, mas as concentrações de lopinavir podem
diminuir semelhantemente ao que ocorre em crianças. O significado clínico desta
interação farmacocinética é desconhecido. Para pacientes com larga experiência de
uso de inibidores de protease ou com evidências fenotípicas ou genotípicas de
perda significante de sensibilidade para o lopinavir, pode ser considerado um
aumento de dose para 533/133 mg, duas vezes ao dia, quando administrado com
nevirapina.
Efavirenz: quando usado em combinação com efavirenz e dois inibidores
nucleosídicos da transcriptase reversa em indivíduos tratados com múltiplos
inibidores de protease, o aumento da dose de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em
33,3%, de 400/100 mg (3 cápsulas) duas vezes ao dia para 533/133 (4 cápsulas),
duas vezes ao dia, proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir
comparáveis às obtidas com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes
ao dia. Para pacientes com larga experiência de uso de inibidores de protease ou
com evidências fenotípicas ou genotípicas de perda significante de sensibilidade
para o lopinavir, pode ser considerado um aumento de dose para 533/133 mg, duas
vezes ao dia quando co-administrado com efavirenz.
Observação: efavirenz e nevirapina induzem a atividade do CYP3A e assim
apresentam o potencial de diminuir as concentrações plasmáticas de outros
inibidores de protease quando usados em combinação com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir).
Delavirdina: a delavirdina tem o potencial de aumentar as concentrações
plasmáticas de lopinavir.
Inibidores da protease:
Amprenavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as
concentrações de amprenavir (amprenavir 750 mg duas vezes ao dia mais
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) produzem aumento AUC, Cmax similar, aumento do
Cmin, em relação ao amprenavir 1200 mg duas vezes ao dia). A coadministração do
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e amprenavir, resultou em uma diminiução das
concentrações de lopinavir.
Fosamprenavir: um estudo mostrou que a co-administração de KALETRA® (lopinavir
e ritonavir) e fosamprenavir diminui a concentração de amprenavir e lopinavir.
Doses apropriadas de combinação de KALETRA® (lopinavir e ritonavir) e
fosamprenavir que respeitem a segurança e eficácia não foram estabelecidas.
Indinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações
de indinavir (indinavir 600 mg duas vezes ao dia mais KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
produzem AUC similar, diminuição do Cmax, aumento do Cmin, em relação ao
indinavir 800 mg três vezes ao dia. Pode ser necessário diminuir a dose de indinavir
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durante a co-administração com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/ 100 mg duas
vezes ao dia.
Nelfinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as concentrações
de nelfinavir e também aumente o seu metabólito M8 (nelfinavir 1000 mg duas
vezes ao dia mais KALETRA® (lopinavir/ritonavir) produzem AUC similar, Cmax
similar e aumento do Cmin em relação ao nelfinavir 1250 mg duas vezes ao dia). A
co-administração de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e nelfinavir resulta em uma
diminuição das concentrações de lopinavir. A dose de KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) precisa ser aumentada quando administrada com nelfinavir,
particularmente em pacientes portadores de HIV tratados a longo prazo com
inibidores de protease ou redução da susceptibilidade viral ao lopinavir.
Ritonavir: quando KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi co-administrado com mais 100
mg de ritonavir duas vezes ao dia, a AUC e a Cmin de lopinavir aumentou 33% e
64%, respectivamente, comparado com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg
(3 cápsulas gelatinosas moles) duas vezes ao dia.
Saquinavir: espera-se que KALETRA® (lopinavir/ritonavir) aumente as
concentrações de saquinavir (saquinavir 800 mg duas vezes ao dia mais
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) produzem aumento da AUC, aumento na Cmax e
aumento na Cmin em relação ao saquinavir 1200 mg três vezes ao dia). Pode ser
necessário uma diminuição da dose de saquinavir quando co-administrado com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg duas vezes ao dia.
Tipranavir: em um estudo clínico de dupla-exposição de terapia combinada com
inibidor de protease com pacientes adultos HIV positivos anteriormente submetidos
a múltiplas terapias, a co-administração de tipranavir (500mg duas vezes ao dia)
com ritonavir (200 mg duas vezes ao dia) e de Kaletra® (lopinavir/ritonavir
400/100mg duas vezes ao dia), resultou em uma redução de 47% a 70% da AUC e
Cmin de lopinavir, respectivamente. Portanto, a administração concomitante de
Kaletra® (lopinavir/ritonavir) e tipranavir com baixa dose de ritonavir não é
recomendada.

Outros fármacos:
Agentes para disfunção erétil:
Sildenafila: é esperado que a concentração de sildenafila aumente substancialmente
quando administrado juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). O sildenafila
deve ser utilizado com cautela, em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas com
monitoração mais intensa dos eventos adversos.
Tadalafila: use tadalafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 10 mg a
cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos.
Vardenafila: use vardenafila com atenção em doses reduzidas de no máximo 2,5 mg
a cada 72 horas com o aumento do monitoramento dos efeitos adversos.
Antiarrítmicos: as concentrações de amiodarona, bepridila, lidocaína (sistêmica) e
quinidina podem ser aumentadas quando administradas juntamente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir). Recomenda-se cuidado e monitoramento da concentração
terapêutica, quando possível.
Digoxina: a co-administração de ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina
resulta em um aumento significativo dos níveis de digoxina. Atenção especial deve
ser dada quando digoxina e ritonavir são administrados concomitantemente, com
monitoramento apropriado dos níveis de digoxina sérica.
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Anticoagulantes: a concentração de varfarina pode ser afetada quando
administrada juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Recomenda-se
monitoramento da INR (razão normalizada internacional).
Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína são indutores do
CYP3A4 e podem reduzir as concentrações de lopinavir.
Antidepressivos: trazodona: o uso concomitante de ritonavir e trazodona pode
aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens,
hipotensão e síncope foram observados. Se trazodona é usado conjuntamente com
um inibidor de CYP3A4, como lopinavir/ritonavir, a combinação deve ser usada com
atenção e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.
Antifúngicos: o cetoconazol e o itraconazol podem apresentar concentrações
plasmáticas aumentadas pelo KALETRA® (lopinavir/ritonavir); não são
recomendadas doses elevadas dessas substância (acima de 200 mg/dia).
Voriconazol: um estudo mostrou que a co-administração de 400 mg de ritonavir a
cada 12 horas diminuiu o estado de equilíbrio AUC de voriconazol em uma média de
82%; assim, a co-administração de lopinavir/ritonavir e voriconazol não é
recomendada.
Anti-infecciosos: é esperado um moderado aumento da AUC da claritromicina
quando co-administrada com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Para pacientes com
insuficiência renal ou hepática, deve ser considerada a redução na dose de
claritromicina.
Antiparasitário: Atovaquona: Pode ocorrer diminuição dos níveis terapêuticos da
atovaquona podendo ser requeridas doses maiores desta substância quando da
administração concomitante com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Bloqueadores de canal de cálcio: derivados da diidropiridina (felodipina,
nifedipina, nicardapina) podem ter a sua concentração aumentada quando
administrados juntamente com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Contraceptivos orais e adesivos: considerando que os níveis de etinilestradiol
podem ser reduzidos, deve-se utilizar um método contraceptivo alternativo ou
adicional quando houver indicação de uso de KALETRA® (lopinavir/ritonavir)
concomitantemente com contraceptivos orais e adesivos a base de estrógeno.
Corticosteróides: a dexametasona induz a CYP3A4 e pode reduzir as
concentrações de lopinavir.
Propionato de fluticasona: o uso concomitante de propionato de fluticasona e
KALETRA® (lopinavir e ritonavir) pode aumentar a concentração de propionato de
fluticasona e reduzir a concentração sérica de cortisol. Use com atenção. Efeitos
sistêmicos dos corticosteróides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão
adrenal, foram relatados quando ritonavir foi administrado concomitantemente com
propionato de fluticasona inalável ou intranasal. Efeitos semelhantes podem ocorrer
quando outros corticosteróides inaláveis metabolizados de forma semelhante à
fluticasona, como budesonida, são co-administrados com ritonavir/lopinavir. Atenção
especial deve ser dada quando qualquer glicocorticóide inalável ou intranasal e
ritonavir/lopinavir são administrados concomitantemente. Considere drogas
alternativas ao propionato de fluticasona, particularmente quando o uso for
prolongado.
Imunossupressores: as concentrações de ciclosporina, tacrolimus e rapamicina
podem aumentar quando administradas juntamente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir). Recomenda-se monitoramento da concentração terapêutica até
que os níveis sangüíneos destes produtos tenham estabilizados.
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Inibidores da HMG-CoA redutase: espera-se que os inibidores da HMG-CoA
redutase, que são altamente dependentes do metabolismo CYP3A4, tais como a
lovastatina e sinvastatina, apresentem um aumento acentuado de suas
concentrações plasmáticas quando administrados concomitantemente com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Considerando que as concentrações aumentadas de
inibidores da HMG-CoA redutase podem causar miopatia, incluindo rabdomiólise, a
combinação desses medicamentos com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) não é
recomendada. A atorvastatina é menos dependente do CYP3A4 para o
metabolismo. Quando a atorvastatina foi administrada concomitantemente com
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi observada a média de aumento de 4,7 vezes e
5,9 vezes de atorvastatina na Cmáx e AUC, respectivamente. Quando a
administração concomitante da atorvastatina estiver indicada, deve-se utilizar a
menor dose possível. Os resultados de um estudo de interação entre KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) e pravastatina mostraram que não há interações clinicamente
significativas entre as substâncias. O metabolismo da pravastatina e da fluvastatina
não são dependentes do CYP3A4, e as interações não são esperadas. Se houver
indicação de tratamento concomitante de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) com um
inibidor da HMG-CoA redutase, recomenda-se utilizar pravastatina ou fluvastatina.
Metadona: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) apresentou redução das concentrações
plasmáticas da metadona, e por isso, recomenda-se monitorar a concentração
plasmática da metadona.
Rifabutina: quando rifabutina e KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foram administrados
concomitantemente por 10 dias, ocorreu aumento de 3,5 e 5,7 vezes,
respectivamente, da Cmáx e da AUC da rifabutina (substância mãe e metabólito ativo
25-O-desacetil). Com base nesses dados, recomenda-se uma redução de 75% da
dose da rifabutina (isto é, 150 mg em dias alternados, ou 3 vezes por semana)
quando houver indicação de uso concomitante com KALETRA® (lopinavir/ritonavir).
Poderá ser necessária posterior redução da dose de rifabutina.
Rifampicina: não deve ser utilizada concomitantemente com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) por causa da grande redução que ocorre nas concentrações de
lopinavir. O uso de rifampicina com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) , pode levar a
uma perda da resposta virológica e possivelmente resistência ao KALETRA®
(lopinavir/ritonavir), a classe dos inibidores de protease ou outros agentes anti-
retrovirais coadministrados. Um estudo avaliou a combinação da rifampicina 600 mg
quatro vezes ao dia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 800/200 mg duas vezes ao
dia ou KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 400/100 mg + ritonavir 300 mg duas vezes ao
dia. A farmacocinética e os resultados de segurança deste estudo não permitem a
recomendação desta dose. Nove indivíduos (28%) experimentaram um aumento
maior ou igual de grau 2 de ALT/AST, dos quais sete (21%) descontinuaram
prematuramente o protocolo do estudo. Baseado no desenho do estudo, não é
possível determinar se a freqüência ou magnitude das elevações de ALT/AST
observados são maiores do que seria observado somente com a rifampicina.
Produtos fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de lopinavir. Este efeito pode ser devido a uma
indução do CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência.
Disulfiram/metronidazol: a solução oral de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) contém
álcool, que pode produzir reações do tipo das produzidas pelo disulfiram quando
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administrado juntamente com outras substâncias produzindo esta reação, tal como
o metronidazol.
O uso de KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e Viagra® (sildenafila), taladafila ou
vardenafila pode causar aumento no risco de efeitos adversos associados a essas
drogas, incluindo hipotensão e ereção persistente.
Estudos de interação medicamentosa revelaram que não há interação clinicamente
significativa entre desipramina (ensaio para CYP2D6), omeprazol ou ranitidina.
Baseado no perfil metabólico conhecido, não são esperadas interações
medicamentosas significativas entre KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e fluvastatina,
dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, claritromicina, azitromicina, eritromicina ou
fluconazol em pacientes com funções renais e hepáticas normais.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi estudado em 701 pacientes como terapia
combinada em ensaios clínicos de fase I, II e III. O evento adverso mais comum
associado à terapia com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi diarréia, geralmente de
natureza leve a moderada. Os índices de descontinuação de terapia randomizada
devido a eventos adversos, incluindo óbito, foram de 5,8% em pacientes tratados
com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e 4,9% em pacientes tratados com nelfinavir.
Eventos adversos relacionados ao fármaco, de intensidade moderada a grave em
2% dos pacientes tratados em terapia de combinação incluindo KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) por até 48 semanas e por até 360 semanas são apresentados a
seguir na Tabela 4.
Tabela 4: Porcentagem de pacientes com eventos adversos manifestados, relacionados ao
tratamento1, de intensidade moderada a grave (Intensidade relatada em 2% dos pacientes
adultos)
Estudo 863
Estudo 888
Outros estudos
Pacientes que nunca Pacientes
Estudo
Estudo
utilizaram anti- experimentados em
720
9572
e
retrovirais
tratamento com
(306
estudo
48 semanas
inibidores de protease
semanas)
7653
48 semanas
(84-144
semanas)

KALETRA
Nelfinavir KALETRA
Inibidores KALETRA
KALETRA
®
750mg
®
seletivos
®
®
400/100
3 x ao dia 400/100
de
2 x ao dia2
2 x ao dia
mg
+d4T+
mg
protease
+d4T+
+NNRTI+
2 x ao dia
3TC
2 x ao dia
+NVP+
3TC
NRTIs
+d4T+
(N=327)
+NVP+
NRTIs
(N=100)
(N=127)
3TC
NRTIs
(N=140)
(N=326)
(N=148)
I) Desordem
gastrintestinal
Aumento
0,3% 0,6%
0,0% 0,7% 4,0% 0,8%
abdominal
Dor
abdominal
4,0% 3,1%
2,0% 2,1% 11,0% 3,9%
Alterações nas
0,0% 0,3%
0,0% 0,0% 8,0% 2,4%
fezes
Diarréia 15,6%
17,1%
7,4%
9,3%
28,0%
22,8%
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Dispepsia 2,1% 0,3%
1,4% 1,4% 6,0% 1,6%
Disfagia
0,0% 0,0%
2,0% 0,7% 1,0% 0,0%
Flatulência 1,5% 1,2%
0,7% 2,1% 4,0% 1,6%
Náusea
6,7% 4,6%
6,8% 16,4%
16,0% 4,7%
Vômitos
2,5% 2,4%
4,1% 12,1%
6,0% 1,6%
II)
Desordens em geral e condição do local de administração
Astenia
4,0% 3,4%
2,7% 6,4% 9,0% 9,4%
Calafrio
0,0% 0,3%
2,0% 0,0% 1,0% 0,0%
Febre
0,3% 0,3%
2,0% 1,4% 0,0% 1,6%
Dor
0,6% 0,0%
0,0% 0,0% 3,0% 3,9%
III)
Desordens do sistema nervoso
Dor
de
cabeça
4,0% 1,8%
2,0% 2,9% 6,0% 2,4%
Insônia
0,0% 1,2%
0,0% 2,1% 3,0% 2,4%
Parestesia 0,3% 0,9%
0,0% 1,4% 2,0% 2,4%
IV) Desordens
vasculares
Hipertensão 0,0% 0,0%
0,0% 0,0% 0,0% 2,4%
Alteração
vascular
0,0% 0,0%
0,0% 0,0% 3,0% 0,0%
V)
Desordens nutricionais e metabólicas
Anorexia
0,9% 0,3%
0,7% 2,9% 2,0% 0,0%
Perda
de
peso
0,6% 0,3%
0,0% 1,4% 2,0% 3,1%
VI)
Desordens de pele e tecido subcutâneo
Lipodistrofia 0,6% 0,6%
0,7% 1,4% 12,0% 6,3%
Exantema 0,6% 1,5%
2,0% 1,4% 5,0% 2,4%
VII)
Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo
Mialgia
0,6% 0,9%
1,4% 0,7% 2,0% 1,6%
VIII) Desordens
psiquiátricas
Depressão 0,6% 1,5%
0,7% 2,1% 0,0% 3,1%
Diminuição da
0,3% 0,3%
1,4% 0,0% 2,0% 0,0%
libido
IX)
Infecções e manifestações
Bronquite 0,0% 0,0%
0,0% 0,0% 2,0% 0,0%
X)
Desordens do sistema endócrino
Hipogonadismo
0,0% 0,0%
0,0% 0,0% 2,1% 0,0%
endócrino
XI)
Desordens do sistema reprodutivo
Amenorréria 0,0% 0,0%
0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
1. Inclui eventos adversos de relação possível, provável ou desconhecida com o fármaco.
2. Inclui dados de eventos adversos do grupo recebendo 400/100 mg (n=29) ou 533/133 mg 2 vezes
ao dia (n=28) por 84 semanas. Os pacientes receberam KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em
combinação com NRTIs e efavirenz.
d4T = Estavudina
3TC = Lamivudina
Eventos adversos manifestados, relacionados ao tratamento (relação possível,
provável ou desconhecida) que ocorreram em menos de 2% dos pacientes adultos
recebendo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em todos os estudos clínicos de fase II e
III e considerados pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento ou de
relação desconhecida com o tratamento com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) e de
intensidade pelo menos moderada, são apresentados a seguir:

Infecções e manifestações: gripe, furunculose, gastroenterite, infecção bacteriana,
otite média, faringite, sialadenite, sinusite e infecção viral.
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Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: cisto e neoplasia de pele
benigno.
Desordens do sistema linfático e hemático: anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Desordens do sistema imune: reação alérgica.
Desordens do sistema endócrino: síndrome de Cushing e hipotireoidismo.
Desordens nutricionais e metabólicas: avitaminose, desidratação, diabetes
mellitus, aumento de apetite, acidose láctica, obesidade, e ganho de peso.
Desordens psiquiátricas: sonhos anormais, agitação, ansiedade, apatia, confusão,
labilidade emocional, nervosismos e pensamentos anormais.
Desordens do sistema nervoso: agitação, amnésia, infarto cerebral, convulsão,
confusão, vertigem, discinesia, encefalopatia, síndrome extrapiramidal, paralisia
facial, hipertonia, dor na metade da cabeça, neuropatia, parestesia, neurite
periférica, alteração no paladar e tremor.
Desordens de visão: alterações na visão e alterações nos olhos.
Desordens de ouvido e labirinto: tinido e vertigem.
Desordens cardíacas: fibrilação atrial, infarto do miocárdio e palpitação.
Desordens respiratórias, toráxicas e mediastinal: asma, dispnéia, edema de
pulmão, rinite.
Desordens vasculares: trombose venosa profunda, hipotensão postural,
tromboflebite, veia varicosa e vasculite.
Desordens respiratórias, toráxicas e mediastinal: asma, tosse aumentada,
dispnéia, edema de pulmão, rinite.
Desordens gastrintestinais: constipação, boca seca, enterite, enterocolite,
eructação, esofagite, incontinência fecal, gastrite, colite hemorrágica, ulceração na
boca, pancreatite, periodontite, estomatite e estomatite ulcerativa.
Desordens hepatobiliares: colangíte, colecistite, hepatite, hepatomegalia, icterícia,
depósito de gordura no fígado e “amolecimento” do fígado.
Desordens de pele e tecido subcutâneo: acne, alopecia, pele seca, eczema,
dermatite, edema de face, exantema maculopapular, alterações nas unhas, prurido,
seborréia, descoloração da pele, úlceras cutâneas, estrias na pele e sudorese.
Desordens de músculo esquelético e tecido conjuntivo: artralgia , artrose, dor
nas costas, necrose óssea, disordens de articulação e miastenia.
Desordens renais e urinárias: litíase renal e alterações urinárias.
Desordens do sistema reprodutivo: ejaculação alterada, aumento dos seios,
ginecomastia e impotência.
Desordens em geral e condição do local de administração: dor no peito, dor no
peito abaixo do esterno, interação medicamentosa, edema, hipertrofia e mal-estar.
Investigações: aumento das concentrações do medicamento e diminuição da
tolerância à glicose.
Alterações laboratoriais: a porcentagem de pacientes adultos tratados com terapia
de combinação incluindo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) que apresentaram
alterações laboratoriais de grau 3-4 está apresentada na Tabela 5.




Tabela 5: Alterações laboratoriais de grau 3-4 relatadas em 2% dos pacientes adultos
Estudo 863
Estudo 888
Outros estudos
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Pacientes que nunca Pacientes
Estudo
Estudo
utilizaram anti- experimentados em
720
9572
e
retrovirais
tratamento com
(360
estudo
48 semanas
inibidores de protease
semanas)
7653
48 semanas
(84-144
semanas)
Variável Limite1 KALETRA
Nelfinavir KALETRA
Inibidores KALETRA
KALETRA
®
750mg
®
seletivos
®
®
400/100
3 x ao dia 400/100
de
2 x ao dia2
2 x ao dia
mg
+d4T+
mg
protease
+d4T+
+NNRTI+
2 x ao dia
3TC
2 x ao dia
+NVP+
3TC
NRTIs
+d4T+
(N=327)
+NVP+
NRTIs
(N=100)
(N=127)
3TC
NRTIs
(N=140)
(N=326)
(N=148)
Química
Alto
Glicose >
250
2% 2%
1% 2% 4% 5%
mg/dL
Ácido úrico
>
12 2% 2%
0% 1% 5% 1%
mg/dL
Bilirrubina
> 3,48 < 1%
0%
1%
3%
1%
1%
total
mg/dL
SGOT/AST >
180
2% 4%
5% 11%
10% 8%
U/L
SGPT/ALT >
215
4% 4%
6% 13%
11% 10%
U/L
GGT >
300
N/A N/A
N/A N/A 10% 29%
U/L
Colesterol
> 300 9% 5%
20% 21%
27% 39%
total
mg
Triglicerides >
750
9% 1%
25% 21%
29% 36%
mg/dL
Amilase >
2
x
3% 2%
4% 8% 4% 8%
ULN
Química Baixo
Fósforo
< 1,5 0% 0%
1% 0% 0% 2%
inorgânico
mg/dL
Hematologi
Baixo
a
Neutrófilos 0,75
x
1% 3%
1% 2% 5% 4%
109/L
1. ULN = limite máximo da variação normal; N/A = não aplicável
2. Inclui dados laboratoriais do grupo recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia (n=29) ou
533/133 mg duas vezes ao dia (n=28) por 84 semanas. Pacientes receberam KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) em combinação com NRTIs e efavirenz.
3. Inclui dados laboratoriais do grupo recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia (n=36) ou
400/200 mg duas vezes ao dia (n=34) por 144 semanas. Pacientes receberam KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) em combinação com NRTIs e nevirapina.
Pacientes pediátricos: KALETRA® (lopinavir/ritonavir) foi estudado em 100
pacientes pediátricos com 6 meses até 12 anos de idade. O perfil de eventos
adverso vistos durante o estudo clínico foi similar àqueles apresentados pelos
pacientes adultos.
Alteração de paladar, vômitos e diarréia foram os eventos adversos relatados mais
comuns de qualquer severidade em pacientes pediátricos tratados com terapia
combinada incluindo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) por 48 semanas (estudo 940).
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Um total de 8 crianças experimentaram eventos adversos moderados ou severos
possivelmente realcionados ao KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Rash cutâneo
(reportado em 3%) foi o único evento adverso clínico de intensidade moderada a
grave observado em maior ou igual de 2% das crianças envolvidas.
A porcentagem de pacientes pediátricos tratados com terapia de combinação
incluindo KALETRA® (lopinavir/ritonavir) que apresentaram alterações laboratoriais
de grau 3-4 está na Tabela 6.

Tabela 6: Alterações laboratoriais de grau 3-4 relatadas em 2% dos pacientes pediátricos
Variável Limite1
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) 2 vezes ao dia2+ NRTIs
(n=100)
Química
Alto
Bilirrubina total
> 2,9 x LSN
3,0%
TGO/AST
> 180 U/l
7,0%
TGP/ ALT
> 215 U/l
4,0%
Colesterol total
> 300 mg/ dl
2,0%
Amilase
> 2,5 x LSN
4,0%
Química
Baixo
Sódio
< 130 mEq/l
3,0%
Hemtologia
Baixo
Contagem de

Plaquetas
< 50 x 109/l
4,0%
Neutrófilos
< 0,4 x 109/l
5,0%
1. LSN = Limite Superior da Normalidade.
2. Inclui os dados laboratoriais clínicos dos grupos de dose = 230/57,5 mg/m2 e 300/75 mg/m2 (n =
51).
SUPERDOSAGEM

A experiência de superdosagem aguda com KALETRA® (lopinavir/ritonavir) em
humanos é limitada. O tratamento da superdosagem com KALETRA®
(lopinavir/ritonavir) deve consistir de medidas gerais de suporte, incluindo
monitoramento dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não há
antídoto específico para a superdosagem com KALETRA® (lopinavir/ritonavir). Se
indicada, a eliminação do fármaco não absorvido pode ser obtida por emese ou
lavagem gástrica. Administração de carvão ativado também pode ser útil para
remoção do fármaco não absorvido. Como KALETRA® (lopinavir/ritonavir) é
altamente ligado a proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica para a
remoção significante do fármaco.
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral contém 42,4% (v/v) de álcool. A
ingestão acidental do produto por crianças pequenas pode resultar em significativa
toxicidade relacionada ao álcool.




ARMAZENAGEM
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) deve ser armazenado em geladeira (2° a 8°C).
BU 12_Kaletra Cápsulas e Solução Oral
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ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

RUA MICHIGAN, 735 ­ BROOKLIN – SÃO PAULO, SP – 04566-905 – BRASIL – TEL.: (11) 5536.7129 – FAX (11) 5536.7126

Prazo de validade: Se armazenado nas condições recomendadas, o produto é
válido por 24 meses. Confira sempre a data de fabricação impressa na embalagem
externa do produto.

MS n° 1.0553.0242
Farm. Responsável: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ 9277
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) cápsulas gelatinosas moles:
Fabricado por:
Cardinal Health
St. Petersburg ­ E.U.A.
Embalado por:
Abbott Laboratories
Abbott Park, Illinois 60064 ­ EUA
KALETRA® (lopinavir/ritonavir) solução oral:
Fabricado por:
Abbott Laboratories
North Chicago, Illinois ­ E.U.A.
Importado por:
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 ­ Rio de Janeiro, RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79
INDÚSTRIA BRASILEIRA

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Nº de lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.
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