MODELO DE TEXTO DE BULA

SANOFI AVENTIS FARMACÊUTICA LTDA.

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o
medicamento.

APROZIDE®
irbesartana / hidroclorotiazida
USO ADULTO
USO ORAL
Forma farmacêutica e de apresentação:
APROZIDE® 150MG - cartucho contendo 14 e 28 comprimidos
APROZIDE® 300MG – cartucho contendo 14 e 28 comprimidos
Composição:
Cada comprimido contém:
APROZIDE® 150MG APROZIDE® 300MG
irbesartana

150 mg 300 mg
hidroclorotiazida

12,5mg
12,5mg
excipientes q.s.p.
1 comp. 1 comp.
(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido de milho pré-gelatinizado,
croscarmelose sódica, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de silício,
estearato de magnésio).
INFORMAÇÃO AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento
APROZIDE® é um medicamento que possui em sua fórmula uma substância chamada
irbesartana, que age no organismo promovendo a redução da pressão arterial nos
pacientes que sofrem de hipertensão.
APROZIDE® contém também hidroclorotiazida, um diurético que ajuda a reduzir a pressão
sangüínea, reforçando o efeito da irbesartana.



Cuidados de conservação
APROZIDE® deve ser guardado dentro de sua embalagem original. Deve-se conservar em
temperatura ambiente (entre 15-30ºC) e proteger da umidade.
Prazo de validade
Impresso na embalagem.
Ao comprar qualquer medicamento verifique o prazo de validade. Não use remédio com
prazo de validade vencido. Além de não obter o efeito desejado, você poderá prejudicar
sua saúde.
Gravidez e lactação
Informe imediatamente ao médico se houver suspeita de gravidez, durante ou após o uso
da medicação. Informar ao médico se estiver amamentando.
Quando for diagnosticada gravidez, o tratamento com APROZIDE® deve ser interrompido
o mais breve possível (Ver item Advertências: Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal).
Cuidados de administração
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração
do tratamento. APROZIDE® pode ser administrado antes, durante ou após as refeições.
Interrupção do tratamento
Não interrompa o tratamento nem troque de medicação sem o conhecimento de seu
médico, pois isto poderá prejudicar o tratamento de sua doença.

Reações adversas
Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis com o uso de
APROZIDE®, em especial sintomas como náuseas, vômitos, diarréia, dispepsia (azia),
tontura, disfunção sexual, alteração da libido, dor de cabeça, edema (inchaço), dor no
peito, fadiga, dor muscular, distúrbios na micção, rubor, suor nas extremidades,
taquicardia, fraqueza, racha e boca seca.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Contra-indicações
Alergia ou hipersensibilidade a qualquer componente do produto e a compostos derivados
da sulfonamida. Em geral, reações de hipersensibilidade ocorrem com maior probabilidade
em pacientes com história de alergia ou asma brônquica. APROZIDE® está contra-
indicado em pacientes com anúria.




Precauções
Podem ocorrer sintomas de queda de pressão em pacientes sob restrição de sódio e
diminuição do volume de sangue. Esta condição deve ser corrigida antes de iniciar a
terapia com APROZIDE®. Podem ocorrer alterações da função renal em pacientes
suscetíveis. Informe seu médico ao fazer uso de qualquer medicamento antes ou durante
o tratamento.
APROZIDE® não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave, ou com
lúpus eritematoso sistêmico.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÃO TÉCNICA

Mecanismo de ação
A irbesartana é um antagonista específico não-competitivo dos receptores da angiotensina
II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-
angiotensina, estando envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do
sódio. A irbesartana não necessita de ativação metabólica para exercer sua atividade.
A irbesartana bloqueia os potentes efeitos de vasoconstrição e de secreção de aldosterona
produzidos pela angiotensina II, graças à sua ação de antagonismo específico nos
receptores da angiotensina II (subtipo AT1), localizados nas células da musculatura lisa
vascular e na córtex supra-renal. A irbesartana não tem efeito agonista nos receptores AT1,
e possui muito mais afinidade (superior a 8500 vezes) para os receptores AT1, do que
para os receptores AT2 (que não parecem estar associados à homeostasia cardiovascular).
A irbesartana não inibe as enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (renina,
enzima conversora da angiotensina ou ECA), nem afeta outros receptores hormonais ou
canais de íons que participam da regulação da pressão sangüínea e da homeostase do
sódio. O bloqueio dos receptores AT1 pela irbesartana interrompe o mecanismo da
retroalimentação do sistema renina-angiotensina, porém o conseqüente aumento dos
níveis plasmáticos de renina e de angiotensina II não consegue neutralizar o efeito da
irbesartana na redução da pressão arterial. A concentração plasmática de aldosterona
diminui após administração da irbesartana, mas os níveis séricos de potássio não sofrem
alteração significativa (aumento médio < 0,1 mEg/L), na posologia recomendada. A
irbesartana não tem efeito significativo sobre as concentrações séricas de triglicerídios,
colesterol ou glicose, e não altera os níveis séricos nem a excreção urinária de ácido úrico.



A hidroclorotiazida é um composto do grupo das benzotiazidinas (tiazídico), com efeitos
diuréticos, natriurético e anti-hipertensivo. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos
diuréticos tiazídicos ainda não está completamente esclarecido. As tiazidas afetam o
mecanismo de reabsorção de eletrólitos pelos túbulos renais, aumentando a excreção de
sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese provoca uma
perda secundária de potássio e bicarbonato.
A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina plasmática e a secreção de aldosterona,
e reduz o nível sérico de potássio. A perda de potássio associada ao uso de diuréticos
tiazídicos pode ser neutralizada pela co-administração de um antagonista do receptor da
angiotensina II.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartana não afeta as
características farmacocinéticas desta última. Irbesartana e hidroclorotiazida são
substâncias ativas por via oral que não necessitam de biotransformação para exercer sua
atividade. Após administração oral de APROZIDE®, a biodisponibilidade absoluta é de,
respectivamente, 60-80% para a irbesartana e 50-80% para a hidroclorotiazida. Os
alimentos não alteram a biodisponibilidade do APROZIDE®. Concentrações plasmáticas
máximas são alcançadas de 1,5 a 2 horas para irbesartana e de 1 a 2,5 horas para
hidroclorotiazida, após administração por via oral.
A irbesartana tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 96%, e sua
ligação às células sangüíneas é desprezível. O volume de distribuição da irbesartana está
entre 53 e 93 litros (0,72-1,24 L/kg). A taxa de ligação da hidroclorotiazida às proteínas
plasmáticas é de 68%, e seu volume aparente de distribuição é de 3,6-7,8 L/kg.
A irbesartana é metabolizada através de conjugação glicurônica e oxidação, Após
administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com C14, 80% a 85% da
radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. O principal
metabólito circulante é o conjugado inativo irbesartana-glucuronida (aproximadamente
6%).
Estudos de oxidação da irbesartana in vitro através das isoenzimas do citocromo P450
indicaram que a irbesartana foi oxidada principalmente pela isoenzima CYP 2C9; o
metabolismo através da isoenzima CYP 3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não
foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o
metabolismo de fármacos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1)
nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induziu nem inibiu a
isoenzima CYP 3A4.
Os metabólitos oxidativos restantes não acrescentam atividade farmacológica considerável
à irbesartana,



A irbesartana e seus metabólitos são excretados por via biliar e renal. Cerca de 20% da
radioatividade, após administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana
marcada com C14, é recuperada na urina e o restante nas fezes.
Menos de 2% da dose administrada são excretados na urina sob forma inalterada.
A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada por via-renal. A meia-vida
plasmática média da hidroclorotiazida é estimada entre 5 a 15 horas.
A meia-vida de eliminação terminal (t ½) da irbesartana é de 11 a 15 horas. A depuração
total do organismo após administração intravenosa é de 157 a 176 ml/min, dos quais 3,0 a
3,5 ml/min constituem depuração renal. A irbesartana tem farmacocinética linear, dentro
dos limites da posologia terapêutica. O estado de equilíbrio no plasma é alcançado dentro
de 3 dias do início de um regime de dose única diária. Observa-se acúmulo limitado (<
20%) no plasma após administração repetida de doses diárias únicas.
Em homens e mulheres hipertensos, observaram-se concentrações plasmáticas mais
elevadas (11-44%) no sexo feminino, se bem que não haja diferenças quanto ao acúmulo
e à meia-vida de eliminação, após doses repetidas. Não se observaram diferenças de
efeito clínico nos dois sexos.
Em indivíduos idosos normotensos de ambos os sexos (65 a 80 anos), com funções
hepática e renal clinicamente normais, a área sob a curva (ASC) da concentração
plasmática e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) foram de 20 a 50% maiores
que aquelas verificadas em pessoas mais jovens (18 a 40 anos). A meia-vida de
eliminação é comparável nos diversos grupos etários, assim como o efeito clínico. A ASC
da hidroclorotiazida foi mais elevada nos pacientes geriátricos após administração
repetida, resultado consistente com publicações anteriores.
Em indivíduos sadios da raça negra, os valores da ASC da irbesartana foram
aproximadamente 20-25% maiores que em indivíduos da raça branca. Não houve
diferenças nos valores das concentrações plasmáticas (Cmax).
A farmacocinética da irbesartana não está significativamente alterada em pacientes com
insuficiência renal ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise.
Relatou-se um aumento da meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida para 21 horas, em
pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 20 ml/min).
A farmacocinética da irbesartana não está significativamente alterada em pacientes com
insuficiência hepática devida a cirrose leve ou moderada.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Resultados de estudos clínicos em comparação ao placebo permitem definir os efeitos
relatados a seguir.
O efeito redutor sobre a pressão arterial da associação de irbesartana e hidroclorotiazida
foi aparente após a primeira administração e substancialmente evidente dentro de 1 a 2



semanas, com o efeito máximo ocorrendo entre a 6ª e 8ª semanas. O efeito clínico da
associação foi mantido por mais de um ano, em estudos prolongados.
A associação de hidroclorotiazida e irbesartana proporciona efeito aditivo na redução da
pressão arterial, relacionado às doses administradas. A administração de 12,5 mg de
hidroclorotiazida e 300mg de irbesartana, uma vez ao dia, a pacientes não
adequadamente controlados com apenas 300mg de irbesartana resultou em redução
adicional (com correção do efeito placebo) de 6,1 mm Hg na pressão arterial diastólica na
fase de vale, isto é, 24 horas após a tomada do medicamento. As reduções globais nas
pressões arteriais sistólica/diastólica com essa associação foram de até 13,6/11,5 mm Hg,
após subtração do efeito placebo. Associação de 150 mg de irbesartana e 12,5 mg de
hidroclorotiazida uma vez ao dia causou redução média da pressão arterial
sistólica/diastólica, na fase de vale, de 12,9/6,9 mm Hg (valores após subtração do efeito
placebo), com efeito máximo ocorrendo entre 3 e 6 horas. Avaliações através do método
de monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) mostram que APROZIDE® na
dose de 150/12, 5mg uma vez ao dia leva a uma redução consistente da pressão arterial
durante o período de 24 horas, com redução média de 15,8/10,0 mm Hg nas 24 horas
(valores corrigidos quanto ao efeito placebo). O efeito “vale-pico” foi de pelo menos 68%
em relação às respostas de pico, corrigidas quanto ao placebo.
A adição de irbesartana ao tratamento de pacientes não controlados adequadamente com
25mg de hidroclorotiazida proporciona reduções adicionais médias de 11,1/7,2 mmHg na
pressão arterial sistólica/diastólica.
A redução foi semelhante tanto na posição supina como na ortostática. Efeitos ortostáticos
foram pouco freqüentes, mas podem ser esperados em pacientes que desenvolvam
intercorrência de depleção de sódio e/ou volume:
Eficácia da associação irbesartana-hidroclorotiazida não sofreu influência de fatores como
idade, raça ou sexo, e a resposta anti-hipertensiva global foi similar na raça negra e outras
etnias.
A pressão arterial retornou gradualmente aos valores basais após suspensão da
irbesartana. Não se observou hipertensão de rebote com nenhum dos dois fármacos.
Para a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorreu em 2 horas, com efeito máximo em
torno de 4 horas e duração de cerca de 6 a 12 horas.
INDICAÇÕES
APROZIDE® é indicado para o tratamento da hipertensão. Pode ser usado isoladamente
ou em associação com outros medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo,
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio de ação prolongada).



CONTRA-INDICAÇÕES
APROZIDE® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à irbesartana,
os derivados sulfonamídicos (por exemplo, diuréticos tiazídicos) ou a qualquer
outro componente da fórmula. Geralmente as reações de hipersensibilidade ocorrem
em pacientes com história de alergia ou asma brônquica. APROZIDE® é contra-
indicado em pacientes com anúria.

ADVERTÊNCIAS

Pacientes com depleção de sódio e/ou volume sangüíneo:
APROZIDE® raramente tem sido associado à ocorrência de hipotensão em pacientes
sem outros fatores de risco para essa condição. Entretanto, deve ser prevista a
possibilidade de hipotensão sintomática em pacientes com depleção de sódio e/ou
volume, e por isso tais condições devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento
com APROZIDE®. Diuréticos tiazídicos podem potencializar a ação de outros
medicamentos anti-hipertensivos.

Morbidade e mortalidade fetal/neonatal
Embora não haja experiência com o uso de APROZIDE® em mulheres grávidas, foi
relatado que a administração de inibidores da ECA a mulheres no segundo e terceiro
trimestres da gravidez pode provocar lesões no feto ou morte fetal.
Portanto, considerando que APROZIDE® também atua diretamente no sistema
renina-angiotensina, ele não deve ser utilizado durante a gravidez. Caso seja
detectada gravidez durante o tratamento, APROZIDE® deve ser interrompido logo
que possível.
Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e passam ao sangue
umbilical. O uso rotineiro de diuréticos em grávidas sadias não é recomendado e
expõe a mãe e concepto a riscos desnecessários, inclusive icterícia fetal ou
neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que têm
ocorrido em adultos.

PRECAUÇÕES
Gerais
Como conseqüência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona,
alterações na função renal durante o tratamento com APROZIDE®, podem ser
precipitadas em pacientes susceptíveis. Em pacientes cuja função renal depende da
atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes hipertensos com
estenose de artéria renal em um ou ambos os rins, ou pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva grave), o tratamento com outros fármacos que afetam este
sistema tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva é raramente,
com insuficiência renal aguda e/ou óbito. A possibilidade da ocorrência de um efeito
similar com o uso de um antagonista do receptor de angiotensina II não pode ser
excluída. Os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos podem estar
aumentados em pacientes submetidos à simpatectomia.

Comprometimento da função hepática e renal
APROZIDE® não é recomendável em pacientes com insuficiência renal acentuada
(depuração de creatinina 30 ml/min e está contra-indicado em casos de anúria).
Azotemia associada à hidroclorotiazida pode ser precipitada em pacientes com
insuficiência renal.
APROZIDE® deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática
ou doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no balanço
hidroeletrolítico podem precipitar coma hepático.

Desequilíbrio eletrolítico e metabólico
Os diuréticos tiazídicos, inclusive a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio
hídrico ou de eletrólitos (hipocalemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica).
Embora o uso isolado de tiazídicos, especialmente em doses altas, possa provocar
hipocalemia, sua associação com irbesartana causa menor freqüência de
hipocalemia induzida por diuréticos. A deficiência de cloretos é geralmente leve e
usualmente não requer tratamento. A excreção de cálcio é diminuída pelos
tiazídicos, que podem provocar aumento discreto e intermitente do cálcio sérico.
Uma hipercalcemia acentuada sugere a possibilidade de hiperparatireoidismo. O uso
de tiazídicos deve ser suspenso antes de se efetuar testes funcionais das
paratireóides. Os tiazídicos podem aumentar a excreção urinária de magnésio,
resultando em hipomagnesemia.
Alguns pacientes tratados com diuréticos tiazídicos podem apresentar
hiperuricemia e crise aguda de gota. A administração de tiazídicos pode aumentar a
necessidade de insulina em diabéticos e pode tornar manifesto um diabetes latente.
O uso de tiazídicos tem sido associado a um aumento dos níveis de colesterol e
triglicerídeos; entretanto, a dose de 12,5 mg contida no APROZIDE® foi relacionada a
efeitos mínimos ou ausentes, nesse particular.
Em pacientes sob risco de alterações eletrolíticas ou metabólicas, pode ser
necessária a monitoração de parâmetros laboratoriais.



Lúpus eritematoso sistêmico
Já foram relatadas exacerbação ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico em
pacientes em uso de diuréticos tiazídicos.

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade, toxicidade fetal
O potencial carcinogênico da associação irbesartana­hidroclorotiazida não foi
avaliado em estudos em animais. Entretanto, não se observou evidência de
carcinogênese com a administração isolada de irbesartana a ratos (500 mg/kg/dia
em machos, e 1.000 mg / kg / dia em fêmeas) e a camundongos (1.000mg / kg / dia)
durante 2 anos. As doses referidas correspondem a uma exposição sistêmica 4 a 25
vezes maior (em ratos) e 4 a 6 vezes maior (em camundongos) do que a exposição
proporcionada por 300 mg diários na espécie humana. Paralelamente, sabe-se que a
vasta experiência de uso da hidroclorotiazida não demonstrou aumento da
incidência de neoplasias, na espécie humana. Portanto, não há razões de
preocupação quanto ao potencial de carcinogênese do APROZIDE® na espécie
humana.
A associação de irbesartana e hidroclorotiazida não se mostrou mutagênica no teste
de Ames ou no teste de mutação genética HGPRT em células de ovário de hamsters
chineses, e não foi clastogênica em um teste citogenético in vitro em linfócitos
humanos e em um ensaio in vivo de micronúcleo em camundongos.
Não se avaliou o efeito da associação sobre a fertilidade de animais. Sabe-se,
entretanto, que a fertilidade e o desempenho reprodutor de ratos não foram afetados
pela irbesartana em doses capazes de causar algum grau de toxicidade (até 650
mg/kg/dia). Não foram observados efeitos significativos quanto ao número de
corpos lúteos, implantação do ovo e fetos vivos. Além disso, a irbesartana não teve
influência na sobrevida, no desenvolvimento ou na reprodução da ninhada. Quanto
à hidroclorotiazida, a larga experiência em humanos não revelou relação entre o seu
uso e alteração da fertilidade. Consequentemente, não há razão de preocupação
quanto ao potencial de reações adversas na fertilidade da espécie humana com o
uso de APROZIDE®.
Não foram observados efeitos teratogênicos em ratas que receberam a associação
de irbesartana e hidroclorotiazida em doses de até 150 / 150 mg / kg/ dia, doses
essas que se mostraram capazes de causar toxicidade nas ratas.

GRAVIDEZ E ALEITAMENTO
APROZIDE® não deve ser administrado a mulheres grávidas, e o seu uso deve ser
suspenso, logo que possível, quando for diagnosticada gravidez na vigência do
tratamento (ver Advertências).



Ainda não está determinado se a irbesartana ou seus metabólitos são excretados no
leite humano, mas sabe-se que a irbesartana passa ao leite de ratas lactantes. A
hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Considerando o risco potencial para
a criança, deve-se avaliar a descontinuação da amamentação ou do tratamento,
levando-se em conta a importância do APROZIDE® no tratamento da mãe.

USO PEDIÁTRICO
Ainda não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos.

USO GERIÁTRICO
Não foram observadas diferenças globais na segurança e eficácia entre pacientes
com mais de 65 anos e grupos mais jovens, nos estudos clínicos realizados com
APROZIDE®.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os estudos in vitro não indicam a possibilidade de interações entre a irbesartana e
substâncias cujo metabolismo depende das isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, do sistema citocromo P450. A irbesartana é
metabolizada primariamente pelo CYP2C9, mas estudos clínicos específicos não
demonstraram interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas significativas com o uso
concomitante de irbesartana e warfarina, um fármaco sabidamente metabolizado pelo
CYP2C9.
A irbesartana não afeta a farmacocinética da digoxina ou da sinvastatina. A nifedipina ou a
hidroclorotiazida não alteram as características farmacocinéticas da irbesartana.
Com base na experiência de uso de outros medicamentos que agem no sistema renina-
angiotensina, pode-se esperar que a irbesartana leve a um aumento do potássio sérico,
quando administrada concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio,
suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio. O uso em combinação
com hidroclorotiazida pode reduzir a freqüência desse efeito.
Diuréticos tiazídicos podem ser potencializados por álcool, barbitúricos e narcóticos, com
possibilidade de surgir hipotensão ortostática.
Os tiazídicos podem aumentar a glicemia e, portanto, será necessário ajustar a dose de
antidiabéticos orais e insulina, em pacientes diabéticos.
A hidroclorotiazida pode elevar o nível sangüíneo de ácido úrico, tornando necessário o
ajuste posológico de eventual medicação antigotosa.
A hipocalemia induzida por diuréticos pode acentuar arritmias cardíacas, com a
conseqüente necessidade de ajuste na dose de medicamentos antiarrítmicos tais como
glicosídeos cardíacos, sotalol etc. Os diuréticos tiazídicos podem reduzir a excreção de



cálcio, com conseqüente aumento da calcemia. A posologia de eventuais compostos de
cálcio deve ser ajustada, de acordo com a monitorização dos níveis sangüíneos de cálcio.
A colestiramina e o colestipol podem retardar ou diminuir a absorção da hidroclorotiazida.
APROZIDE® deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 4 horas após esses
medicamentos.
Os diuréticos reduzem a depuração renal de lítio e podem aumentar o risco de toxicidade
desse elemento. Administração concomitante de APROZIDE® e sais de lítio deve ser feita
com cautela, com monitorização freqüente dos níveis séricos de lítio.
Em alguns pacientes, os inibidores da síntese de prostaglandinas endógena (p.ex. os
AINES) podem reduzir o efeito dos diuréticos tiazídicos.
A hidroclorotiazida pode potencializar a ação de outros anti-hipertensivos, especialmente
dos bloqueadores adrenérgicos periféricos ou ganglionares. No caso de administração
concomitante de hidroclorotiazida com diazóxido, deve-se monitorizar a pressão arterial e
o nível sérico de ácido úrico.
Os efeitos de relaxantes musculares não-despolarizantes, pré-anestésicos e anestésicos
usados em cirurgia podem ser potencializados pela hidroclorotiazida, sendo necessário
reduzir a dose dos pré-anestésicos e anestésicos, e se possível interromper a
hidroclorotiazida uma semana antes da cirurgia.
EVENTOS ADVERSOS
A associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi avaliada quanto à sua segurança
e tolerabilidade em cerca de 2.750 pessoas em estudos clínicos, incluindo 1.540
hipertensos tratados por mais de 6 meses e cerca de 960 tratados por 1 ano ou mais.
Os eventos adversos em pacientes tratados com APROZIDE® foram geralmente
discretos e transitórios, sem relação com a dose. A incidência não foi relacionada à
idade, sexo ou raça.
Descontinuação do tratamento devido a qualquer evento adverso clínico ou
laboratorial ocorreu em 3,6% nos pacientes tratados com a associação e em 6,8%
naqueles que receberam placebo (p=0,023), em estudos controlados envolvendo 898
pacientes tratados com o APROZIDE®, com duração usual de 2 a 3 meses.
Reações adversas (eventos adversos provável ou possivelmente relacionados ao
tratamento, ou com relação incerta) que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes
tratados em estudos controlados estão listados na tabela a seguir:






Reações adversas em estudos controlados com placebo, em hipertensos

Sistema corporal/Evento
Incidência atribuída ao
Tratamento
Percentual (%) de pacientes

Irbesartana HCTZ Irbesartana HCTZ Placebo
n=898
n=400 n=380 n=236
Geral


Cansaço
4.9*
2.5 2.1 1.7
Fraqueza
0,3
0.5 0.8 1.3

Cardiovascular


Edema
0.9
0.8 1.3 0.8



Dermatológico


Erupção
0.7
0.3 1.1 0.8



Endócrino


Disfunção sexual
0.7
0.5 1.1 0



Gastrintestinal


Boca seca
0.2
0.3 1.1 0.4
Náusea/vômito
1.8
1.0 0.8 0



Geniturinário


Micção anormal
1.4
0.3 0.3 0.8



Músculo-esquelético


Dor muscular / óssea
0.6
0.3 1.3 0.8



Sistema nervoso


Tontura
5.6
4.0 4.5 3.8
Cefaléia
6.6
4.3 5.8 10.2

* Diferenças estatisticamente significativas entre APROZIDE® e placebo (p=0,03)

Outras reações adversas (relação provável, possível ou incerta com o tratamento),
que ocorreram com freqüência entre 1% e 0,5% e que tiveram incidência



ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do que com placebo,
incluem: diarréia, tontura (ortostática), rubor, alterações da libido, taquicardia,
edema das extremidades. Em nenhum desses tipos de evento houve diferença
estatisticamente significativa entre a associação e o placebo.
Reações adversas que ocorreram com incidência levemente maior em pacientes
tratados com irbesartana isoladamente, em comparação ao placebo, e em freqüência
entre 0,5% e 1% mas sem significância estatística, foram: anormalidades do ECG,
prurido, dor abdominal e fraqueza nas extremidades.
Outras reações adversas de interesse clínico com freqüência menor que 0,5% e que
tiveram incidência ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do
que com o placebo foram hipotensão e síncope.
Casos raros de reações de hipersensibilidade (angioedema, urticária) foram
relatados a partir da comercialização da irbesartana em monoterapia, assim como
ocorreu com outros antagonistas do receptor da angiotensina II.
Os seguintes eventos adversos foram relatados muito raramente durante a
Farmacovigilância sem, entretanto, ser estabelescida necessariamente, uma relação
causal: astenia, hipercalemia, mialgia, icterícia, elevação dos testes de função
hepática, hepatite e diminuição da função renal, incluindo casos isolados de falência
renal em pacientes de risco.
Outras reações adversas relatadas com o uso isolado de hidroclorotiazida
(relacionadas ou não ao tratamento) incluem: diarréia, anorexia, irritação gástrica,
constipação, icterícia (colestática intra-hepática), pancreatite, sialo-adenite,
vertigem, parestesia, xantopsia, leucopenia, neutropenia/agranulocitose,
trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, fotossensibilidade, febre,
urticária, angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea) distúrbios respiratórios
(incluindo pneumonite e edema pulmonar), reações anafiláticas, necrólise
epidérmica tóxica, hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, distúrbios eletrolíticos
(incluindo hiponatremia e hipocalemia), disfunção renal, nefrite intersticial, espasmo
muscular, fraqueza, inquietação, visão turva transitória.

Não se verificaram alterações clinicamente significativas em exames de laboratório,
nos ensaios controlados com APROZIDE®.

POSOLOGIA
APROZIDE® 300 mg (300 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser
administrado em dose única diária a paciente cuja pressão arterial não é adequadamente
controlada por monoterapia com 300mg de irbesartana. A administração pode ser feita
concomitante ou não com alimentos.



APROZIDE® 150 mg (150 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser
administrado a pacientes que não estiverem respondendo adequadamente ao uso isolado
de hidroclorotiazida ou de 150 mg de irbesartana. Os pacientes que não se beneficiarem
com APROZIDE® 150 mg podem passar ao APROZIDE® 300 mg. Doses maiores que 300
mg de irbesartana/25 mg de hidroclorotiazida não são recomendadas. Caso a pressão
arterial não seja adequadamente controlada com APROZIDE®, pode-se associar outro
medicamento anti-hipertensivo (p.ex. bloqueador beta-adrenérgico, bloqueador do canal
de cálcio com ação prolongada).
Pacientes com depleção de volume intravascular: em pacientes com depleção acentuada
de volume e/ou sódio, tais como aqueles tratados com doses altas de diuréticos, deve-se
corrigir essas condições antes de administrar o APROZIDE®.
Pacientes idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático: geralmente não é
necessária redução da posologia em idosos ou em pacientes com disfunção renal leve a
moderada (depuração de creatinina > 30 ml/min).
Entretanto, considerando a presença de hidroclorotiazida, não se recomenda o uso de
APROZIDE® em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina
30ml/min). Habitualmente não há necessidade de reduzir a dose em caso de
comprometimento hepático leve ou moderado. Contudo, devido à presença de
hidroclorotiazida, recomenda-se cautela no uso de APROZIDE® em pacientes com
insuficiência hepática grave (Ver Precauções).
Geralmente não é necessária a redução da posologia em pacientes com insuficiência
hepática moderada. Devido à hidroclorotiazida, APROZIDE® deve ser utilizado com
precaução em pacientes com insuficiência hepática severa. (ver itens Precauções –
Comprometimento da função hepática e renal).

SUPERDOSAGEM
A exposição de indivíduos adultos a doses de até 900 mg diários de irbesartana por 8
semanas não causou toxicidade. Não há dados disponíveis sobre o tratamento de eventual
superdosagem de APROZIDE®. O paciente deve ser mantido sob observação cuidadosa,
instituindo-se tratamento sintomático e de suporte, inclusive reposição de fluidos e
eletrólitos. Sugere-se êmese induzida e/ou lavagem gástrica. A irbesartana não é removida
do organismo por hemodiálise.
Os sinais e sintomas mais comuns observados em adultos expostos à hidroclorotiazida
são devidos à depleção de eletrólitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) e a
desidratação provocadas pela diurese excessiva. A hipocalemia pode acentuar arritmias
cardíacas quando houver administração concomitante de glicosídeos cardíacos (p.ex.



digoxina) ou de outros antiarrítmicos (p.ex. sotalol). Não se conhece o grau de eliminação
da hidroclorotiazida pela hemodiálise.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

IB 070207B
MS 1.1300.1004
Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira – CRF ­ SP nº 5.854
Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb US Pharmaceutical Group
Evansville (Indiana)-EUA
Importado e Embalado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano – São Paulo
CEP: 08613-010
C.N.P.J. 02.685.377/0008-23
ou
Av.: Brasil, 22 155 – Rio de Janeiro – RJ
C.N.P.J. 02.685.377/0019-86

® Marca Registrada

Serviço de atendimento ao consumidor 0800-703-0014
www.sanofi-aventis.com
Nº do lote, data de fabricação e vencimento: vide cartucho.


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