Angeliq®
estradiol
drospirenona

Forma farmacêutica:
Comprimido revestido

Via de administração:
oral

Apresentação:
Cartucho contendo 1(3) blíster(es)-calendário com 28 comprimidos revestidos

Uso Adulto

Composição:
Cada comprimido revestido contém 1 mg de estradiol (correspondente a 1,033
mg de estradiol hemiidratado) e 2 mg de drospirenona.
Excipientes: lactose, amido, povidona, estearato de magnésio, hipromelose,
macrogol, talco, dióxido de titânio, pigmento de óxido de ferro vermelho

Informações à paciente:
Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações
contidas na bula, verificar o prazo de validade, o conteúdo e a integridade
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da embalagem. Mantenha a bula do medicamento sempre em mãos para
qualquer consulta que se faça necessária.
Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o
medicamento, pois ela contém informações sobre os benefícios e os riscos
associados ao uso de terapia de reposição hormonal. Você também
encontrará informações sobre o uso adequado do medicamento e sobre a
necessidade de consultar o seu médico regularmente. Converse com o seu
médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do medicamento
e sua utilização.

Como Angeliq® funciona?
Angeliq® é um comprimido revestido utilizado na terapia de reposição hormonal
(TRH).
Cada comprimido revestido contém estradiol e progestógeno, hormônios que
deixam de ser produzidos durante o climatério (menopausa). Desta forma, este
medicamento repõe os hormônios que o organismo não fabrica mais. Embora a
mudança de vida seja natural, ela freqüentemente causa sintomas angustiantes,
que estão ligados à perda gradual dos hormônios produzidos pelos ovários.
Adicionalmente, essa perda deixa os ossos mais finos. Em algumas mulheres
este efeito pode ser extenso, dando origem à osteoporose na pós-menopausa e
posteriormente pode resultar em fraturas dos ossos. Estudos clínicos realizados
com medicamentos que promovem reposição hormonal indicam que o
tratamento a longo prazo reduz o risco de fraturas ósseas.
De acordo com “Women’s Health Questionnarie”, Angeliq® promove efeito
positivo no bem-estar e na qualidade de vida. As principais melhorias podem ser
observadas nos sintomas somáticos, ansiedade e dificuldades cognitivas.
Além disso, estudos clínicos sugerem que, em mulheres após a menopausa
(após o último episódio de sangramento), o risco de se ter câncer no intestino
grosso (cólon) pode ser reduzido.
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O estrogênio (por exemplo, a substância ativa estradiol) evita ou alivia os
sintomas desagradáveis do climatério. A adição contínua do progestógeno (por
exemplo, a substância ativa drospirenona) evita o espessamento da camada de
revestimento do útero e leva à redução (e, na maioria das mulheres, à
subseqüente eliminação) do sangramento do tipo menstruação.


Por que Angeliq® foi indicado?
Angeliq® é indicado na terapia de reposição hormonal para o tratamento de
sintomas do climatério em mulheres na pós-menopausa há mais de um ano, tais
como ondas de calor e suor excessivo, distúrbios do sono, comportamento
depressivo, nervosismo e sinais de involução da bexiga e dos órgãos genitais.
Angeliq® é adequado para mulheres que ainda possuem útero (útero intacto).
Algumas mulheres são mais predispostas do que outras ao desenvolvimento de
osteoporose quando atingem idade mais avançada, dependendo de seu histórico
clínico e estilo de vida. Se for adequado, você pode ter a prescrição de Angeliq®
para prevenção de osteoporose.

Quando não devo usar Angeliq®?
Você não deve usar Angeliq® nas condições descritas a seguir. Caso apresente
qualquer uma destas condições, informe seu médico:
- presença de sangramento vaginal sem explicação;
- ocorrência ou suspeita de câncer de mama;
- ocorrência ou suspeita de outras malignidades influenciadas por hormônios
sexuais;
- presença ou antecedente de tumor no fígado (benigno ou maligno);
- presença de doença grave no fígado;
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- presença ou antecedente de doença renal grave, enquanto os valores
laboratoriais para função renal estiverem fora do intervalo considerado
normal;
- história recente de ataque cardíaco e/ou derrame;
- história atual ou anterior de trombose (formação de coágulo de sangue) nos
vasos sangüíneos das pernas (trombose venosa profunda) ou dos pulmões
(embolia pulmonar);
- presença de níveis muito elevados de triglicérides (um tipo especial de
gordura no sangue);
- gravidez ou lactação;
- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Angeliq®.

Se qualquer um destes casos ocorrer pela primeira vez enquanto estiver usando
Angeliq®, descontinue o uso imediatamente e consulte seu médico.

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.”

O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação.
Informe ao médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso
deste medicamento.

“Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis.”

Angeliq® é indicado para mulheres na pós-menopausa há mais de um ano. “Não
há contra-indicação relativa a faixas etárias.”

O que devo saber antes de usar Angeliq®?
“Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso
para a sua saúde.”
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Devem ser realizados exame ginecológico, das mamas, avaliação da pressão
arterial e outros exames que forem julgados adequados pelo médico. Se você
apresenta história de qualquer doença no fígado, a função hepática deverá ser
monitorada periodicamente.

No caso de suspeita de adenoma (tumor geralmente benigno) do lobo anterior
da hipófise, o médico deverá excluir a possibilidade da existência desta condição
antes de iniciar o tratamento.

Angeliq® não é um contraceptivo oral. Se você ainda tem a possibilidade de
engravidar, é improvável que Angeliq® altere esta possibilidade.

Que precauções devem ser adotadas?
Antes do início do tratamento converse com seu médico sobre os riscos e os
benefícios de Angeliq®.

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios eqüinos conjugados
(EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), hormônios
utilizados na terapia de reposição hormonal (TRH), sugerem que o risco de
ocorrência de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) pode aumentar um pouco
no primeiro ano de uso destas substâncias. Este risco não foi observado em um
grande estudo clínico realizado somente com estrogênios eqüinos conjugados
(EEC). Em dois grandes estudos clínicos realizados com estes hormônios, o
risco de ocorrer derrame aumentou em 30 a 40%.

Embora este estudo não tenha sido feito com Angeliq®, não se deve usar este
medicamento para evitar doença cardíaca e/ou derrame.

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O uso de terapia de reposição hormonal requer cuidadosa supervisão médica na
presença de qualquer uma das condições descritas abaixo, as quais devem ser
comunicadas ao médico antes do início do uso de Angeliq®:
- risco aumentado de trombose (formação de coágulo sangüíneo) nas suas
veias (o risco aumenta com a idade, podendo ser maior no caso de você ou
algum familiar direto ter tido trombose nos vasos sangüíneos das pernas ou
dos pulmões, se você estiver acima do peso ou possuir varizes);
- se você já usa Angeliq®, informe seu médico, com antecedência, sobre
qualquer previsão de hospitalização ou cirurgia, devido à possibilidade
temporária do aumento do risco de desenvolvimento de trombose venosa
profunda após uma cirurgia, ferimentos graves ou imobilização;
- se você sofre de doença renal leve a moderada e está sob terapia
(medicamentos poupadores de potássio). Neste caso, fale para seu médico
que tipo de medicamento você está utilizando, ele poderá lhe orientar;
- se você tem leiomioma (tumor benigno do útero);
- se você tem ou já teve endometriose (presença de tecido de revestimento do
útero em locais no organismo onde normalmente não seria achado);
- doença do fígado ou da vesícula biliar;
- história de icterícia (pele amarelada) durante gestação ou uso prévio de
hormônios sexuais;
- diabetes;
- presença de níveis elevados de triglicérides (um tipo especial de gordura no
sangue);
- pressão alta;
- presença ou antecedentes de cloasma (pigmentação marrom-amarelada na
pele); neste caso, evite exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta;
- epilepsia;
- mamas com nódulo ou doloridas (doença benigna de mama);
- asma;
- enxaqueca;
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- doenças hereditárias, tais como porfiria (distúrbio metabólico) ou otosclerose
(surdez);
- lupus eritematoso sistêmico (LES, doença inflamatória crônica);
- presença ou antecedente de coréia menor (doença que provoca movimentos
incomuns);
- episódios de inchaço em partes do corpo, tais como mãos, pés, face, vias
aéreas, causados por um defeito em um gene que controla uma proteína
sangüínea chamada C1-inibidor (angioedema hereditário). O hormônio
estradiol contido em Angeliq® pode induzir ou exacerbar os sintomas do
angioedema hereditário;
- 65 anos ou mais quando a TRH for iniciada, pois há evidências limitadas de
estudos clínicos que mostram que o tratamento hormonal pode aumentar o
risco de perda significativa de habilidades intelectuais como capacidade de
memória (demência).

TRH e o câncer
- Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial (câncer da camada de revestimento do útero)
aumenta quando estrogênios são usados isoladamente por períodos
prolongados. O progestógeno presente em Angeliq® inibe este risco.

- Câncer de mama
Em alguns estudos, observou-se que o câncer de mama é diagnosticado com
freqüência um pouco maior entre usuárias de terapia de reposição hormonal
(TRH) por vários anos. O risco aumenta com a duração do tratamento e pode ser
mais baixo ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente
estrogênios. Quando se interrompe o uso da TRH, este risco aumentado
desaparece em poucos anos.
Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados, por
exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de bebidas
alcoólicas ou obesidade.
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A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas. Isto pode dificultar a
detecção mamográfica de câncer de mama em alguns casos. Desta forma, seu
médico pode optar pelo uso de outras técnicas de exame para detecção de
câncer de mama.

- Câncer de fígado
Durante ou após o uso de hormônios sexuais tais como os contidos em Angeliq®,
foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, ainda mais
raramente, tumores hepáticos malignos que, em casos isolados, podem
ocasionar hemorragias intra-abdominais com risco de vida para a paciente.
Embora tais eventos sejam extremamente improváveis, informe seu médico se
ocorrerem quaisquer distúrbios abdominais incomuns que não desapareçam em
curto espaço de tempo.

Descontinue o uso de Angeliq® e procure o médico imediatamente quando
apresentar:
- ocorrência, pela primeira vez, de enxaqueca (tipicamente representada por
dor de cabeça latejante e náusea precedida por distúrbios visuais);
- agravamento de enxaqueca preexistente ou dor de cabeça com intensidade
ou freqüência incomuns;
- distúrbios repentinos de visão ou audição;
- veias inflamadas (flebite).

Se houver a ocorrência ou suspeita de formação de coágulo sangüíneo durante
o uso de Angeliq®, descontinue imediatamente o seu uso e procure seu médico.
Devem ser vistos como sinais indicativos de advertência:
- tosse com sangue;
- dores incomuns ou inchaço nas pernas ou braços;
- dificuldade respiratória repentina;
- desmaio.

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Angeliq® também deve ser interrompido imediatamente em caso de ocorrência
de gravidez ou desenvolvimento de icterícia (amarelamento da pele).

Procure seu médico se ocorrer sangramento após um período prolongado de
ausência de menstruação (amenorréia).

Gravidez e lactação
Angeliq® não deve ser utilizado por mulheres durante a gravidez ou lactação.
Entretanto, estudos têm demonstrado que hormônios esteroidais (as substâncias
ativas contidas em Angeliq® são hormônios esteroidais) não apresentam risco
aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de mulheres que
tenham utilizado tais hormônios antes da gestação ou que utilizaram esses
hormônios inadvertidamente no início da gestação.


O que deve ser observado quando dirigir ou operar máquinas?
Não há conhecimento de efeitos ou restrições sobre o uso de Angeliq® quanto à
habilidade de dirigir e operar máquinas.

O que devo fazer se estiver usando qualquer outro medicamento?
“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.”

Também informe a qualquer outro médico ou dentista que venha a lhe
prescrever outro medicamento que você está tomando Angeliq®.

O uso de alguns medicamentos pode afetar a ação da terapia de reposição
hormonal e eventualmente promover sangramento irregular. Isto foi verificado
com medicamentos utilizados no tratamento da epilepsia (por exemplo,
hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina), da tuberculose (por
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exemplo, rifampicina) e com alguns antibióticos (por exemplo, penicilinas e
tetraciclinas) utilizados no tratamento de outras doenças infecciosas.

Angeliq® apresenta um potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres
com pressão alta. Caso você utilize medicamentos anti-hipertensivos, converse
com seu médico que irá lhe orientar.
A ingestão excessiva de bebida alcoólica durante o uso de TRH exerce
influência sobre o tratamento. Seu médico poderá orientá-la a respeito.

O uso de TRH pode alterar os resultados de certos testes laboratoriais. Sempre
informe ao seu médico ou à equipe laboratorial que você está utilizando TRH.
Como devo usar Angeliq®?
“Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar,
observe o aspecto do medicamento.”

“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.”

“Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”

A cartela de Angeliq® contém 28 comprimidos revestidos de cor vermelho rosado
sem odor ou gosto característico. Tome um comprimido por dia. Não importa em
que período do dia você toma o comprimido, mas, uma vez escolhido um
determinado horário, você deve mantê-lo aproximadamente constante. Tome o
comprimido com líquido, se necessário. A ingestão junto com alimentos não
interfere com a ação de Angeliq®.
“Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.”

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Inicie uma nova cartela no dia seguinte à tomada do último comprimido da
cartela anterior. Nunca deixe intervalo entre as cartelas. A tomada de
comprimidos é contínua. Seu médico irá lhe informar sobre a duração do
tratamento.
Se você estiver usando TRH pela primeira vez ou se estiver mudando de um
medicamento para TRH combinada contínua (onde todos os comprimidos
contêm a mesma composição), a tomada de Angeliq® pode ser iniciada a
qualquer momento.
Se você estiver mudando de uma TRH combinada seqüencial (na qual os
comprimidos têm composição diferente e geralmente apresentam cores
diferenciadas), complete o ciclo atual da terapia antes de iniciar o uso de
Angeliq®.

O que devo fazer no caso de esquecimento da tomada de um
comprimido?
Se houver um atraso de menos de 24 horas, tome o comprimido esquecido
assim que lembrar e tome o próximo comprimido no horário habitual.
Se houver um esquecimento com atraso de mais de 24 horas do horário
habitual, deixe o comprimido esquecido na cartela e continue tomando os
comprimidos restantes no horário habitual nos dias seguintes.
Se houver interrupção da tomada dos comprimidos por vários dias, pode ocorrer
sangramento irregular.

O que devo fazer se meu sangramento parecer diferente?
Angeliq® foi planejado para terapia de reposição hormonal sem ocorrência de
sangramento no ciclo. Entretanto, durante os primeiros meses de tratamento,
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pode ocorrer sangramento a qualquer momento, mas é improvável que seja
abundante. Os sangramentos devem diminuir e finalmente parar.
Se continuar a ocorrer sangramento significante ou se o sangramento ou
gotejamento tornarem-se incômodos para você, consulte seu médico sobre a
descontinuação do tratamento ou mudança para uma terapia seqüencial.

Quais os males que este medicamento pode causar?
Como todos os medicamentos, Angeliq® pode ocasionar reações adversas.

Reações adversas graves
As reações adversas graves que estão associadas à utilização da terapia de
reposição hormonal e sintomas relacionados estão descritas no item “Que
precauções devem ser adotadas?”.

Leia essas informações com cuidado e, se necessário, consulte seu médico.
As reações adversas descritas a seguir que podem ocorrer com o uso de
Angeliq®, estão baseadas em relatos de estudos clínicos realizados com o
medicamento.

“Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis.”

Durante os primeiros meses de tratamento, pode ocorrer sangramento vaginal
em períodos inesperados (sangramento e gotejamento). Estes geralmente são
temporários e normalmente desaparecem com a continuação do tratamento. Se
isto não ocorrer, consulte seu médico.

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Dor nas mamas é um sintoma muito comum (em uma porcentagem maior ou
igual a 10%). Uma em cada cinco mulheres relatou a ocorrência de dor nas
mamas nos estudos clínicos com Angeliq®.

Classificação
por
Freqüente
Pouco Freqüente
Raro
sistema corpóreo
(1/100 a <1/10)
(1/1.000 a <1/100)
(<1/1.000)

Distúrbios
no


anemia
sistema sangüíneo
e linfático
Distúrbios

aumento ou

metabólicos
e
diminuição do peso,
nutricionais
anorexia (falta de
apetite),
aumento do apetite
e aumento de
lipídeos no sangue


Distúrbios
depressão,
distúrbios do sono,

psiquiátricos
estabilidade
ansiedade,
emocional,
diminuição do
irritabilidade
desejo sexual
(libido)
Distúrbios
no
dor de cabeça
formigamento ou
vertigem
sistema nervoso
adormecimento de
mãos ou pés,
diminuição da
capacidade de
concentração,
tontura
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Distúrbios
nos

distúrbios visuais,

olhos
distúrbio nos olhos
Distúrbios
do


zumbido nos
ouvido e labirinto
ouvidos
Distúrbios

palpitação

cardíacos
Distúrbios

embolia, formação

vasculares
de coágulo na veia
(trombose venosa),
pressão alta
(hipertensão),
enxaqueca,
inflamação na veia
causada por coágulo
sanguíneo
(tromboflebite),
veias varicosas
Distúrbio

respiração

respiratório,
encurtada (dispnéia)
torácico
e
mediastínico
Distúrbios
dor abdominal,
distúrbio

gastrintestinais
náuseas,
gastrintestinal,
abdome
diarréia,
aumentado
constipação,
vômito,
boca seca,
flatulência,
alteração do paladar
Distúrbios

teste de função
inflamação da
hepatobiliares
hepática anormal
vesícula
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(colelitíase)
Distúrbios cutâneos

distúrbio da pele,

e
nos
tecidos
acne,
subcutâneos
perda ou afinamento
incomum dos
cabelos (alopécia),
prurido,
erupção cutânea,
hirsutismo,
alterações no cabelo
Distúrbios

no

dor nas
dor muscular
sistema
musculo-
extremidades,
esquelético e nos
dor nas costas,
tecidos conectivos
dor nas juntas,
cãibras musculares
Distúrbios renal e

distúrbio no trato

urinário
urinário,
infecção no trato
urinário
Distúrbios
no tumor benigno de
câncer de mama,
inflamação da
sistema reprodutivo
mama,
hiperplasia
tuba uterina
e nas mamas
aumento das
endometrial
(salpingite)
mamas,
(aumento do número
aumento de
de células da
leiomiomas
camada de
(tumor benigno
revestimento do
no útero),
útero),
tumor benigno no
tumor benigno no
colo do útero,
útero,
distúrbio
nódulo nas mamas,
menstrual,
distúrbio uterino,
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corrimento
distúrbio nos
ovários,
distúrbio na camada
de revestimento do
útero,
dor pélvica,
infecção genital com
corrimento,
candidíase vaginal,
ressecamento
vaginal

Distúrbios
e fraqueza, edema
inchaço
calafrios
condições gerais do
localizado
generalizado,
local
da

dor no peito,
administração
mal-estar,
transpiração
aumentada

Informações adicionais de investigações especiais:
As reações adversas descritas a seguir foram relatadas em dois estudos clínicos
realizados com mulheres com pressão alta (hipertensão).

Distúrbios nutricionais e metabólicos:
Hiperpotassemia (aumento anormal da concentração de íons potássio no
sangue, também conhecido por hipercalemia).

Distúrbios cardíacos:
Insuficiência cardíaca;
Arritmia cardíaca (ritmo cardíaco rápido). Essa alteração no ritmo ocorre
geralmente em indivíduos com distúrbios cardíacos.
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Intervalo Q-T (parte específica do ciclo elétrico cardíaco) prolongado
Cardiomegalia (condição na qual o coração está aumentado).

Investigações:
Aumento da aldosterona (hormônio adrenal) no sangue.

As reações adversas a seguir foram relatadas com o uso de produtos para
TRH:
Eritema nodoso (doença de pele); eritema multiforme (doença de pele); cloasma
(manchas marrom amareladas na pele do rosto); dermatite hemorrágica
(inflamação na pele com bolhas de sangue);

Em mulheres com episódios de inchaço em partes do corpo como nas mãos,
pés, face, vias aéreas que são causados por um defeito no gene que controla
uma proteína sanguínea chamada C1-inibidor (angioedema hereditário), o
hormônio estradiol do Angeliq® pode induzir ou exacerbar os sintomas de
angioedema hereditário (Veja o item “Precauções”).

“Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos
indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu
médico.”

Onde e como devo guardar Angeliq®?
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30
°C). Proteger da umidade.
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

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Informações técnicas aos profissionais de saúde:

Características farmacológicas:
Farmacodinâmica
Angeliq® contém 17-beta-estradiol, que é química e biologicamente idêntico ao
estradiol humano endógeno (natural), e o progestógeno sintético drospirenona.
O 17-beta-estradiol fornece reposição hormonal durante e após o climatério. A
adição de drospirenona (DRSP) auxilia na promoção do controle de
sangramento e contrapõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial
causada por estrogênios.
- Efeitos do estradiol
A perda da função ovariana, acompanhada por diminuição da produção de
estrogênio e progesterona, leva à síndrome menopausal caracterizada por
sintomas vasomotores e orgânicos. A terapia de reposição hormonal (TRH) é
indicada para eliminar estes sintomas.
De todos os estrogênios fisiológicos, o estradiol é o mais potente e com a mais
elevada afinidade ao receptor de estrogênio. Órgãos-alvo do estrogênio incluem,
particularmente, útero, hipotálamo, hipófise, vagina, mamas e ossos
(osteoclastos).
Outros efeitos dos estrogênios incluem redução das concentrações de insulina e
glicose sangüínea, efeitos vasoativos locais mediados por receptores e efeitos
independentes do receptor sobre o músculo vascular liso. Receptores de
estrogênio têm sido identificados no coração e nas artérias coronarianas.
A administração oral de estrogênios naturais é vantajosa em certos casos de
hipercolesterolemia, com a finalidade de maximizar os efeitos benéficos do
metabolismo hepático sobre os lipídios.
Após um ano de tratamento com Angeliq®, as alterações médias nos níveis de
HDL-colesterol foram pequenas, com um leve aumento de 1,1% para a
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associação com 1 mg de drospirenona (DRSP) e uma leve diminuição de 1,6% e
3,4% para a associação com 2 mg e 3 mg de DRSP, respectivamente. Os níveis
séricos de LDL-colesterol diminuíram em média 11% (1 mg DRSP), 14% (2 mg
DRSP) e 13% (3 mg DRSP) quando comparados a uma diminuição de 9% após
um ano de tratamento com 1 mg de estradiol (E2) isoladamente.
A associação com DRSP parece atenuar o aumento nos níveis de triglicérides
promovido pelo tratamento isolado com 1 mg de E2. Após 1 ano de tratamento
com 1 mg de E2, os níveis de triglicérides das pacientes estavam, na média,
aproximadamente 18% acima dos valores basais, quando comparados aos
aumentos médios de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg DRSP) e 4% para as
associações de 1 mg de E2 com DRSP.
O tratamento com Angeliq® por 2 anos promoveu aumento médio na densidade
mineral óssea de aproximadamente 3 a 5%, enquanto que após tratamento com
placebo observou-se diminuição média de aproximadamente 0,5%. Tanto nas
pacientes osteopênicas quanto nas não-osteopênicas verificou-se uma diferença
estatisticamente significativa na densidade mineral do osso ilíaco entre o
tratamento com a substância ativa e o tratamento com o placebo. Aumento na
densidade mineral óssea na espinha lombar e no corpo todo também foi
observado nos grupos tratados com a substância ativa.
Em mulheres que não apresentam osteoporose na pós-menopausa, o uso de
TRH por períodos prolongados tem demonstrado diminuir o risco de ocorrência
de fraturas periféricas.
A TRH também apresenta efeito positivo sobre o colágeno e a espessura da pele
e pode retardar o processo de enrugamento da pele.
Monoterapia com estrogênio exerce efeito estimulante dose-dependente sobre a
mitose e a proliferação do endométrio, aumentando, assim, a freqüência de
hiperplasia endometrial e, conseqüentemente, o risco de carcinoma endometrial.
Com a finalidade de evitar hiperplasia endometrial, é necessária a associação
com um progestógeno.
- Efeitos da drospirenona (DRSP)
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A drospirenona exerce efeitos farmacodinâmicos muito semelhantes ao da
progesterona natural.
Atividade progestogênica:
A drospirenona é um progestógeno potente com efeito inibidor central sobre o
eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Em mulheres férteis, a drospirenona exerce
efeito contraceptivo; a ovulação é inibida quando a drospirenona é administrada
isoladamente. A dose mínima de drospirenona para inibição da ovulação é de 2
mg/dia. A transformação completa de um endométrio estimulado por estrogênio
ocorre após uma dose de 4 ou 6 mg/dia por 10 dias (= 40 a 60 mg por ciclo).
Angeliq® é uma terapia de reposição hormonal combinada contínua administrada
com a intenção de evitar o sangramento regular por privação associado à TRH
cíclica ou seqüencial. Durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e
gotejamento são bastante comuns, mas diminuem com a continuação da terapia.
Com Angeliq® (2 mg de DRSP), a taxa de amenorréia aumenta rapidamente
para 81%, 86% e 91% nos ciclos 6, 12 e 24, respectivamente.
A drospirenona contida em Angeliq® contrapõe-se efetivamente ao
desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio. Endométrio
atrófico / inativo foi observado em 71 ­ 77% das mulheres após 12 meses de
tratamento com Angeliq® (doses de 0,5, 1, 2 ou 3 mg de drospirenona).

Atividade antimineralocorticóide:
A drospirenona tem propriedades antagonistas à aldosterona. Efeitos de queda
da pressão sangüínea são mais pronunciados com altas doses de drospirenona
em mulheres hipertensas. Pacientes com pressão arterial elevada tratadas com
Angeliq® por 8 semanas demonstraram uma redução significativa nos valores de
pressão sistólica/diastólica (medição não-ambulatorial versus valor inicial -12/-9
mmHg, versus Placebo -3/-4 mmHg; 24h de medição ambulatorial da pressão
arterial versus valor inicial -5/-3 mmHg, versus placebo -3/-2 mmHg). Os efeitos
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são aparentes dentro de 2 semanas com efeitos máximos observados dentro de
6 semanas a partir do início da terapia.
Tabela: Alteração média ajustada da pressão arterial sistólica/diastólica com
relação aos valores iniciais, em mmHg:

Angeliq® – 2mg por 8 Angeliq® – 3mg por 8 Angeliq® – 3mg por 12
semanas
semanas
semanas

Medição
ABPM
Medição
ABPM
Medição
ABPM
não-
não-
não-
ambulatorial
ambulatorial
ambulatorial
Variação
-12 / -9
-5 / -3
-14 / -9
-6 / -4
-14 / -8
-8 / -4
em relação
ao
valor
inicial
Redução
-3 / -4
-3 / -2
-5 / -4
-5 / -3
-7 / -4
-7 / -3
corrigida
para
o
efeito
placebo
ABPM = 24h de medição ambulatorial da pressão arterial
Mulheres normotensas não apresentaram alterações relevantes na pressão
arterial.
Em estudos clínicos com Angeliq®, o peso corporal médio permaneceu
inalterado (1 mg de DRSP) ou diminuiu durante o período de tratamento de 12
meses em 1,1 a 1,2 kg (3 ou 2 mg de DRSP diariamente). Comparativamente,
um aumento de 0,5 kg foi observado em pacientes tratadas com estradiol
isoladamente.
Mulheres que receberam drospirenona em associação com estradiol durante
ensaio clínico relataram menos edema periférico do que as tratadas com
estradiol isolado.
Em mulheres com angina pectoris, o tratamento de 6 semanas com Angeliq®
(2mg de drospirenona), melhorou o fluxo coronário em adaptação ao stress
(mudança relativa de + 14% vs. -15% no grupo que fez uso de placebo).
Atividade anti-androgênica:
21



Assim como a progesterona natural, a drospirenona apresenta propriedades anti-
androgênicas.
Efeitos sobre metabolismo de carboidratos:
A drospirenona não apresenta atividade glicocorticóide ou antiglicocorticóide e
nenhum efeito sobre a tolerância à glicose e resistência à insulina. A tolerância à
glicose não é modificada pelo uso de Angeliq®.
Outras propriedades:
Angeliq® promove efeito positivo sobre o bem-estar e a qualidade de vida. Os
efeitos benéficos avaliados pelo “Women’s Health Questionnaire" foram
significativamente superiores ao tratamento com estradiol isoladamente
(contagem total). Este aumento foi devido, principalmente, à melhora em
sintomas somáticos, ansiedade/medos e dificuldades cognitivas.
Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative” (WHI) com
estrogênios
eqüinos
conjugados
(EEC)
associados
ao
acetato
de
medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de
cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com
monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se
estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacocinética
- Drospirenona
Absorção:
A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada
por via oral. As concentrações séricas máximas da drospirenona, conforme
indicadas na tabela abaixo, são alcançadas em cerca de 1 hora após a ingestão
de dose única ou múltipla de Angeliq®. A farmacocinética da drospirenona é
proporcional à dose dentro do intervalo de dose de 1 a 4 mg. A
22



biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos
não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade da drospirenona
quando comparado à ingestão da drospirenona em jejum.
Parâmetro farmacocinético
Angeliq®*
Cmáx, dose única [ng/ml]
21,9
Cmáx, estado de equilíbrio [ng/ml]
35,9
AUC (0 ­ 24 h), dose única [ng/ml]
161
AUC (0 ­ 24 h), estado de equilíbrio
408
[ng/ml]
* dados para Angeliq® foram calculados por interpolação entre as doses
investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 e 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Distribuição:
Após administração oral, os níveis séricos da drospirenona diminuem em duas
fases, com meia-vida terminal média de cerca de 35 a 39 horas. A drospirenona
liga-se à albumina sérica, mas não à globulina de ligação aos hormônios sexuais
(SHBG) ou à globulina de ligação aos corticóides (CBG). Somente 3 a 5% das
concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteróides
livres. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 a 4,2
l/kg.
Metabolismo:
A drospirenona é amplamente metabolizada após administração oral. Os
principais metabólitos no plasma são: a forma ácida da drospirenona, formada
pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos
formados sem o envolvimento do sistema P450. Verifica-se, a partir de dados de
estudo in vitro, que a drospirenona é metabolizada em pequena proporção pelo
citocromo P450 3A4.

Eliminação:
A depuração total da drospirenona do soro é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. A
23



drospirenona é eliminada na forma inalterada apenas em quantidades mínimas.
Seus metabólitos são eliminados com as fezes e urina com uma taxa de
excreção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos
metabólitos com a urina e as fezes é de cerca de 40 horas.
Condições no estado de equilíbrio:
Após administração repetida diária de Angeliq®, a concentração sérica máxima
da drospirenona no estado de equilíbrio é alcançada conforme indicado na
tabela acima. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas após cerca
de 10 dias de tratamento diário com Angeliq®. Os níveis séricos de drospirenona
acumulam-se por um fator de cerca de 2 a 3 como conseqüência da proporção
entre a meia-vida terminal e o intervalo de administração do medicamento.
- Estradiol
Absorção:
O estradiol é rápida e completamente absorvido quando administrado por via
oral. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o estradiol sofre
extensa metabolização reduzindo, desta forma, a biodisponibilidade absoluta
após administração oral a cerca de 5% da dose. Concentrações máximas de
cerca de 22 pg/ml são obtidas em 6 a 8 horas após administração oral única de
Angeliq®. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a
biodisponibilidade do estradiol quando comparado à ingestão do fármaco em
jejum.
Distribuição:
Após administração oral de Angeliq®, em intervalos de 24 horas, observou-se
apenas alteração gradual dos níveis séricos de estradiol. Devido ao grande
número de sulfatos e glicuronídios conjugados com estrogênio em circulação e
também à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do estradiol
representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos
e encontra-se no intervalo de cerca de 13 a 20 horas, após administração oral.
24



O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica
à SHBG. Apenas cerca de 1 a 2% do estradiol circulante está presente na forma
de esteróide livre, 40 a 45% estão ligados à SHBG. O estradiol administrado por
via oral induz a formação de SHBG que influencia a distribuição com referência
às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e
diminuição da fração ligada à albumina e da fração não-ligada, indicando não-
linearidade da farmacocinética do estradiol após a ingestão de Angeliq®. O
volume aparente de distribuição de estradiol após administração de dose única
por via intravenosa é de cerca de 1 l/kg.
Metabolismo:
O estradiol é rapidamente metabolizado e além de estrona e sulfato de estrona,
um grande número de outros metabólitos e conjugados são formados. Estrona e
estriol são conhecidos como metabólitos farmacologicamente ativos do estradiol;
apenas a estrona ocorre em concentrações relevantes no plasma. A estrona
alcança níveis séricos aproximadamente 6 vezes mais elevados do que os do
estradiol. Os níveis séricos dos conjugados de estrona são aproximadamente 26
vezes maiores do que as concentrações correspondentes de estrona livre.
Eliminação:
Observa-se que a depuração metabólica é de cerca de 30 ml/min/kg. Os
metabólitos do estradiol são eliminados com a urina e as fezes, com meia-vida
de aproximadamente 1 dia.
Condições no estado de equilíbrio:
Após administração oral diária de Angeliq®, as concentrações de estradiol
atingem o estado de equilíbrio após cerca de 5 dias. Os níveis de estradiol sérico
acumulam-se em aproximadamente 2 vezes. Com um intervalo de dose de 24
horas, os níveis séricos médios do estado de equilíbrio do estradiol variam
dentro do intervalo de 20 a 43 pg/ml após administração de Angeliq®.

25



Pacientes especiais:
Disfunção hepática: a farmacocinética de uma dose oral única de 3 mg de DRSP
associada a 1 mg de estradiol (E2) foi avaliada em 10 pacientes com disfunção
hepática moderada (Child Pugh B) e 10 voluntárias saudáveis comparáveis em
termos de idade, peso e hábito de fumar. Os perfis tempo versus concentração
de DRSP sérica média foram comparáveis em ambos os grupos de mulheres
durante as fases de absorção/distribuição com valores de Cmáx e tmáx similares,
sugerindo que a taxa de absorção não foi afetada pela disfunção hepática.
Constatou-se uma meia-vida terminal média aproximadamente 1,8 vezes maior e
uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) em
voluntárias com disfunção hepática moderada quando comparadas àquelas com
função hepática normal.
Disfunção renal: o efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da DRSP
(3 mg diariamente por 14 dias) foi investigado em voluntárias com função renal
normal e em pacientes com disfunção renal leve e moderada. No estado de
equilíbrio, os níveis séricos de DRSP no grupo com disfunção renal leve
(depuração de creatinina de 50 a 80 ml/min) foram comparáveis aos do grupo
com função renal normal (depuração de creatinina maior do que 80 ml/min). Os
níveis séricos de DRSP foram em média 37% mais elevados no grupo com
disfunção renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 ml/min) quando
comparado com o grupo que apresenta função renal normal. A análise de
regressão linear da área sob a curva (AUC) dos valores de DRSP (0 a 24 h), em
relação à depuração de creatinina, revelou aumento de 3,5% com a redução da
depuração de creatinina de 10 ml/min. Não se espera que este leve aumento
tenha relevância clínica.
Grupos Étnicos: o impacto de fatores étnicos sobre a farmacocinética da
drospirenona (1 ­ 6 mg) e etinilestradiol (0,02mg) foi estudado após
administração oral única e repetida diariamente em mulheres sadias jovens
caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas
26



entre as mulheres caucasianas e japonesas não tiveram influência clinicamente
relevante sobre a farmacocinética da drospirenona e etinilestradiol.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de
dose repetida, genotoxidade, potencial carcinogênico e toxicidade para
reprodução não indicaram riscos relevantes para seres humanos.
No entanto, deve-se considerar que esteróides sexuais podem promover o
crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios.

Resultados de eficácia:
Os resultados de eficácia estão descritos no item “Características farmacológicas
- Farmacodinâmica”.

Indicações:
Terapia de reposição hormonal (TRH) para sintomas de deficiência de
estrogênio em mulheres pós-menopausadas há mais de um ano; prevenção de
osteoporose pós-menopausal em mulheres com risco de fraturas por
osteoporose aumentada.

Contra-indicações:
A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença
de qualquer uma das condições abaixo:
- sangramento vaginal anormal não-diagnosticado;
- diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
- diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas
dependentes de esteróides sexuais;
- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
- doença hepática grave;
27



- presença ou história de doença renal grave enquanto os valores da
função renal não retornarem ao normal;
- tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral);
- presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou
antecedentes destas condições;
- hipertrigliceridemia grave;
- gravidez ou lactação (vide item “Gravidez e lactação”);
- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos
componentes do medicamento.
Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela
primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser
descontinuada imediatamente.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto:
Ver item “Posologia” abaixo.

Posologia:
Angeliq deve ser administrado por via oral.

Início do tratamento:
No caso da paciente não ter utilizado estrogênio no mês anterior ou se estiver
mudando de um medicamento contendo associação de uso contínuo, pode
iniciar o tratamento com Angeliq em qualquer dia.
Mulheres que estão mudando de uma TRH contínua seqüencial ou cíclica devem
completar o ciclo atual de terapia antes de iniciar a terapia com Angeliq®.
Dose:
A paciente deve ingerir um comprimido ao dia.
28



Administração:
Cada cartela contém 28 dias de tratamento. O tratamento é contínuo, isto é,
cada cartela é iniciada no dia seguinte à ingestão do último comprimido da
cartela anterior, sem intervalo de pausa.
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com pequena quantidade de
líquido, independentemente da ingestão de alimentos.
Os
comprimidos
devem
ser
ingeridos
de
preferência
mantendo-se
aproximadamente o mesmo horário de cada dia.
Comprimidos esquecidos
Se ocorrer esquecimento da ingestão de um comprimido, a paciente deve tomá-
lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas, não se deve
ingerir o comprimido esquecido. Se houver esquecimento de vários comprimidos,
poderá ocorrer sangramento.
Advertências:
Angeliq® não pode ser usado como contraceptivo.
Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de risco
mencionados a seguir devem ser considerados quando se determina o
risco/benefício do tratamento para cada paciente.
Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente
caso ocorra qualquer uma das condições citadas no item contra-
indicações, assim como nas seguintes situações:
- enxaqueca ou cefaléias freqüentes com intensidade fora do habitual que
ocorram pela primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que
sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;
- recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático, os quais
tenham surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso
anterior de esteróides sexuais;
- sintomas ou suspeita de um evento trombótico.
29




No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos
descritos a seguir, a análise individual do risco/benefício deve ser realizada
novamente, levando-se em consideração a possível necessidade de
descontinuação da terapia.

Tromboembolismo venoso
Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem
um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo
venoso (TEV) como, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolia
pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente
avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para
mulheres que apresentem fator de risco para TEV.
Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou
familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau, em idade
relativamente precoce, pode indicar predisposição genética) e obesidade
grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso
sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.
O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de
imobilização prolongada, grande cirurgia eletiva ou pós-traumática ou
traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração
da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial
Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios eqüinos
conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona
(AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível
aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e
nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abrangente,
realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um potencial para
redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre
30



50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada. Como
resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de
acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados
com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não
se sabe se estes dados também se aplicam a outros medicamentos para
TRH ou para vias de administração não-oral.

Doença da vesícula biliar
É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por
estrogênios. Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças
da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência
Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com
produtos contendo estrogênios eqüinos conjugados (EEC), de que a
terapia hormonal pode aumentar o risco de demência se iniciada em
mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o
tratamento for iniciado no princípio da menopausa, como observado em
outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros
medicamentos para TRH.

Tumores

- Câncer de mama
Estudos clínicos e estudos de observação relataram aumento do risco de
se ter diagnosticado câncer de mama em mulheres que usaram TRH por
vários anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce,
aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou à
combinação de ambos.
31



A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama
fornecida em mais de 50 estudos epidemiológicos variou entre 1 e 2, na
maioria dos estudos.
O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou
possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.
Dois grandes estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios
eqüinos conjugados (EEC) administrados isoladamente ou em combinação
com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (IC
95%: 0,59 ­ 1,01) ou de 1,24 (IC 95%: 1,01 ­ 1,54) após aproximadamente 6
anos de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros
medicamentos para TRH.
Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados,
por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, ingestão de
bebida alcóolica ou adiposidade.
O aumento no risco desaparece dentro de poucos anos após a
descontinuação do uso da TRH.
A maioria dos estudos tem relatado que tumores diagnosticados em
usuárias de TRH atuais ou recentes tendem a ser melhor diferenciados do
que os verificados em não-usuárias. Dados referentes a localização fora da
área da mama não são conclusivos.
A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar
adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

- Câncer endometrial
A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente
aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma
endometrial. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno
na terapia elimina esse aumento no risco. A adição de drospirenona opõe-
se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial promovida por
estrogênios.

32



- Tumor hepático
Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados
à TRH, foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e,
mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, podem
ocasionar hemorragias intra-abdominais com risco de vida para a paciente.
Se ocorrer dor no abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou
sinais de hemorragia intra-abdominal, deve-se incluir tumor hepático nas
considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições
Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o
desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos
aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos
clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve-se considerar a
descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e
manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.
Angeliq® apresenta potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres
com pressão arterial elevada. Não são esperadas alterações relevantes na
pressão arterial em mulheres normotensas.
A capacidade de excreção de potássio pode estar limitada em pacientes
com insuficiência renal. Em um estudo clínico, a ingestão de drospirenona
(DRSP) não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em
pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco
teórico de hipercalemia apenas em pacientes cujo nível de potássio sérico,
antes do início do uso de TRH, encontra-se no limite superior da
normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos
poupadores de potássio.
Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias,
tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de
rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada
33



periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática,
deve-se descontinuar a TRH.
Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam
de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada
a um aumento adicional no nível de triglicérides levando ao risco de
pancreatite aguda.
Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na
tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime
terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH.
Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas
durante a terapia.
Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis
geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento
uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal
de forma freqüente ou persistente, recomenda-se avaliação endometrial.
Miomas uterinos podem aumentar de tamanho sob a influência de
estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser
descontinuado.
Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a
descontinuação do tratamento.
Havendo suspeita de prolactinoma, deve-se excluir esta possibilidade
antes de iniciar o tratamento.
Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com
história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem
evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em
tratamento com TRH.
A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o
uso da TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a
TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que
estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente
monitoradas.
34



- epilepsia;
- doença benigna da mama;
- asma;
- enxaqueca;
- porfiria;
- otosclerose;
- lupus eritematoso sistêmico;
- coréia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos
pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação
“O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a
amamentação. Informe ao médico se ocorrer gravidez ou iniciar
amamentação durante o uso deste medicamento.”

Angeliq® não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação (vide item
“Contra-indicações”). Caso a paciente engravide durante o uso de
Angeliq®, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. Não
existem dados clínicos sobre exposição ao Angeliq® durante a gestação.
Estudos com animais demonstraram reações adversas durante a gestação
e a lactação (vide item “Dados de segurança pré-clíncos”). O risco
potencial para humanos é desconhecido. Os resultados de estudos
epidemiológicos não indicaram efeito teratogênico decorrente da ingestão
inadvertida de associações estrogênio/progestógeno durante a gestação.
Pequenas quantidades de drospirenona são excretadas com o leite
materno.

Consultas / exames médicos
35



Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter história
clínica detalhada e realizar exame clínico completo, considerando os itens
descritos
em
“Contra-indicações”
e
“Advertências”;
estes
acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da
TRH. A freqüência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em
condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária mas, em geral,
devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e
órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.


Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Ver item “Advertências ­ Demência”.


Interações medicamentosas:
Efeitos de outros medicamentos sobre Angeliq®
Um aumento da depuração de hormônios sexuais devido à indução de
enzimas hepáticas pode reduzir a eficácia clínica do fármaco e
eventualmente promover sangramento irregular. Tais propriedades de
indução de enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas,
barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, assim como,
suspeita-se
da
existência
dessas
propriedades
também
para
oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. O mecanismo desta
interação parece estar baseado nas propriedades de indução de enzimas
hepáticas destes fármacos. A indução enzimática máxima geralmente não
ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas pode ser mantida por, no
mínimo, 4 semanas após o término da terapia com algum desses fármacos.
Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso
concomitante de certos antibióticos (por exemplo, penicilinas e
tetraciclina).
36



Os principais metabólitos da drospirenona são gerados sem a participação
do sistema citocromo P450. Portanto, é pouco provável que os inibidores
do sistema enzimático influenciem o metabolismo da drospirenona. No
entanto, inibidores do CYP3A4, tais como cimetidina, cetoconazol e outros,
podem inibir o metabolismo do estradiol.

Interação com bebidas alcoólicas
A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar
elevação nos níveis de estradiol circulante.

Interação de Angeliq® com outros medicamentos
Observou-se em estudos de inibição in vitro e em estudos de interação in
vivo, em voluntárias que receberam doses no estado de equilíbrio de 3 mg
de drospirenona por dia e omeprazol, sinvastatina, ou midazolam como
substratos marcadores, que é improvável a interação clinicamente
relevante da drospirenona com o metabolismo de outros fármacos
mediado pelo citocromo P450.

Interação farmacodinâmica com medicação anti-hipertensiva e com
antiinflamatórios não-esteroidais (NSAID)

Mulheres hipertensas que fazem uso de Angeliq® e medicação anti-
hipertensiva, como por exemplo, inibidores da ECA, antagonistas dos
receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida, podem apresentar
diminuição adicional na pressão arterial.
É improvável o aumento no potássio sérico com o uso conjunto de
Angeliq® e antiinflamatórios não-esteróidais ou medicamentos anti-
hipertensivos. O uso concomitante desses três tipos de medicação pode
causar um pequeno aumento no potássio sérico, mais pronunciado em
mulheres diabéticas.

37




Alterações em exames laboratoriais
O uso de esteróides sexuais pode influenciar os resultados de certos
exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções
hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas
(transportadoras), por exemplo, globulina de ligação aos hormônios
sexuais, frações lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros da coagulação e
fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo
laboratorial considerado normal. A tolerância à glicose não é
comprometida pelo uso de Angeliq®.


Reações adversas:
Para informações adicionais sobre reações adversas graves associadas ao
uso de TRH, deve-se também consultar o item “Advertências”.
A tabela a seguir relaciona as reações adversas por classificação de
sistema corpóreo (MedDRA).
As freqüências são baseadas nos dados de experimentação clínica. As
reações adversas foram registradas em 7 estudos clínicos de fase III (n =
2.424 mulheres) e consideradas como, pelo menos, possivelmente
relacionadas ao tratamento com Angeliq® (E2 1mg / DRSP doses 0,5, 1, 2 ou
3 mg).
As reações adversas relatadas mais freqüentemente foram dor nas mamas
(>10%) e, durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e
gotejamento (>10%). Sangramentos irregulares geralmente diminuem com
a continuação do tratamento (vide item “Farmacodinâmica – Efeitos da
drosperinona”). A frequência de sangramentos diminui com a continuação
do tratamento.



38



Classificação por
Freqüente
Pouco Freqüente
Raro
sistema corpóreo*
(1/100 a <1/10)
(1/1.000 a <1/100)
(<1/1.000)

Distúrbios
no


anemia
sistema
sangüíneo
e
linfático
Distúrbios

aumento ou

metabólicos
e
diminuição de
nutricionais
peso corporal,
anorexia,
diminuição do
apetite,
hiperlipidemia
Distúrbios
depressão,
distúrbios do sono,

psiquiátricos
estabilidade
ansiedade,
emocional,
diminuição da
irritabilidade
libido
Distúrbios
no
cefaléia
parestesia,
vertigem
sistema nervoso
diminuição da
capacidade de
concentração,
tontura
Distúrbios
nos

distúrbios visuais,

olhos
distúrbio nos olhos
Distúrbios
do


zumbido
ouvido e labirinto
Distúrbios

palpitação

cardíacos
Distúrbios

embolia, trombose

vasculares
venosa,
39



hipertensão,
enxaqueca,
tromboflebite,
veias varicosas
Distúrbio

dispnéia

respiratório,
torácico
e
mediastínico
Distúrbios
dor abdominal,
distúrbio

gastrintestinais
náuseas,
gastrintestinal,
abdomen
diarréia,
aumentado
constipação,
vômito,
boca seca,
flatulência,
alteração no
paladar
Distúrbios

teste de função
colelitíase
hepatobiliares
hepática alterado
Distúrbios

distúrbio cutâneo,

cutâneos e nos
acne,
tecidos
alopécia,
subcutâneos
prurido,
erupção cutânea,
hirsutismo,
alterações no
cabelo
Distúrbios
no

dor nas
mialgia
sistema musculo-
extremidades,
esquelético e nos
dor nas costas,
tecidos
artralgia,
40



conectivos
cãibras
musculares
Distúrbios renal e

distúrbio no trato

urinário
urinário,
infecção no trato
urinário
Distúrbios
no
neoplasma
carcinoma
salpingite
sistema
benigno das
mamário,
reprodutivo e nas
mamas,
hiperplasia
mamas
aumeno das
endometrial,
mamas,
neoplasma uterino
aumento de
benigno,
leiomiomas
mamas
uterinos,
fibrocísticas,
neoplasma
distúrbio uterino,
benigno do colo distúrbio ovariano,
do útero,
distúrbio da cérvix,
distúrbio
dor pélvica,
menstrual,
distúrbio
secreção genital
vulvovaginal,
candidíase vaginal,
vaginite,
ressecamento
vaginal
Distúrbios
e
astenia, edema
edema
calafrios
condições gerais
localizado
generalizado,
do
local
da

dor no tórax,
administração
mal-estar,
aumento da
sudorese

41



*Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado para descrever uma
determinada reação, sintomas e condições relatadas.

Informações adicionais em populações especiais:
A seguir estão descritas as reações adversas classificadas como, pelo
menos, possíveis com o tratamento de Angeliq®, que foram observadas em
dois estudos clínicos em mulheres hipertensas.
- distúrbios nutricionais e do metabolismo;
- hiperpotassemia;
- distúrbios cardíacos;
- insuficiência cardíaca, flutter atrial, intervalo QT prolongado,
cardiomegalia;
- investigações;
- aumento da aldosterona no sangue.

As seguintes reações adversas foram associadas com medicamentos para
TRH: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite
hemorrágica.

Em mulheres com angioedema hereditário o uso de estrogênios exógenos
pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema (vide item “Precauções
e advertências”)

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos
indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu
médico.

Superdose:
Estudos de toxicidade aguda indicam que, mesmo no caso de ingestão acidental
42



de um múltiplo da dose terapêutica, não se espera qualquer risco de toxicidade
aguda. Em estudos clínicos, até 100 mg de drospirenona e preparações
contendo estrogênio/progestógeno com 4 mg de estradiol foram bem tolerados.
A superdose pode causar náusea e vômito. Sangramento por privação pode
ocorrer em algumas mulheres. Não existe qualquer antídoto específico e,
portanto, o tratamento deve ser sintomático.
Armazenagem:
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Proteger da umidade.

Venda sob prescrição médica
Lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.
VE0108-0306

43


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