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DIOVAN AMLOTM FIX
valsartana/anlodipino
Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações
Comprimidos revestidos ­ via oral.
DIOVAN AMLO FIX 80/5 mg, 160/5 mg, 160/10 mg, 320/5 mg ou 320/10 mg ­ embalagens
contendo 14, 28, 56 ou 98 comprimidos revestidos.

USO ADULTO

Composição
Cada comprimido revestido de DIOVAN AMLO FIX 80/5 mg contém 80 mg de valsartana e
6,94 mg de besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg anlodipino).
Cada comprimido revestido de DIOVAN AMLO FIX 160/5 mg contém 160 mg de valsartana
e 6,94 mg de besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg anlodipino).
Cada comprimido revestido de DIOVAN AMLO FIX 160/10 mg contém 160 mg de valsartana
e 13,87 mg de besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg anlodipino).
Cada comprimido revestido de DIOVAN AMLO FIX 320/5 mg contém 320 mg de valsartana
e 6,94 mg de besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg anlodipino).
Cada comprimido revestido de DIOVAN AMLO FIX 320/10 mg contém 320 mg de valsartana
e 13,87 mg de besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg anlodipino).

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, dióxido de silício
coloidal, amidoglicolato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio (para todas as
concentrações, exceto 320/5 mg), óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho (apenas
nos comprimidos de 160/10 mg, 320/5 mg e 320/10 mg), macrogol e talco.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Como este medicamento funciona?
Seu medicamento se chama DIOVAN AMLO FIX e está disponível em comprimidos
revestidos.
O DIOVAN AMLO FIX contém o anlodipino, um fármaco que pertence à classe dos
bloqueadores do canal de cálcio e a valsartana, que pertence à classe dos chamados
antagonistas do receptor de angiotensina II. Ambos ajudam a controlar a pressão arterial
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alta. O anlodipino promove vasodilatação agindo diretamente no relaxamento da
musculatura dos vasos sangüíneos. A angiotensina II é uma substância produzida pelo
corpo que causa redução do calibre dos vasos sanguíneos, assim aumentando a pressão
arterial. A valsartana atua bloqueando o efeito da angiotensina II. Como resultado de ambos
os mecanismos, o vaso sangüíneo relaxa e a pressão arterial reduz.
Por que este medicamento foi indicado?
DIOVAN AMLO FIX é utilizado para tratar a pressão arterial alta em pacientes cuja pressão
arterial não é controlada adequadamente com um único fármaco que reduz a pressão
arterial. Se a pressão arterial alta persistir por muito tempo, ela pode causar danos nos
vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, e pode resultar em acidente vascular cerebral,
insuficiência cardíaca ou renal. Reduzindo sua pressão arterial a níveis normais, há uma
redução nos riscos de desenvolver esses problemas.

Quando não devo usar este medicamento?
Siga cuidadosamente as orientações do seu médico, que podem ser diferentes das
instruções gerais dessa bula.
Não tome DIOVAN AMLO FIX
· Se você já teve uma reação incomum ou alérgica ao besilato de anlodipino, à valsartana
ou à qualquer outro componente da fórmula listado no início dessa bula. Se você acha que
é alérgico, fale com o seu médico.
· Se você está grávida ou se planeja ficar grávida.
Se qualquer dessas situações se aplicar a você, avise o seu médico e não tome DIOVAN
AMLO FIX.
Tome cuidado especial com DIOVAN AMLO FIX
· Se você apresenta vômito ou diarréia ou está tomando um diurético (medicamento que
aumenta a quantidade de urina).
· Se você está tomando medicamentos ou substâncias, que aumentam os níveis de
potássio no seu sangue (como alguns tipos de diuréticos, suplementos de potássio, etc.).
· Se você está tomando atualmente algum fármaco da classe dos betabloqueadores. Seu
médico aconselhará você sobre uma redução gradual da dose.
· Se você sofre de problemas graves no fígado ou rins.
· Se o seu médico diagnosticou que você sofre de estreitamento das valvas no seu coração
(chamada estenose aórtica ou mitral), ou aumento anormal da espessura dos seus
músculos cardíacos (chamada cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva).
BPI 09.12.08 + ANVISA
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Se alguma dessas situações se aplica a você, avise o seu médico antes de tomar DIOVAN
AMLO FIX.
Avise o seu médico também, se você recebeu transplante de rim ou se tem diagnosticado
estreitamento da artéria renal.
Tomando DIOVAN AMLO FIX com alimentos ou bebidas
Você pode tomar DIOVAN AMLO FIX com ou sem alimentos.
DIOVAN AMLO FIX e idosos
Não há recomendações especiais para pacientes com 65 anos ou mais.
Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)
Não é recomendado o uso de DIOVAN AMLO FIX para crianças e adolescentes.
Mulheres grávidas
Não tome DIOVAN AMLO FIX se você estiver grávida ou se planeja ficar grávida. O uso
durante a gravidez pode causar danos graves ao seu bebê. Portanto, é importante verificar
imediatamente com o seu médico se você acha que está grávida ou se planeja engravidar.
Seu médico discutirá com você sobre os riscos potenciais de tomar DIOVAN AMLO FIX
durante a gravidez.
Mulheres amamentando
Avise o seu médico se você está amamentando. O tratamento com DIOVAN AMLO FIX não
é recomendado durante a amamentação.
Dirigir ou operar máquinas
Assim como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão arterial alta,
DIOVAN AMLO FIX pode, em casos raros, causar tonturas e afetar a habilidade de
concentração. Então, antes de dirigir um veículo, utilizar máquinas, ou realizar outras
atividades que requeiram concentração, tenha certeza de que você sabe quais são as suas
reações aos efeitos de DIOVAN AMLO FIX.
Tomando outros medicamentos com DIOVAN AMLO FIX
Avise seu médico se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento.
Pode ser necessário alterar a dose, tomar outras precauções ou, em outros casos, parar de
tomar um dos medicamentos. Isso se aplica a medicamentos prescritos ou não por um
médico, especialmente:
· Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal
contendo potássio.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento é contra-indicado para crianças e adolescentes (menores de 18
anos).
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Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
Como devo usar este medicamento?
É muito importante que você tome esse medicamento exatamente como seu médico
recomendar para obter o melhor resultado e reduzir o risco de reações adversas. DIOVAN
AMLO FIX é apenas para uso por via oral.
Não exceda a dose recomendada.
Aspecto físico
DIOVAN AMLO FIX 80/5 mg ­ Comprimido revestido amarelo escuro, redondo com bordas
chanfradas, marcado com “NVR” em um lado e “NV” no lado oposto.
DIOVAN AMLO FIX 160/5 mg ­ Comprimido revestido amarelo escuro, oval com bordas
chanfradas, marcado com “NVR” em um lado e “ECE” no lado oposto.
DIOVAN AMLO FIX 160/10 mg ­ Comprimido revestido amarelo claro, oval com bordas
chanfradas marcado com “NVR” em um lado e “UIC” no lado oposto.
DIOVAN AMLO FIX 320/5 mg ­ Comprimido revestido amarelo muito escuro, oval com
bordas chanfradas, marcado com “NVR” em um lado e “CSF” no lado oposto.
DIOVAN AMLO FIX 320/10 mg ­ Comprimido revestido amarelo, oval com bordas
chanfradas, marcado com “NVR” em um lado e “LUF” no lado oposto.
Características organolépticas
Sabor e odor característicos.
Quanto tomar de DIOVAN AMLO FIX
Seu médico recomendará exatamente quantos comprimidos de DIOVAN AMLO FIX você
deve tomar.
Dependendo de como você responder ao tratamento, seu médico pode sugerir uma dose
maior ou menor.
A dose recomendada do DIOVAN AMLO FIX é de um comprimido revestido por dia.
Quando e como tomar DIOVAN AMLO FIX
DIOVAN AMLO FIX pode ser tomado com ou sem alimentos. Engula os comprimidos com
um copo de água.
Por quanto tempo tomar DIOVAN AMLO FIX
Seu médico recomendará exatamente por quanto tempo você precisará este medicamento.
Se você esquecer de tomar DIOVAN AMLO FIX
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É aconselhável tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente
durante o dia. Se você esquecer de tomar DIOVAN AMLO FIX, tome-o assim que você
lembrar e tome a próxima dose no horário habitual. Entretanto, se estiver quase na hora da
sua próxima dose, pule a dose que você esqueceu. Não tome uma dose dobrada para
compensar a dose perdida.
Efeitos da interrupção do tratamento com DIOVAN AMLO FIX
Parar o tratamento com DIOVAN AMLO FIX pode agravar a sua doença. Não pare de tomar
seu medicamento a menos que seja uma orientação do seu médico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
Quais os males que este medicamento pode causar?
Como todos os medicamentos, DIOVAN AMLO FIX pode causar reações adversas
indesejadas, entretanto, nem todas as pessoas as apresentem.
Algumas reações adversas podem ser graves
Raras (afetam menos de 1 em 1.000 pacientes)
Reações alérgicas com sinais ou sintomas como erupção na pele, coceira, inchaço da face,
lábios ou língua, dificuldade de respirar, pressão arterial baixa.
Se você apresentar algum desses sinais ou sintomas, avise o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações adversas
Comuns (afetam menos de 1 em 10 pacientes)
Sintomas similares aos da gripe; congestão nasal, dor de garganta e desconforto ao engolir;
dor de cabeça; inchaço dos braços, mãos, pernas, tornozelos ou pés; cansaço; sensação de
calor ou vermelhidão da face e/ou pescoço.
Incomuns (afetam menos de 1 em 100 pacientes)
Tontura; náusea e dor abdominal; boca seca; sonolência, formigamento ou dormência das
mãos ou pés; vertigem; batimentos cardíacos acelerados, incluindo palpitações; tontura ao
se levantar; tosse; diarréia; constipação; erupção de pele, vermelhidão da pele; inchaço das
juntas, dor nas costas; dor nas juntas.
Raras (afetam menos de 1 em 1.000 pacientes)
Ansiedade; tinido; desmaios; aumento da urina ou da sensação de urgência para urinar;
inabilidade de ter ou manter uma ereção; sensação de peso; pressão arterial baixa com
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sintomas como tontura, dor de cabeça; suor excessivo; erupção de pele generalizada;
coceira; espasmo muscular.
Se algum desses sintomas afetar você gravemente, avise o seu médico.
Efeitos colaterais adicionais com anlodipino ou valsartana em comprimidos
separados, que podem ser graves
anlodipino
Dor de estômago com náusea; engrossamento da gengiva; aumento das mamas em
homens; diminuição do número de células sangüíneas brancas que pode aumentar o risco
de infecções; dor muscular; inflamação do pâncreas ou fígado que pode causar sintomas
como vômito; perda do apetite; náusea; coloração amarelada da pele e dos olhos;
diminuição do número de plaquetas no sangue que pode causar sangramento ou hematoma
mais facilmente; inflamação dos vasos sangüíneos com erupção de pele como sinal;
respiração ofegante, inchaço dos pés ou pernas devido ao acúmulo de fluido, cansaço
rápido após atividades físicas leves (distúrbios cardíacos), dor no peito aguda (sinal de
infarto do miocárdio ou angina aumentada), batimentos cardíacos irregulares (sinal de
arritmia).
valsartana
Diminuição do número de células sangüíneas brancas que pode aumentar o risco de
infecções.
Se você apresentar algum desses sinais ou sintomas, avise o seu médico imediatamente.
Se você notar algum outro efeito colateral não mencionado nessa bula, informe seu médico.
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,
INFORME SEU MÉDICO.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só
vez?
Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de DIOVAN AMLO FIX, consulte o seu
médico imediatamente.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Você deve guardar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), na
embalagem original.
Você não deve utilizar o DIOVAN AMLO FIX após o seu vencimento, que está impresso na
caixa.
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Você não deve utilizar o DIOVAN AMLO FIX se a embalagem estiver danificada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA OS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Características farmacológicas
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: antagonistas dos receptores da angiotensina II (valsartana) em
combinação com bloqueadores do canal de cálcio derivados da diidropiridina (anlodipino).
Código ATC: CO9DB01.
O DIOVAN AMLO FIX combina dois fármacos anti-hipertensivos, com mecanismos
complementares, para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial
essencial: o anlodipino da classe dos bloqueadores do canal de cálcio e a valsartana da
classe de medicamentos antagonistas dos receptores da angiotensina II (Ang II). A
combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão
arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.
anlodipino
O anlodipino, componente do DIOVAN AMLO FIX, inibe a entrada transmembrana de íons
cálcio para dentro do músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de
ação anti-hipertensivo do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre os músculos
lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na
pressão arterial. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga a ambos sítios de
ligação, diidropiridina e não-diidropiridina. O processo de contração do músculo cardíaco e
dos músculos lisos vasculares são dependentes do movimento extravascular de íons cálcio
para dentro dessas células, através de canais específicos.
Após a administração de doses terapêuticas a paciente com hipertensão, o anlodipino
produz uma vasodilatação resultando na redução da pressão arterial em posição tanto de
decúbito quanto ortostática. Com dosagem crônica, essas reduções na pressão arterial não
são acompanhadas por uma alteração significativa nos níveis plasmáticos de catecolamina e
na freqüência cardíaca.
A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto
em idosos.
Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino
resultam na redução da resistência vascular e na elevação da taxa de filtração glomerular, e
no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.
Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função
cardíaca em repouso e durante o exercício (ou caminhada), em pacientes com função
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ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento
no índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão
diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi
associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na
faixa de dose terapêutica, mesmo quando co-administrado com betabloqueadores a
humanos.
O anlodipino não altera a função do nó sino-atrial ou a condução átrio-ventricular em
humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais foi administrado o anlodipino em
combinação com beta-bloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi
observado nenhum efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.
O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica
estável, angina vasoespástica e doença arterial coronariana documentada por angiografia.
valsartana
A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo
por via oral. Ela atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas
ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após
bloqueio do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o
que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade
agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente
20.000 vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte
angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito
sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável
que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em
que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles
tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico
em pacientes com história de tosse seca durante terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos
pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico
apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da
ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais
de íons, importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão
arterial sem alterar a freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e o pico de redução da pressão arterial
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é atingido em 4 ­ 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 ­ 4 semanas e se sustenta durante a terapia de
longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou
outro efeito clínico adverso.
A valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com
insuficiência cardíaca (NYHA classe II ­ IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que
não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. A valsartana também
demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com
insuficiência ou disfunção do ventrículo esquerdo seguida de infarto do miocárdio.
valsartana/anlodipino
Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam DIOVAN AMLO FIX uma vez ao dia em dois
estudos clínicos placebo-controlados. O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da
combinação persistiu por 24 horas.
O DIOVAN AMLO FIX (valsartana/besilato de anlodipino) foi estudado em pacientes
hipertensos com pressão arterial diastólica 95 mmHg e < 110 mmHg em dois estudos
clínicos placebo-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg),
o DIOVAN AMLO FIX em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial
20 ­ 23/14 ­ 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do placebo. No segundo estudo (pressão
arterial inicial de 157/99 mmHg), o DIOVAN AMLO FIX em doses de 160/10 mg e 320/10 mg
reduziram a pressão arterial em 28/18 ­ 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.
Um estudo grupo-parelelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, ativo-controlado mostrou
normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial distólica em repouso à níveis
abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com
valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg e
62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos
pacientes que continuaram o tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10
mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 6,0/4,8
mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram
apenas com valsartana 160 mg.
Um estudo grupo-parelelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, ativo-controlado mostrou
normalização da pressão arterial (redução da pressão arterial diastólica em repouso à níveis
abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com
anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/10 mg,
comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A
adição de valsartana 160 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial
BPI 09.12.08 + ANVISA
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sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram apenas
com anlodipino 10 mg.
O DIOVAN AMLO FIX também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão
arterial diastólica 110 mmHg e < 120 mmHg em um estudo ativo-controlado. Nesse estudo
(pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de DIOVAN AMLO FIX titulado de
160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a
32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20
mg/12,5 mg.
Em dois estudos de longa duração para acompanhamento, o efeito de DIOVAN AMLO FIX
foi mantido por mais de um ano. A interrupção abrupta de DIOVAN AMLO FIX não foi
associada com o rápido aumento da pressão arterial.
Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que
apresentaram edema inaceitável, a terapia combinada pode atingir o controle da pressão
arterial similar com menos edema.
Idade, sexo e raça não influenciam na resposta ao DIOVAN AMLO FIX.
Farmacocinética
Linearidade
A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.
anlodipino
Absorção: após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia,
picos de concentrações plasmáticas de anlodipino são atingidos em 6 ­ 12 horas. A
biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade do
anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.
Distribuição: o volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com
anlodipino mostraram que, aproximadamente 97,5% do fármaco circulante se liga às
proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos.
Biotransformação: o anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado
pelo fígado a metabólitos inativos.
Excreção: a eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de
eliminação de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de
equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 ­ 8 dias. Dez por cento do
anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.
valsartana
Absorção: após a administração oral de valsartana monoterapia, os picos de concentrações
plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 ­ 4 horas. A biodisponibilidade absoluta média
é de 23%. A valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2 < 1 h e t1/2
BPI 09.12.08 + ANVISA
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aproximadamente 9 h). Os alimentos reduzem a exposição (medida pelo AUC) à valsartana
a aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente
50%, embora a partir de 8 horas as concentrações plasmáticas de valsartana após
doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na
AUC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito
terapêutico e a valsartana pode, então, ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição: O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração
intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando que a valsartana não é extensivamente
distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 ­
97%), principalmente a albumina sérica.
Biotransformação: a valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que,
somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como metabólito. Um hidróxi-
metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da AUC da
valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.
Excreção: a valsartana é eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente
83% da dose) e na urina (aproximadamente 10% da AUC da valsartana) principalmente
como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da
valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h (aproximadamente 30% da
depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.
valsartana/anlodipino
Após a administração oral de DIOVAN AMLO FIX os picos de concentração da valsartana e
do anlodipino são atingidos em 3 e 6 ­ 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão da
absorção de DIOVAN AMLO FIX são equivalentes a bioequivalência da valsartana e
anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.
Populações especiais
Pacientes pediátricos: não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.
Pacientes idosos: o tempo para o pico de concentração plasmática de valsartana é similar
em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a
declinar, causando aumento na AUC e meia-vida de eliminação.
A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a
jovens, mas, isso não apresentou nenhum significado clínico. Uma vez que os dois ativos
são igualmente bem tolerados em pacientes jovens e idosos, são recomendados regimes
normais de dose (veja “Composição”).
Pacientes com comprometimento renal: a farmacocinética do anlodipino não é
significativamente influenciada pelo comprometimento renal. Não há correlação aparente
entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela AUC)
BPI 09.12.08 + ANVISA
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à valsartana em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com
comprometimento renal de leve a moderada podem, então, receber a dose inicial usual (veja
“Composição” e “Advertências e Precauções”).
Pacientes com comprometimento hepático: pacientes com comprometimento hepático
reduziram a depuração do anlodipino resultando num aumento na AUC de
aproximadamente 40 ­ 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a
moderada, a exposição (medida pelos valores de AUC) à valsartana é duas vezes àquela
encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e peso). Deve-se ter cautela
em pacientes com doenças hepáticas (veja “Composição” e “Advertências e Precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação
em ratos e sagüis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de
toxicidade embrionária e fetal. Não foram observados achados toxicológicos que fossem
relevantes para o uso terapêutico em humanos.
Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações
glandulares da mucosa estomacal relacionadas a valsartana/anlodipino foram observadas
em machos em doses 48/3 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado em ratas em doses
48/3 mg/kg/dia ou no estudo de 13 semanas em sagüis em nenhuma dose, embora
inflamações do intestino grosso foram observadas em doses elevadas em sagüis (nenhum
efeito em doses 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em
estudos clínicos com DIOVAN AMLO FIX, não foram mais freqüentes com a combinação do
que com as respectivas monoterapias.

Indicações
Tratamento da hipertensão arterial essencial.
Contra-indicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou à qualquer excipiente.
Gravidez (veja “Precauções e Advertências ­ Gravidez e Lactação”).
Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Via oral.
Manter o DIOVAN AMLO FIX em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), na embalagem
original.
Tanto o anlodipino quanto a valsartana podem ser tomados com ou sem alimentos. É
recomendado administrar o DIOVAN AMLO FIX com um pouco de água.
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Posologia
Um paciente cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com monoterapia pode
passar à terapia combinada com DIOVAN AMLO FIX. A dose recomendada é de um
comprimido por dia (80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 5
mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana
e 5 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino). Pode-se considerar,
quando clinicamente apropriado, a alteração direta da monoterapia para a combinação com
dose fixa.
Por conveniência, pacientes recebendo valsartana e anlodipino em comprimidos separados,
podem ter o tratamento substituído por DIOVAN AMLO FIX, que contém as mesmas doses
dos componentes.
Idosos
Como ambos os componentes da combinação são igualmente tolerados quando
administrados, em doses similares, em idosos ou pacientes jovens, recomenda-se um
regime de dose habitual.
Crianças e adolescentes
DIOVAN AMLO FIX não é recomendado a pacientes com idade inferior a 18 anos devido à
falta de dados de segurança e eficácia nesta população.
Comprometimento renal ou hepático
Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve a
moderado, mas deve-se ter cautela quando da administração de DIOVAN AMLO FIX a
pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos (veja
“Advertências e Precauções”).
Advertências e Precauções
Pacientes com depleção de sódio e/ou volume
Em estudos placebo-controlados foi observada hipotensão excessiva em 0,4% dos
pacientes com hipertensão não-complicada tratados com DIOVAN AMLO FIX. Em pacientes
com um sistema renina-angiotensina ativado (como pacientes com depleção de sal e/ou
volume recebendo altas doses de diuréticos), que estão recebendo antagonistas do receptor
de angiotensina pode ocorrer hipotensão sintomática. É recomendada a correção dessa
condição antes da administração de DIOVAN AMLO FIX ou a supervisão médica antes do
início do tratamento.
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Se ocorrer hipotensão com DIOVAN AMLO FIX, o paciente deve ser colocado em posição
supina e, se necessário, deve-se administrar infusão intravenosa de solução fisiológica.
Pode-se continuar o tratamento, uma vez que a pressão arterial tenha sido estabilizada.
Hipercalemia
Deve-se ter cautela e monitorar os níveis de potássio quando do uso concomitante de
suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo
potássio, ou outros medicamentos e substâncias que possam elevar os níveis de potássio
(heparina, etc.).
Interrupção do betabloqueador
O anlodipino não é um betabloqueador e, portanto, não oferece proteção contra os perigos
da interrupção abrupta do betabloqueador; qualquer retirada deve ser por redução gradual
da dose do betabloqueador.
Estenose da artéria renal
Não há dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN AMLO FIX em pacientes com estenose
unilateral ou bilateral da artéria renal, estenose em rim único.
Transplante renal
Não há experiências, até o momento, do uso seguro de DIOVAN AMLO FIX em pacientes
que tenham recebido transplante renal recentemente.
Comprometimento hepático
A valsartana é eliminada, na sua maior parte, via bile enquanto o anlodipino é
extensivamente metabolizado pelo fígado. Deve-se ter cautela ao administrar DIOVAN
AMLO FIX a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos.
Comprometimento renal
Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a
moderado. Entretanto, não há dados disponíveis para casos graves (depuração de
creatinina < 10 mL/min) e, portanto, deve-se ter cautela.
Estenose da valva mitral ou aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Assim como outros vasodilatadores recomenda-se especial cuidado em pacientes que
sofrem de estenose mitral ou aórtica, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.
Deve-se levar em consideração, quando se dirigir veículos ou operar máquinas, que podem
ocorrer tonturas ocasionais ou cansaço.
Esse medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico
em caso de suspeita de gravidez.
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Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Gravidez
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas da angiotensina II, não se pode excluir o
risco ao feto. A administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
(uma classe específica de fármacos que atua no sistema renina-angiotensina aldosterona,
SRAA) a mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez, mostrou
causar injúrias e morte ao feto em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o
uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de
anomalias congênitas. Foram reportados abortos espontâneos, oligohidramnios e disfunções
renais neonatais quando mulheres grávidas tomam valsartana inadvertidamente. Assim
como qualquer fármaco que tenha ação direta no sistema SRAA, DIOVAN AMLO FIX não
deve ser utilizado durante a gravidez (veja “Contra-indicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atua no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial para engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se a gravidez for detectada durante o tratamento, deve-se
descontinuar o DIOVAN AMLO FIX assim que possível.
Lactação
Não é conhecido se a valsartana e/ou o anlodipino são excretados no leite materno. A
valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, aconselhável que mulheres
que estejam amamentando utilizem o DIOVAN AMLO FIX (veja “Contra-indicações”).

Interações medicamentosas
anlodipino
Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação,
nitroglicerinas sublinguais, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafil, maalox® (hidróxido de
alumínio gel, hidróxido de magnésio e dimeticona), cimetidina, medicamentos
antiinflamatórios não-esteroidais, antibióticos e medicamentos hipoglicemiantes orais.
valsartana
Em monoterapia com valsartana, nenhuma interação de importância clínica foi encontrada
com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.
O uso concomitante com suplementos potássio, diuréticos poupadores de potássio,
substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos ou substâncias que podem
elevar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer cautela e o monitoramento freqüente dos
níveis de potássio.
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Reações adversas a medicamentos
A segurança do DIOVAN AMLO FIX foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com
5.175 pacientes, 2.613 desses receberam valsartana em combinação com anlodipino.
As reações adversas ao medicamento (Tabela 1) estão listadas conforme a freqüência, a
mais freqüente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum ( 1/10); comum (
1/100, < 1/10); incomum ( 1/1.000, < 1/100); rara ( 1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (<
1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de freqüência, as reações
adversas estão dispostas em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 1
Infecções e infestações
Comum: Nasofaringite,
resfriado
Distúrbios do sistema imunológico
Rara: Hipersensibilidade
Distúrbios oculares
Rara: Distúrbio
visual
Distúrbios psiquiátricos
Rara: Ansiedade
Distúrbios do sistema nervoso
Comum: Cefaléia
Incomum: Tontura, sonolência, tontura postural, parestesia
Distúrbios dos ouvidos e labirinto
Incomum: Vertigem
Rara: Tinido
Distúrbios cardíacos
Incomum: Taquicardia, palpitações
Rara: Síncope
Distúrbios vasculares
Incomum: Hipotensão ortostática
Rara: Hipotensão
Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios
Incomum: Tosse, dor faringolaríngea
Distúrbios gastrintestinais
Incomum: Diarréia, náusea, dor abdominal, constipação, boca seca
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
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Incomum: Erupção cutânea, eritema
Rara: Hiperidrose,
exantema,
prurido
Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conectivo
Incomum: Edema das articulações, dor nas costas, artralgia
Rara:
Espasmos musculares, sensação de peso
Distúrbios renais e urinários
Rara: Polaciúria,
poliúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e mama
Rara: Disfunção
erétil
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Comum: Edema, edema depressível, edema de face, edema periférico, fadiga, rubor,
astenia, ondas de calor
Informações adicionais da combinação
Em estudos clínicos duplo-cegos, ativo ou placebo controlados finalizados, a incidência de
edema periférico foi estatisticamente menor em pacientes tratados com a combinação
(5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino em monoterapia (9%).
Avaliação laboratorial
Poucos pacientes com hipertensão tratados com valsartana/anlodipino mostraram
alterações significativas nos resultados de testes laboratoriais quando comparados com o
período basal. Houve uma incidência levemente maior, principalmente, na uréia sérica nos
grupos tratados com valsartana/anlodipino (5,5%) e valsartana em monoterapia (5,5%)
quando comparados com o grupo placebo (4,5%).
Informações adicionais dos componentes individuais
Reações adversas, relatadas anteriormente, com um dos componentes individuais podem
ocorrer com DIOVAN AMLO FIX mesmo que não tenham sido observadas em estudos
clínicos.
anlodipino
Outras reações adversas adicionais relatadas em estudos clínicos com anlodipino em
monoterapia, desconsiderando-se a associação causal, foram as seguintes:
A reação adversa mais comum observada foi vômito.
As reações adversas menos comuns observadas foram alopecia, hábito intestinal alterado,
dispepsia, dispnéia, rinite, gastrite, hiperplasia gengival, ginecomastia, hiperglicemia,
impotência, freqüência urinária aumentada, leucopenia, mal estar, alteração no humor,
mialgia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, trombocitopenia, vasculite, angioedema
e eritema multiforme.
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Em um estudo de anlodipino de longa duração, controlado com placebo (PRAISE-2) em
pacientes com insuficiência cardíaca NYHA III e IV de etiologia não isquêmica, o anlodipino
foi associado ao um aumento de relatos de edema pulmonar apesar de não haver diferença
significativa na incidência de agravo da insuficiência cardíaca, quando comparado ao
placebo.
Risco aumentado de infarto do miocárdio ou angina: raramente, pacientes, particularmente
aqueles com doença de artéria coronária obstrutiva, desenvolveram freqüência, duração ou
gravidade aumentadas de angina, ou infarto agudo do miocárdio em início de terapia com
bloqueadores de canal de cálcio ou no momento do aumento de dose. Arritmia (incluindo
taquicardia ventricular ou fibrilação atrial) também foi relatada com terapia com bloqueador
de canal de cálcio. Estes efeitos adversos podem não ser distinguidos do histórico natural da
doença subjacente.
valsartana
Outras reações adversas adicionais relatadas em estudos clínicos com valsartana em
monoterapia na indicação de hipertensão, desconsiderando-se a associação causal com o
fármaco em estudo, foram as seguintes:
Infecções virais, infecções do trato respiratório superior, sinusite, rinite, neutropenia, insônia.
Neutropenia foi observada em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana versus 1,6% dos
pacientes tratados com inibidores de ECA.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, foi observado um aumento na creatinina maior de
50% em 3,9% dos pacientes tratados com valsartana comparado a 0,9% dos pacientes
tratados com placebo. Em pacientes no período pós-infarto do miocárdio, foi observada a
duplicação da creatinina sérica em 4,2% dos pacientes tratados com valsartana e 3,4% dos
pacientes tratados com captopril.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, foi observado um aumento no potássio sérico
maior de 20% em 10% dos pacientes tratados com valsartana, comparado a 5,1% dos
pacientes tratados com placebo.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, foi observado um aumento da uréia sérica maior
de 50% em 16,6% dos pacientes tratados com valsartana, comparado a 6,3% dos pacientes
tratados com placebo.
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM
INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO,
EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO,
INFORME SEU MÉDICO.

Superdose
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Não há experiência de superdose com DIOVAN AMLO FIX até o momento. O principal
sintoma de superdose com valsartana é, provavelmente, a hipotensão pronunciada com
tontura. Superdose com anlodipino pode resultar na excessiva vasodilatação periférica e,
possivelmente, taquicardia reflexa. Foi relatada hipotensão sistêmica significativa e
potencialmente prolongada, incluindo choque com resultado fatal.
Se a ingestão for recente, deve-se considerar a indução de vômito ou lavagem gástrica. A
administração de carvão ativado a voluntários sadios logo após ou até duas horas após a
ingestão de anlodipino mostrou diminuição significativa na absorção de anlodipino.
Hipotensão clinicamente significativa devido a superdose com DIOVAN AMLO FIX, requer
suporte cardiovascular incluindo monitoramento freqüente das funções cardíacas e
respiratórias, elevação das extremidades, e atenção ao volume de fluido circulante e urina.
Um vasoconstritor pode ajudar na restauração do tônus vascular e pressão arterial, desde
que não haja contra-indicações para esse uso. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser
benéfico na reversão dos efeitos do bloqueador do canal de cálcio.
A remoção tanto da valsartana quanto do anlodipino por hemodiálise é improvável.
Armazenagem
Manter o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), na sua embalagem original
para proteger da umidade.
Reg. MS ­ 1.0068.1053
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira ­ CRF-SP 23.873
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 ­ Complexos 441/3 ­ Taboão da Serra ­ SP.
CNPJ: 56.994.502/0098-62 ­ Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

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2008-PSB/GLC-0149-s
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