MODELO DE BULA
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
RINO-LASTIN ®
cloridrato de azelastina
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Solução nasal
Solução nasal: frasco nebullzador com 10 ml.
USO NASAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada ml da solução nasal contém:
cloridrato de azelastina 1 m9
(equivalente a 0,9 mg de azelastina)
Excipientes: cloreto de benzalcônio, ácido citrico, sorbitol, hipromelose, água
purificada, edetato dissódico diidratado e fosfato de sódio dibàsico.
CONTEÚDO: 10 ml
INFORMAÇÕES PARA O PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) age como um antialérgico e inicia a sua ação
30 minutos após a sua aplicação no nariz.(1>
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é um medicamento indicado para o
tratamento de rinite alérgica.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
CONTRA-INDICAÇÕES
RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) NÃO DEVE SER
UTILIZADO POR PACIENTES COM ALERGIA A QUALQUER
COMPONENTE DA FÓRMULA; POR CRIANÇAS MENORES DE 5 ANOS E
NO PRIMEIRO TRIMESTRE DE GRAVIDEZ.
ADVERTÊNCIAS
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PACIENTES DIABÉTICOS PODEM FAZER USO DE RINO-LASTIN®
(CLORIDRATO DE AZELASTINA)?
RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) NÃO CONTEM ACUCAR.
SE VOCÊ FOR DIABÉTICO CERTIFIQUE-SE COM SEU MÉDICO SOBRE O
USO DO PRODUTO.
O PRODUTO AFETA A HABILIDADE DE DIRIGIR OU OPERAR
MÁQUINAS?
PODEM OCORRER EM CASOS ISOLADOS AO UTILIZAR O SPRAY NASAL
DE AZELASTINA: FADIGA, CANSAÇO, EXAUSTÃO, TONTURA OU
FRAQUEZA ESSES SINTOMAS TAMBÉM PODEM SER CAUSADOS PELA
PRÓPRIA DOENÇA. NESSES CASOS, A HABILIDADE DE DIRIGIR E DE
OPERAR MÁQUINAS PODE ESTAR PREJUDICADA. O ÁLCOOL PODE
POTENCIALIZAR ESSE EFEITO.
DURANTE O TRATAMENTO, O PACIENTE NÃO DEVE DIRIGIR VEÍCULOS
OU OPERAR MÁQUINAS, POIS SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM
ESTAR PREJUDICADAS.
PRECAUÇÕES
O QUE PODE OCORRER SE UTILIZAR O MEDICAMENTO POR UMA VIA
DE ADMINISTRAÇÃO NÃO-RECOMENDADA?
OS RISCOS DE USO POR VIA DE ADMINISTRAÇÃO NÃO-
RECOMENDADA SÃO: A NÃO-OBTENÇÃO DO EFEITO DESEJADO E
OCORRÊNCIA DE REAÇÕES ADVERSAS.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
RINO-LASTIN® (cloridrato de azelastina) pode ser utilizado com outros
medicamentos?
O uso de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) não é recomendado com
medicamentos contendo cimetidina.
RINO-LASTIN® (cloridrato de azelastina) pode ser ingerido com
alimentos?
A ingestão de alimentos não influencia a absorção de Rino-Lastin (cloridrato
de azelastina).
Durante o tratamento com RINO-LASTIN® (cloridrato de azelastina)
pode-se tomar bebidas alcoólicas?
O uso de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) concomitante com a ingestão
de álcool pode aumentar os efeitos de fadiga, cansaço, exaustão, tontura ou
fraqueza que ocorrem em casos isolados ou que podem ser causados
também pela própria doença.
ESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO NA FAIXA ETÁRIA ABAIXO
DE 5 ANOS.
INFORME AO MÉDICO OU C1RURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE
REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
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INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ
FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
RINO-LASTIN® (cloridrato de azelastina) NÃO DEVE SER USADO
DURANTE A AMAMENTAÇÃO, EXCETO SOB ORIENTAÇÃO MÉDICA.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ASPECTOS FÍSICOS
O aspecto de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é de uma solução
aquosa limpida e incolor.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é inodoro.
DOSAGEM
Dose normal: Uma aplicação (0,14 ml = 0,14 mg cloridrato de azelastina) em
cada narina duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária de 0,56 mg de
cloridrato de azelastina) em adultos e crianças de 5 anos ou mais.
Dose aumentada: De acordo com o caso, a partir de 12 anos de idade,
podem ser indicadas duas aplicações (0,28 ml = 0,28 mg de cloridrato de
azelastina) em cada narina duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária
de 1,12 mg de cloridrato de azelastina).
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é adequado para uso prolongado e
pode ser utilizado até o desaparecimento dos sintomas, mas o seu uso
crónico não deve ultrapassar 6 meses initerruptamente.
Cada ml da solução nasal contém 1 mg de cloridrato de azelastina
equivalente a 0,9 mg de azelastina.
COMO USAR
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) deve ser utilizado da seguinte maneira:
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1. Remova a tampa protetora.
2. Antes da primeira aplicação, pressione a válvula várias vezes até que haja um
spray uniforme.
3. Antes da aplicação de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina), faça a higiene do
nariz. Limpe a mucosidade fazendo o ar sair com força pelas narinas. Aplique o
produto em cada narina após fazer a higiene nasal. Mantenha a cabeça ereta, para
evitar sabor desagradável.
4. Após a aplicação, não aspire o produto para garantir que o mesmo permaneça
mais tempo no local de ação.
5. Limpe o bico e recoloque a tampa protetora.
SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR. NÃO DESAPARECENDO OS
SINTOMAS, PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DE SE CIRURGIÃO-
DENTISTA.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
Somente ele poderá avaliar a evolução do tratamento e decidir quando e como este
poderá ser interrompido.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
O USO DE RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) NA MUCOSA NASAL
INFLAMADA PODE PROVOCAR IRRITAÇÃO (DOR, COCEIRA, ESPIRRO).
AS REAÇÕES ADVERSAS QUE PODEM SER ATRIBUÍDAS AO USO DO
MEDICAMENTO, SÃO: ALERGIA, SANGRAMENTO NASAL, ALTERAÇÕES DO
PALADAR, SONOLÊNCIA, DOR DE CABEÇA, BOCA SECA, TONTURA, NÁUSEA,
FADIGA E FRAQUEZA.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Em caso de uso excessivo e/ou ingestão acidental, cuidados devem ser tomados, tais
como: entrar imediatamente em contato com seu médico ou procurar um pronto-
socorro informando a quantidade utilizada, horário da utilização e os sintomas.
Com a via de administração nasal reações de superdosagem não são
previstas.
Baseado em resultados de testes com animais, distúrbios do sistema nervoso central
(incluindo sonolência, confusão, coma, taquicardia e hipotensão) são esperados caso
haja superdosagem por ingestão acidental. Nestes casos, o tratamento deverá ser
sintomático. Não se conhece um antídoto.
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ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Como todo medicamento, Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) deve ser guardado
em sua embalagem original até sua total utilização. Conservar em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz.
Qual o prazo de validade de RINO-LASTIN® (cloridrato de azelastina)?
O prazo de validade de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é de 36 meses
a contar da data de sua fabricação indicada na embalagem do produto.
Ao utilizar o medicamento, confira sempre seu prazo de validade. NUNCA
USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. Além de não
obter o efeito desejado, as substâncias podem estar alteradas e causar
prejuízo para a sua saúde.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
ESTE MEDICAMENTO, DEPOIS DE ABERTO, SOMENTE PODERÁ SER
CONSUMIDO EM 180 DIAS.
INFORMAÇÕES PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinàmica:
A azelastina, um derivado da ftalazinona é classificada como um potente
composto antialérgico com propriedades antagonistas seletivas em
receptores H1.
Dados dos estudos in vivo (pré-clínicos) e in vitro mostram que a azelastina
inibe a síntese ou a liberação de mediadores químicos que são conhecidos
por seu envolvimento nos estágios inicial e final de reações alérgicas, por
exemplo leucotrienos, histamina, PAF e serotonina.
Farmacocinética:
Características Gerais:
Logo após a administração oral, a azelastina é rapidamente absorvida
apresentando uma biodisponibilidade absoluta de 81%. Os alimentos não
influenciam na absorção. O volume de distribuição é alto, indicando uma
distribuição predominante nos tecidos periféricos. O nível de ligação com
proteínas é relativamente baixo (80% – 90%, um nível muito baixo para parar
reações de deslocamento da droga).
As meia-vidas de eliminação do plasma depois de uma dose única de
azelastina são de aproximadamente 20 horas para a azelastina e
aproximadamente 45 horas para o metabólito terapeuticamente ativo,
desmetil azelastina. A excreção ocorre principalmente pelas fezes. A
comprovação da excreção de pequenas quantidades da dose nas fezes
sugere que alguma circulação entero-hepática pode ocorrer.
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Depois de repetidas aplicações nasais de uma dose diária de 0,56 mg de
cloridrato de azelastina (referindo-se a uma pulverização por narina duas
vezes por dia), os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio de Cmax eram de
aproximadamente 0,27 ng/ml em voluntários saudáveis. Os níveis do
metabolite ativo desmetil azelastina foram detectados no limite de
quantificação ou abaixo dele (0,12 ng/ml).
Características em pacientes:
Repetidas aplicações nasais em pacientes com rinite alérgica resultam em
níveis plasmáticos elevados de azelastina em comparação com pessoas
saudáveis, sugerindo uma absorção sistémica em maior extensão (muito
provavelmente devido à melhor penetração pela mucosa nasal inflamada).
Após uma dose diária total de 0,56 mg de cloridrato de azelastina (por
exemplo, uma pulverização por narina duas vezes ao dia), as concentrações
plasmáticas médias no estado de equilíbrio da azelastina, observada duas
horas após a administração, foram cerca de 0,65 ng/ml. Uma duplicação da
dose diária total para 1,12 mg de cloridrato de azelastina (por exemplo, duas
pulverizações por narina duas vezes ao dia) resulta em concentrações
plasmáticas médias no estado de equilíbrio de azelastina de 1,09 ng/ml,
sugerindo proporcionalidade da dose dentro da faixa de dosagem. Contudo,
apesar da absorção relativamente aumentada nos pacientes, a exposição
sistémica após aplicação nasal é calculada ser cerca de 8 vezes menor
comparada ao tratamento oral com doses diárias de 4,4 mg de cloridrato de
azelastina que representa a dose terapêutica oral para o tratamento de rinite
alérgica.
Dados pré-clínicos de segurança:
O cloridrato de azelastina não demonstrou nenhum potencial de
sensibilização em cobaias. A azelastina não demonstrou nenhum potencial
genotóxico em uma bateria de testes in vitro e in vivo, nem qualquer potencial
carcinogênico em ratos ou camundongos.
Em ratos machos e fêmeas, a azelastina em doses maiores que 3,0
mg/kg/dia causou uma diminuição relacionada com a dose no índice de
fertilidade; contudo, nenhuma alteração relacionada com a substância foi
notada nos órgãos reprodutivos de machos ou fêmeas durante estudos de
toxicidade crónica.
Efeitos embriotóxicos e teratogênicos em ratos, camundongos e coelhos
ocorreram somente nas doses tóxicas maternais (por exemplo, malformações
esqueléticas foram observadas em camundongos e ratos em doses de 68,6
mg/kg/dia).
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em estudo realizado com 233 pacientes (116 tratados com spray nasal de
azelastina e 117 tratados com placebo) a taxa média de eficácia com o spray
nasal de azelastina foi pelo menos 50% maior que a observada com o
placebo.(2>
Em um estudo multicêntrico aberto, prospectivo, antes-após tratamento e
não-comparativo, avaliou-se a resposta de 115 pacientes pediátricos
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portadores de rinite alérgica perene ao uso de azelastina spray nasal, na
dose de 0,14 mg em cada narina, duas vezes ao dia, por 14 dias. A eficácia e
tolerabilidade da medicação foi considerada excelente/boa em 82,6% e
95,6% dos casos, respectivamente, segundo a opinião dos investigadores. A
qualidade de vida, avaliada pela escala visual analógica, aumentou de 50%
no dia 0 para 80% no 14°. dia. A maioria das reações adversas foi leve e
efémera, restritas ao local da aplicação. Os resultados deste estudo
demonstraram que as observações prévias em adultos, quanto aos
benefícios da azelastina spray nasal em termos de eficácia e tolerabilidade,
estendem-se às crianças.’3′
INDICAÇÕES
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) está indicado para tratamento da rinite
alérgica.
CONTRA-INDICAÇÕES
HIPERSENSIBILIDADE COMPROVADA À QUALQUER COMPONENTE DA
FORMULAÇÃO.
RINO-LASTIN® É CONTRA-INDICADO PARA CRIANÇAS MENORES DE 5
ANOS.
APESAR DE NÃO HAVER EVIDÊNCIAS DE TERATOGENICIDADE EM
ESTUDOS ANIMAIS, O USO DE RINO-LASTIN® NÃO DEVE SER
INDICADO DURANTE O PRIMEIRO TRIMESTRE DA GRAVIDEZ.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) deve ser utilizado da seguinte maneira:
1. Remova a tampa protetora.
2. Antes da primeira aplicação, pressione a válvula várias vezes até que haja
um spray uniforme.
3. Antes da aplicação de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina), faça a
higiene do nariz. Limpe a mucosidade fazendo o ar sair com força pelas
narinas. Aplique o produto em cada narina após fazer a higiene nasal.
Mantenha a cabeça ereta, para evitar sabor desagradável.
4. Após a aplicação, não aspire o produto para garantir que o mesmo
permaneça mais tempo no local de ação.
5. Limpe o bico e recoloque a tampa protetora.
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Após aberto, conservar o produto conforme descrito no ¡tem “Armazenagem”.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.
POSOLOGIA
Dose normal: Uma aplicação (0,14 ml = 0,14 mg cloridrato de azelastina) em
cada narina duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária de 0,56 mg de
cloridrato de azelastina) em adultos e crianças de 5 anos ou mais.
Dose aumentada: De acordo com o caso, a partir de 12 anos de idade,
podem ser indicadas duas aplicações (0,28 ml = 0,28 mg de cloridrato de
azelastina) em cada narina duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária
de 1,12 mg de cloridrato de azelastina).
Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é adequado para uso prolongado e
pode ser utilizado até o desaparecimento dos sintomas, mas o seu uso
crónico não deve ultrapassar 6 meses ¡niterruptamente.
Cada ml da solução nasal contém 1 mg de cloridrato de azelastina
equivalente a 0,9 mg de azelastina.
ADVERTÊNCIAS „ k„
OS RISCOS DE USO POR VIA DE ADMINISTRAÇÃO NAO-
RECOMENDADA, SÃO: A NÃO-OBTENÇÃO DO EFEITO DESEJADO E
OCORRÊNCIA DE REAÇÕES ADVERSAS.
DEVIDO ÀS BAIXAS DOSES ADMINISTRADAS PELA VIA INTRANASAL,
PODE-SE ESPERAR UMA EXPOSIÇÃO SISTÉMICA MINIMA.
ENTRETANTO ASSIM COMO OCORRE COM TODOS OS
MEDICAMENTOS DEVE-SE TOMAR PRECAUÇÕES DURANTE SEU USO
EM PACIENTES GRÁVIDAS OU EM PERÍODO DE LACTAÇÃO.
GRAVIDEZ E LACTAÇÃO:
NÃO EXISTEM ESTUDOS EM HUMANOS COM A ADMINISTRAÇÃO DE
AZELASTINA DURANTE A GRAVIDEZ E A LACTAÇÃO. EM ALTAS DOSES
ORAIS EM ANIMAIS, 1875 VEZES A DOSE DIÁRIA HUMANA INTRANASAL
PROPOSTA OCORRERAM MORTE FETAL, ATRASO NO CRESCIMENTO
E UMA INCIDÊNCIA MAIOR DE ANORMALIDADES DO ESQUELETO
DURANTE O TESTE DE TOXICIDADE REPRODUTIVA. PORTANTO, DEVE-
SE TER CUIDADO AO USAR O SPRAY NASAL DE AZELASTINA
DURANTE A GRAVIDEZ.
CATEGORIA DE RISCO DE GRAVIDEZ C: ESTE MEDICAMENTO NÃO
DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO
MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.
NÃO SE SABE SE O CLORIDRATO DE AZELASTINA É EXCRETADO NO
LEITE HUMANO. PORTANTO, DEVE-SE TER CUIDADO AO ADMINISTRAR
AZELASTINA A UMA MULHER LACTANTE.
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RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) NÃO DEVE SER USADO
DURANTE A AMAMENTAÇÃO, EXCETO SOB ORIENTAÇÃO MÉDICA.
PACIENTES IDOSOS:
EM ESTUDOS DE PÓS-MARKETING E CLÍNICOS DE RINO-LASTIN®
(CLORIDRATO DE AZELASTINA), NÃO FOI OBSERVADO NENHUM
AUMENTO NA INCIDÊNCIA DE REAÇÕES ADVERSAS EM PACIENTES
IDOSOS. DEVIDO À BAIXA DOSE DE APLICAÇÃO DIÁRIA LOCAL,
NENHUMA REDUÇÃO NA DOSE É NECESSÁRIA.
EFEITOS NA HABILIDADE DE DIRIGIR E DE OPERAR MÁQUINAS:
PODEM OCORRER EM CASOS ISOLADOS AO UTILIZAR O SPRAY
NASAL DE AZELASTINA: FADIGA, CANSAÇO, EXAUSTÃO, TONTURA OU
FRAQUEZA. ESSES SINTOMAS TAMBÉM PODEM SER CAUSADOS PELA
PRÓPRIA DOENÇA. NESSES CASOS, A HABILIDADE DE DIRIGIR E DE
OPERAR MÁQUINAS PODE ESTAR PREJUDICADA. O ÁLCOOL PODE
POTENCIALIZAR ESSE EFEITO.
DURANTE O TRATAMENTO, O PACIENTE NÃO DEVE DIRIGIR VEÍCULOS
OU OPERAR MÁQUINAS, POIS SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM
ESTAR PREJUDICADAS.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Em estudos de pós-marketing e clínicos de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastlna),
não foi observado nenhum aumento na incidência de reações adversas em pacientes
idosos. Devido à baixa dose de aplicação diária local, nenhuma redução na dose é
necessária.
RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) É CONTRA-INDICADO
PARA CRIANÇAS MENORES DE 5 ANOS.
RINO-LASTIN® (CLORIDRATO DE AZELASTINA) NÃO CONTÉM AÇÚCAR.
O PACIENTE DEVE SEMPRE CERTIFICAR-SE COM SEU MÉDICO SOBRE
O USO DO PRODUTO.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Nenhum estudo específico de interação com o spray nasal de azelastina foi
realizado. Estudos de interação com doses orais altas foram realizados.
Porém, eles não têm relevância para o spray nasal de azelastina porque os
níveis sistémicos depois da administração nasal estão na faixa de
nanogramas.
Uma interação com cimetidina não pode ser excluída, sendo recomendável,
portanto, que o paciente sob terapia com azelastina faça uso de outros
antagonistas de receptores H2.(4> Outras interações medicamentosas não
foram observadas até o momento.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
O USO DE RINO-LASTIN® SPRAY NASAL PODE PROVOCAR IRRITAÇÃO
NA MUCOSA NASAL INFLAMADA, PODENDO LEVAR, EM CASOS
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ISOLADOS, À EPISTAXE. A APLICAÇÃO INCORRETA DO PRODUTO, POR
EXEMPLO, A CABEÇA INCLINADA PARA TRÁS DURANTE A APLICAÇÃO,
PODE OCASIONAR A SENSAÇÃO DE SABOR AMARGO.
FORAM RELATADOS OS EFEITOS INDESEJADOS COM AS SEGUINTES
FREQUÊNCIAS:
FREQUENTES (1 – 10%), PODE OCORRER A SENSAÇÃO DE GOSTO
AMARGO APÓS A ADMINISTRAÇÃO (GERALMENTE DEVIDO AO
MÉTODO INCORRETO DE APLICAÇÃO, ISTO É, INCLINAR A CABEÇA
MUITO PARA TRÁS DURANTE A ADMINISTRAÇÃO) QUE, EM RAROS
CASOS, PODE LEVAR À NÁUSEA. ESTE EFEITO OCORRE MUITO
FREQUENTEMENTE (>10%) QUANDO O REGIME DE DOSAGEM DE
DUAS APLICAÇÕES POR DOSE ESTÁ SENDO USADO.
EVENTUAIS (0,1 – 1%), UMA IRRITAÇÃO SUAVE E PASSAGEIRA DA
MUCOSA NASAL INFLAMADA PODE OCORRER COM SINTOMAS COMO
DOR, COCEIRA, ESPIRRO E EPISTAXE.
MUITO RAROS (< 0,01%), REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE E
ANAFILACTÓIDES (TAIS COMO: “RASH”, PRURIDO, URTICARIA),
TONTURA, FADIGA E FRAQUEZA PODEM OCORRER.
OS EFEITOS INDESEJADOS SÃO APRESENTADOS EM ORDEM DE GRUPO DE
SISTEMAS ORGÂNICOS COMO SE SEGUE:
DISTÚRBIOS DO SISTEMA IMUNE
MUITO RAROS
(1/10.000)
HIPERSENSIBILIDADE
REAÇÃO
ANAFILACTÓIDE
DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO
FREQUENTES
(> 1/100 < 1/10)
DISGEUSIA (SABOR
AMARGO)
MUITO RAROS
(1/10.000)
VERTIGEM
DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS,
TORÁCICOS E MEDIASTINOS
EVENTUAIS
(>1/1.000E
< 1/100)
IRRITAÇÃO DA VIA
NASAL (DOR, COCEIRA)
ESPIRRO
EPISTAXE
DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS
RAROS
(>1/10.000
<1/1.000)
NÁUSEA
DISTÚRBIOS GERAIS
MUITO RAROS
(1/10.000)
FADIGA (DESGASTE,
EXAUSTÃO)
FRAQUEZA
DISTÚRBIOS DO TECIDO CUTÂNEO E
SUBCUTÂNEO
MUITO RAROS
(1/10.000)
“RASH”
PRURIDO
URTICARIA
SUPERDOSE
Com a via de administração nasal reações de superdosagem não são
previstas.
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Baseado em resultados de testes com animais, distúrbios do sistema nervoso
central (incluindo sonolência, confusão, coma, taquicardia e hipotensão) são
esperados caso haja superdosagem por ingestão acidental. Nestes casos, o
tratamento deverá ser sintomático. Não se conhece um antídoto.
ARMAZENAGEM
Como todo medicamento, Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) deve ser guardado
em sua embalagem original até sua total utilização. Conservar em temperatura
ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz.
O prazo de validade de Rino-Lastin® (cloridrato de azelastina) é de 36 meses
a contar da data de sua fabricação indicada na embalagem do produto.
ESTE MEDICAMENTO, DEPOIS DE ABERTO, SOMENTE PODERÁ SER
CONSUMIDO EM 180 DIAS.
DIZERES LEGAIS
MS-1.0573.0344
Farmacêutico Responsável: Dr. Wilson R. Farias CRF-SP n°. 9555
Produzido sob licença de MEDA Pharma GmbH & Co.KG – Frankfurt, Alemanha
Ache Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2
Guarulhos-SP
CNPJ 60.659.463/0001-91
Indústria brasileira
Número de lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem externa
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RITMONORM
cloridrato de propafenona
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
RITMONORM
cloridrato de propafenona
Formas farmacêuticas e apresentações
RITMONORM® (cloridrato de propafenona) – Comprimido revestido
300mg: embalagem com 10 e 20 comprimidos revestidos sulcados – Via
oral.
USO ADULTO E PEDIÁTRICO*
*Para o uso pediátrico vide itens “Advertências” e “Posologia”.
Composição:
Cada comprimido revestido contém:
cloridrato de propafenona……………………….. 300mg
Excipientes: amido de milho, celulose microcristalina, croscarmelose
sódica, estearato de magnésio, hipromelose, polietilenoglicol e dióxido de
titânio.
II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. Como este medicamento funciona?
RITMONORM® (cloridrato de propafenona) é um agente que atua de
forma a inibir ou diminuir as irregularidades no ritmo ou mudança na
freqüência dos batimentos cardíacos, com efeito estabilizador de
membrana na célula miocárdica (célula muscular do coração).
O tempo médio estimado para o início da ação farmacológica no
organismo é de 2 a 3 horas após a administração oral. Isto é variável
devido a diversidade genética na forma de metabolizar a propafenona.
2. Por que este medicamento foi indicado?
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) é um medicamento indicado
para o tratamento das alterações do ritmo do coração.
BU 13_Ritmonorm 300mg_Notificação de Alteração de Texto de Bula_ANVISA_29.07.2009
1
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo – SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
3. Quando não devo usar este medicamento?
Contra-indicações:
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) é contraindicado em casos de:
· Pessoas alérgicas ao cloridrato de propafenona ou a qualquer
outro componente da fórmula do produto.
· Insuficiência cardíaca manifesta, como:
(1) Insuficiência cardíaca (alteração na função do coração)
descompensada com fração de ejeção do ventrículo
esquerdo inferior a 35%;
(2) Choque cardiogênico (exceto quando causado por
taquiarritmia – batimento rápido do coração);
· Bradicardia (coração bate muito devagar) acentuada sintomática
(FC abaixo de 50 b.p.m.);
· Doença do nódulo sinusal, transtornos pré-existentes de alto grau
da condução sino-atrial, bloqueios atrioventriculares de segundo e
terceiro graus, bloqueio de ramo ou bloqueio distal na ausência de
marcapasso externo;
· Doença pulmonar obstrutiva grave;
· Distúrbio eletrolítico não compensado (Ex. Desordens nos níveis
séricos de potássio);
· Hipotensão arterial acentuada (pressão sanguínea baixa).
Advertências e Precauções:
Informe sempre ao médico sobre possíveis doenças do rim, do fígado,
alteração da função do coração (insuficiência cardíaca) ou outras que
esteja apresentando, para receber uma orientação cuidadosa. Informe o
médico se apresentar febre ou outros sinais de infecção, dor de garganta
ou calafrios, especialmente durante os três primeiros meses de
tratamento.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar
máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Assim como outros agentes utilizados para tratar as irregularidades no
ritmo ou mudança na frequência dos batimentos do coração,
RITMONORM® (cloridrato de propafenona) pode causar uma nova
alteração ou piora da alteração pré-existente. Portanto, é essencial uma
avaliação clínica e eletrocardiográfica antes e durante o tratamento para
determinar se a resposta ao RITMONORM® (cloridrato de propafenona)
comporta um tratamento continuado.
Pacientes com hiperreatividade brônquica (ex.: asma brônquica, doença
pulmonar obstrutiva crônica) de modo geral, não devem receber
propafenona.
RITMONORM® (cloridrato de propafenona) pode piorar a Miastenia gravis
(doença na qual a transmissão neuromuscular é afetada).
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O tratamento com RITMONORM® (cloridrato de propafenona) pode afetar
o limiar rítmico e de sensibilidade de marca-passos artificiais. O marcapasso
deve ter suas funções checadas e, se necessário, deve ser
reajustado.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando,
antes do início, ou durante o tratamento.
A medicação deve ser administrada exclusivamente pela via que consta
em bula, sob o risco de danos de eficácia terapêutica.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas: durante o tratamento,
o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Advertências para populações especiais
Uso na gravidez: Não existem estudos adequados e bem controlados em
mulheres grávidas. RITMONORM® (cloridrato de propafenona) deve ser
usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o
risco potencial ao feto. É conhecido que o cloridrato de propafenona
ultrapassa a barreira placentária em humanos. Foi relatado que a
concentração de propafenona no cordão umbilical representa cerca de
30% do sangue materno.
Lactação: A excreção de propafenona no leite materno não foi estudada.
Dados limitados sugerem que a propafenona pode ser excretada no leite
materno. RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) deve ser usado com
cuidado em lactantes.
Uso em crianças: a eficácia da propafenona em crianças não foi
estabelecida e efeitos pró-arritmicos graves, incluindo morte súbita, podem
ocorrer (principalmente em pacientes com doença estrutural no coração).
Portanto, a propafenona deve ser utilizada com cautela em pacientes
pediátricos (neonatos, lactentes e primeira infância).
Idosos: em pacientes com idade avançada, disfunção ventricular prévia
(diminuição na capacidade do coração em bombear o sangue) ou doenças
relacionadas ao músculo do coração, RITMONORMâ (cloridrato de
propafenona) deve ser administrado em doses crescentes durante a fase
inicial de ajuste. O mesmo se aplica à terapia de manutenção. Pacientes
com a função dos rins e/ou fígado alteradas, podem ser tratados com
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona), desde que haja controle
cardiológico (controle das funções do coração) e da pressão arterial
(pressão sanguínea).
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Títulos elevados de anticorpos antinucleares (ANA): foram relatados
títulos positivos de ANA em pacientes recebendo propafenona, que foram
reversíveis com a descontinuação do tratamento, ou mesmo com sua
manutenção. Os pacientes que apresentarem testes de ANA anormais
devem ser cuidadosamente monitorados com relação aos valores dos
títulos de ANA e, em caso de persistência ou piora, a descontinuação do
tratamento com propafenona deve ser considerada.
Ingestão concomitante com outras substâncias:
Não se deve ingerir RITMONORMâ (cloridrato de propafenona)
concomitantemente com bebidas alcoólicas.
Consulte seu médico antes de associar RITMONORMâ (cloridrato de
propafenona) com as seguintes substâncias: amiodarona, anestésicos
locais (lidocaína, bupivacaína), anticoagulantes orais (varfarina),
ciclosporina, desipramina, digoxina, fenobarbital, fluoxetina, paroxetina,
lidocaína, quinidina, rifampicina, ritonavir, teofilina cetoconazol, cimetidina,
quinidina, eritromicina, venlafaxina e bloqueadores beta-adrenérgicos
(propanolol e metoprolol).
Gravidez e lactação:
Informe imediatamente ao médico se houver suspeita de gravidez,
durante ou após o uso do medicamento. Informe ao médico se estiver
amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Categoria de risco: C
Não há contraindicação relativa a faixas etárias.*
*Para o uso pediátrico vide itens “Advertências” e “Posologia”.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações
indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.
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4. Como devo usar este medicamento?
Aspecto Físico
O RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) é um comprimido revestido
branco, com as faces biconvexas, uma lisa outra sulcada.
Características organolépticas
Devido a seu sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da
substancia ativa, os comprimidos devem ser deglutidos, sem chupar ou
mastigar, com um pouco de líquido após as refeições.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as
doses e a duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Posologia:
Adultos
A determinação da dose de manutenção é individual. A dose inicial para
titulação e de manutenção diária recomendada é de 450 a 600mg dividida
entre 2 ou 3 doses por dia. Estes dados são válidos para pacientes com
um peso corporal de aproximadamente 70kg. Em pacientes com peso
inferior, deve-se reduzir convenientemente as doses diárias.
Eventualmente, torna-se necessário aumento da dose diária para 900mg,
conforme esquema:
Dose mínima: 450 mg/dia (1/2 comprimido de 300mg, 3 vezes ao dia).
Dose média: 600 mg/dia (1 comprimido de 300mg, 2 vezes ao dia).
Dose máxima: 900 mg/dia (1 comprimido de 300mg, 3 vezes ao dia).
A dosagem diária de 900 mg somente deve ser administrada em casos
excepcionais ou mediante estrito controle cardiológico. O aumento da
dose não deve ser realizado até que o paciente complete 3 a 4 dias de
tratamento.
Crianças
A dose recomendada é de 10 a 20 mg/kg de peso em 3 a 4 doses diárias,
como dose inicial e de manutenção.
Em lactentes ou pacientes na primeira infância, os comprimidos podem ser
administrados juntamente com alimentos.
O aumento da dose não deve ser realizado até que o paciente complete 3
a 4 dias de tratamento.
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Recomenda-se monitorização eletrocardiográfica e da pressão arterial
(pressão sanguínea) na fase de ajuste da dose de manutenção. A eficácia
da propafenona em crianças não foi estabelecida e efeitos pró-arritmicos
graves, incluindo morte súbita, podem ocorrer, principalmente em
pacientes com cardiopatia estrutural. Portanto, a propafenona deve ser
utilizada com cautela em pacientes pediátricos (neonatos, lactentes e
primeira infância).
Idosos
Em pacientes com idade avançada ou com alteração na função do
coração (fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 35%) ou
miocardiopatia (alterações no músculo do coração), RITMONORMâ
(cloridrato de propafenona), de modo análogo a outros antiarrítmicos, deve
ser administrado em doses paulatinamente crescentes durante a fase
inicial de ajuste. O mesmo se aplica à terapia de manutenção.
O aumento da dose não deve ser feito com intervalos menores do que 5 a
8 dias de terapia.
Em pacientes com função do fígado e/ou dos rins debilitada, pode haver o
acúmulo da droga após administração de dose terapêutica padrão. No
entanto, esses pacientes podem ser tratados com RITMONORM®
(cloridrato de propafenona), desde que haja controle cardiológico, ou seja,
vários controles eletrocardiográficos e da pressão arterial (pressão
sanguínea).
Interrupção do tratamento:
Mesmo que os sintomas tenham desaparecido, continuar o tratamento
durante o período indicado por seu médico.
O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose do medicamento?
Se você esqueceu de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se
lembrar. Se estiver perto da hora de tomar a próxima dose, você deve
simplesmente, tomar o próximo comprimido no horário usual. Não dobrar a
próxima dose para repor o comprimido que esqueceu de tomar no horário
certo.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as
doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use medicamentos com prazo de validade vencido. Antes de
usar observe o aspecto do medicamento.
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Caso ocorra alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte
o médico ou o farmacêutico.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
5. Quais os males que este medicamento pode causar?
Podem ocorrer: alergias, ansiedade, confusão mental, dor de cabeça,
visão embaçada, secura da boca, gosto salino ou amargo, sensação de
anestesia na língua e lábios, tonturas, palpitações, náuseas, vômitos,
constipação, alterações no sangue (leucopenia, granulocitopenia,
trombocitopenia, agranulocitose), falta de apetite, alterações no ritmo do
batimento do coração, diminuição da pressão sanguínea, alterações no
fígado (lesão celular, colestase, icterícia e hepatite), alterações na pele
(coceira, vermelhidão, urticária, exantema), impotência, fadiga, dor
torácica, Síndrome Lúpus-Like.
Informe ao profissional de saúde o aparecimento de reações
indesejáveis.
6. O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste
medicamento de uma só vez?
Os efeitos adversos relacionados à superdose são: distúrbios de condução
elétrica, como bloqueio atrio-ventricular, taquicardia (coração bate muito
rápido) ou flutter ventricular, hipotensão (pressão baixa), convulsão,
sonolência e morte. Em caso de ingesta de superdose deve-se procurar
suporte médico emergencial imediatamente.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure
atendimento médico o mais rápido possível e leve a embalagem do
medicamento, se possível.
7. Onde e como devo guardar este medicamento?
Conservar RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) em temperatura
ambiente (15-30ºC), proteger da luz e umidade.
Se armazenado nas condições recomendadas, o produto é válido por 60
meses. Ao adquirir medicamentos, confira sempre o prazo de validade
impresso na embalagem externa do produto.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE
DAS CRIANÇAS.
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III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. Características farmacológicas
Descrição
O cloridrato de propafenona, substância ativa do RITMONORM®
(cloridrato de propafenona), é um agente antiarrítmico com algumas
semelhanças estruturais com agentes beta-bloqueadores. É um pó
cristalino branco ou incolor com um sabor muito amargo. É pouco solúvel
em água (20°C), clorofórmio e etanol. Seu nome químico é cloridrato de
2’-[2-hidroxi-3-(propilamino)-propoxi]-3-fenilpropiofenona e sua fórmula
química é C21H27NO3.HCl. Seu peso molecular é de 377,92.
Farmacodinâmica
RITMONORM® (cloridrato de propafenona) é um agente antiarrítmico com
efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica. Possui
propriedades bloqueadoras de canais de sódio nas fibras ventriculares e
de Purkinje (Vaughan Williams, classe 1C). Tem também ação betabloqueadora
(Vaughan Williams, classe II), com potência aproximada de
1/50 em relação ao propranolol, e fraca atividade bloqueadora de canais
de cálcio (Vaughan Williams, classe IV). Estudos clínicos comprovaram
efeito dromotrópico negativo. Prolonga, dependendo da dose, o tempo
refratário nos átrios, nódulo AV e ventrículos. Prolonga o período refratário
nas vias acessórias em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-
Parkinson-White.
Farmacocinética
Absorção: RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) atinge
concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas após a
administração. A propafenona é conhecida por sofrer extensa e saturável
biotransformação pré-sistêmica (efeito do metabolismo hepático de
primeira passagem pela CYP2D6) o que resulta em biodisponibilidade
dose e forma de dosagem-dependente.
Metabolismo: existem dois padrões genéticos de metabolismo da
propafenona. Em mais de 90% dos pacientes, a substância é rápida e
extensamente metabolizada, com uma meia-vida de eliminação de 2 a 10
horas. Esses pacientes metabolizam a propafenona em dois metabólitos
ativos: 5- hidroxipropafenona que é formada pela CYP2D6 e Ndepropilpropafenona
(norpropafenona) que é formada tanto pela CYP3A4
e CYP1A2 Em menos de 10% dos pacientes, o metabolismo da
propafenona é mais lento porque o metabólito 5-hidroxi não é formado ou
é minimamente formado. .A meia-vida de eliminação estimada da
propafenona varia entre 2,8 a 11 horas para metabolizadores rápidos. Em
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metabolizadores lentos a farmacocinética da propafenona é linear. A meiavida
de eliminação estimada da propafenona em indivíduos
metabolizadores lentos é de aproximadamente 17 horas. Existem
diferenças significativas nas concentrações plasmáticas da propafenona
em metabolizadores lentos e rápidos, sendo que os primeiros atingem
concentrações 1,5 a 2,0 vezes maiores do que os metabolizadores rápidos
em doses de 675-900 mg/dia. Com doses baixas, as diferenças são
maiores sendo que os metabolizadores lentos atingem concentrações
mais de cinco vezes maiores do que os metabolizadores rápidos. Em
metabolizadores extensos, a saturação da via de hidroxilação (CYP2D6)
resulta em farmacocinética não linear. Com o cloridrato de propafenona,
há um grau considerável de variabilidade individual na farmacocinética,
que é devido em parte ao efeito do metabolismo de primeira passagem
hepático e à farmacocinética não linear em metabolizadores extensos.
Pelo fato da diferença diminuir com altas doses e ser abrandada pela falta
do metabólito 5-hidroxi nos metabolizadores lentos, e pelo fato das
condições de equilíbrio serem atingidas após 4 ou 5 dias após
administração da dose em todos os pacientes, o esquema de doses
recomendado é o mesmo para todos os pacientes. A grande variabilidade
nos níveis sangüíneos devido ao efeito de primeira passagem pelo fígado
e à farmacocinética não linear, requerem titulação cuidadosa da
substância, com particular atenção às evidências clínicas e
eletrocardiográficas de toxicidade.
Eliminação: a propafenona é excretada em cerca de 38% pela via renal,
sendo menos de 1% da dose excretada sob a forma inalterada e o
restante sob a forma de metabólitos. Cerca de 53% é excretado pelas
fezes sob a forma de metabólitos.
Pacientes com insuficiência hepática: a diminuição da função hepática
aumenta a biodisponibilidade. A depuração da propafenona é reduzida e a
meia-vida de eliminação é aumentada em pacientes com disfunção
hepática significativa. A dosagem deve ser ajustada em pacientes com
insuficiência hepática.
Pacientes com insuficiência renal: o cloridrato de propafenona deve ser
administrado com cautela em pacientes com insuficiência renal.
2. Resultados de eficácia
1) Boriani et al. trataram pacientes com propafenona, comparativamente a
placebo, para a reversão de FA com duração de até 7 dias. Com
propafenona na dose de 600 mg por via oral (dose única), verificou-se
chance de reversão em 3 horas de 45% vs. 18% com placebo (p<0,001) e
de 76% com propafenona vs. 37% com placebo (p<0,001) em 8 horas.
2) Kochiadaks GE, et al avaliaram 362 pacientes com FA com menos de
48 horas que receberam propafenona, procainamida ,amiodarona e
placebo de forma randomizada. O sucesso do tratamento ocorreu em
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68,5% dos pacientes do grupo procainamida (média de 3 horas), 80,2% do
grupo propafenona (média de 1 hora), 89,1% do amiodarona (média de 9
horas) e 61,1% do grupo placebo (média de 17 horas).(p<0,05 para todas
as medicações versus placebo).
REFERÊNCIAS
1) Boriani G, et al. Oral Propafenone to Convert Recent-Onset Atrial
Fibrillation in patients with and without underlying Heart Disease. A
Rondomized, Controlled Trial. Ann Intern Med 1997; 126:621-625.
2) Kochiadaks GE, et al. A Comparative Study of the Efficacy and Safety of
Procainamide Versus Propafenone Versus Amiodarone for the Conversion
of Recent-Onset Atrial Fibrillation. Am J Cardiol 2007; 99:1721-1725
3. Indicações
Tratamento das taquiarritmias supraventriculares sintomáticas, em
pacientes sem doença cardíaca estrutural significativa, como fibrilação
atrial paroxística, taquicardia juncional AV e taquicardia supraventricular
em pacientes portadores da Síndrome de Wolff-Parkinson-White.
Tratamento da taquiarritmia ventricular sintomática, considerada grave
pelo médico.
4. Contraindicações
RITMONORM® (CLORIDRATO DE PROPAFENONA) É
CONTRAINDICADO EM:
· HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA AO CLORIDRATO DE
PROPAFENONA OU A QUALQUER OUTRO COMPONENTE DA
FÓRMULA;
· INSUFICIÊNCIA CARDÍACA MANIFESTA, COMO:
(1) INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DESCOMPENSADA COM
FRAÇÃO DE EJEÇÃO DO VENTRÍCULO ESQUERDO
INFERIOR A 35%;
(2) CHOQUE CARDIOGÊNICO (EXCETO QUANDO CAUSADO
POR TAQUIARRITMIA);
· BRADICARDIA ACENTUADA SINTOMÁTICA (ABAIXO DE 50
B.P.M.);
· DOENÇA DO NÓDULO SINUSAL, TRANSTORNOS PRÉ-
EXISTENTES DE ALTO GRAU DA CONDUÇÃO SINO-ATRIAL,
BLOQUEIOS ATRIOVENTRICULARES DE SEGUNDO E TERCEIRO
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GRAUS, BLOQUEIO DE RAMO OU BLOQUEIO DISTAL NA
AUSÊNCIA DE MARCAPASSO EXTERNO;
· DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA GRAVE;
· DISTÚRBIO ELETROLÍTICO NÃO COMPENSADO (EX.
DESORDENS NOS NÍVEIS SÉRICOS DE POTÁSSIO);
· HIPOTENSÃO ARTERIAL ACENTUADA.
Não há contraindicações relativa a faixas etárias.*
*Para o uso pediátrico vide itens “Advertências” e “Posologia”.
5. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) deve ser conservado em
temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), protegido da luz e
umidade.
Devido a seu sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da
substancia ativa, os comprimidos devem ser deglutidos, sem chupar ou
mastigar, com um pouco de líquido após as refeições.
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) deve ser administrado via oral.
6. Posologia
Devido a seu sabor amargo e ao efeito anestésico superficial da
substancia ativa, os comprimidos revestidos devem ser deglutidos inteiros
com um pouco de líquido após as refeições, sem chupar ou mastigar.
Naqueles pacientes nos quais ocorre um alargamento significativo do
complexo QRS ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus,
deve ser considerada uma redução da dose.
Adultos:
É essencial o controle clínico e eletrocardiográfico do paciente, antes e
durante a terapia, para determinar a resposta da propafenona e o
tratamento de manutenção.
A determinação da dose de manutenção é individual. A dose inicial para
titulação e de manutenção diária recomendada é de 450 a 600mg dividida
entre 2 ou 3 doses por dia. Estes dados são válidos para pacientes com
um peso corporal de aproximadamente 70kg. Em pacientes com peso
inferior, deve-se reduzir convenientemente as doses diárias.
Eventualmente, torna-se necessário aumento da dose diária para 900mg,
conforme esquema:
Dose mínima: 450 mg/dia (1/2 comprimido de 300mg, 3 vezes ao dia).
Dose média: 600 mg/dia (1 comprimido de 300mg, 2 vezes ao dia).
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Dose máxima: 900 mg/dia (1 comprimido de 300mg, 3 vezes ao dia).
A dosagem diária de 900 mg somente deve ser administrada em casos
excepcionais ou mediante estrito controle cardiológico. O aumento da
dose não deve ser realizado até que o paciente complete 3 a 4 dias de
tratamento.
Crianças:
A dose recomendada é de 10 a 20 mg/kg de peso em 3 a 4 doses diárias,
como dose inicial e de manutenção.
Em lactentes ou pacientes na primeira infância, os comprimidos podem ser
administrados juntamente com alimentos.
O aumento da dose não deve ser realizado até que o paciente complete 3
a 4 dias de tratamento.
Recomenda-se monitorização eletrocardiográfica e da pressão arterial na
fase de ajuste da dose de manutenção. A eficácia da propafenona em
crianças não foi estabelecida e efeitos pró-arritmicos graves, incluindo
morte súbita, podem ocorrer, principalmente em pacientes com cardiopatia
estrutural. Portanto, a propafenona deve ser utilizada com cautela em
pacientes pediátricos (neonatos, lactentes e primeira infância).
Idosos:
Em pacientes com idade avançada ou disfunção ventricular prévia (fração
de ejeção ventricular esquerda inferior a 35%) ou miocardiopatia,
RITMONORMâ (cloridrato de propafenona), de modo análogo a outros
antiarrítmicos, deve ser administrado em doses paulatinamente crescentes
durante a fase inicial de ajuste. O mesmo se aplica à terapia de
manutenção.
O aumento da dose não deve ser feito com intervalos menores do que 5 a
8 dias de terapia.
Em pacientes com função hepática e/ou renal debilitada, pode haver o
acúmulo da droga após administração de dose terapêutica padrão. No
entanto, esses pacientes podem ser tratados com RITMONORM®
(cloridrato de propafenona), desde que haja controle cardiológico, ou seja,
vários controles eletrocardiográficos e da pressão arterial.
Se você esqueceu de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se
lembrar. Se estiver perto da hora de tomar a próxima dose, você deve
simplesmente, tomar o próximo comprimido no horário usual. Não dobrar a
próxima dose para repor o comprimido que esqueceu de tomar no horário
certo.
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7. Advertências
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA) É ALTAMENTE METABOLIZADO PELO FÍGADO E,
PORTANTO, DEVE SER ADMINISTRADO COM CAUTELA EM
PACIENTES PORTADORES DE DISFUNÇÃO HEPÁTICA. A DOSE DE
RITMONORMâ (CLORIDRATO DE PROPAFENONA) DEVE SER
AJUSTADA PARA ESSES PACIENTES.
INSUFICIÊNCIA RENAL: UMA QUANTIDADE CONSIDERÁVEL DE
PROPAFENONA É EXCRETADA PELA URINA SOB A FORMA DE
METABÓLITOS. ATÉ QUE SE DISPONHAM DE MAIORES
INFORMAÇÕES A RESPEITO, RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA) DEVE SER ADMINISTRADO COM CAUTELA EM
PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS: OS DADOS PRÉ-CLÍNICOS
NÃO REVELARAM NENHUM RISCO ESPECIAL PARA HUMANOS
BASEADOS EM ESTUDOS CONVENCIONAIS DE FARMACOLOGIA DE
SEGURANÇA, TOXICIDADE DE DOSES REPETIDAS,
GENOTOXICIDADE, POTENCIAL CARCINOGÊNICO OU TOXICIDADE
REPRODUTIVA.
USO NA GRAVIDEZ: NÃO EXISTEM ESTUDOS ADEQUADOS E BEM
CONTROLADOS EM MULHERES GRÁVIDAS. RITMONORMâ
(CLORIDRATO DE PROPAFENONA) DEVE SER USADO DURANTE A
GRAVIDEZ SOMENTE SE O BENEFÍCIO POTENCIAL JUSTIFICAR O
RISCO POTENCIAL AO FETO. É CONHECIDO QUE O CLORIDRATO
DE PROPAFENONA PASSA PELA BARREIRA PLACENTÁRIA EM
HUMANOS. FOI RELATADO QUE A CONCENTRAÇÃO DE
PROPAFENONA NO CORDÃO UMBILICAL REPRESENTA CERCA DE
30% DO SANGUE MATERNO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES
GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃODENTISTA.
Categoria de risco: C
LACTAÇÃO: A EXCREÇÃO DE PROPAFENONA NO LEITE MATERNO
NÃO FOI ESTUDADA. DADOS LIMITADOS SUGEREM QUE A
PROPAFENONA PODE SER EXCRETADA NO LEITE MATERNO.
RITMONORMâ (CLORIDRATO DE PROPAFENONA) DEVE SER USADO
COM CUIDADO EM MÃES LACTANTES.
USO EM CRIANÇAS: A EFICÁCIA DA PROPAFENONA EM CRIANÇAS
NÃO FOI ESTABELECIDA E EFEITOS PRO-ARRITMICOS GRAVES,
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INCLUINDO MORTE SÚBITA, PODEM OCORRER, PRINCIPALMENTE
EM PACIENTES COM CARDIOPATIA ESTRUTURAL. PORTANTO, A
PROPAFENONA DEVE SER UTILIZADA COM CAUTELA EM
PACIENTES PEDIÁTRICOS (NEONATOS, LACTENTES E PRIMEIRA
INFÂNCIA).
IDOSOS: EM PACIENTES COM IDADE AVANÇADA OU DISFUNÇÃO
VENTRICULAR PRÉVIA (FRAÇÃO DE EJEÇÃO VENTRICULAR
ESQUERDA INFERIOR A 35%) OU MIOCARDIOPATIA, RITMONORMâ
(CLORIDRATO DE PROPAFENONA), DE MODO ANÁLOGO A OUTROS
ANTIARRÍTMICOS, DEVE SER ADMINISTRADO EM DOSES
PAULATINAMENTE CRESCENTES DURANTE A FASE INICIAL DE
AJUSTE. O MESMO SE APLICA À TERAPIA DE MANUTENÇÃO.
EM PACIENTES COM FUNÇÃO HEPÁTICA E/OU RENAL DEBILITADA,
PODE HAVER O ACÚMULO DA DROGA APÓS ADMINISTRAÇÃO DE
DOSE TERAPÊUTICA PADRÃO. NO ENTANTO, ESSES PACIENTES
PODEM SER TRATADOS COM RITMONORM® (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA), DESDE QUE HAJA CONTROLE CARDIOLÓGICO, OU
SEJA, VÁRIOS CONTROLES ELETROCARDIOGRÁFICOS E DA
PRESSÃO ARTERIAL. RECOMENDA-SE QUE O INÍCIO DO
TRATAMENTO SEJA FEITO COM O PACIENTE HOSPITALIZADO, SOB
CONTROLE MÉDICO, DEVIDO AO RISCO AUMENTADO DE EFEITOS
PRÓ-ARRÍTMICOS ASSOCIADOS COM A ADMINISTRAÇÃO DA
PROPAFENONA.
EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR OU USAR MÁQUINAS: VISÃO
EMBAÇADA, TONTURAS, FADIGA E HIPOTENSÃO POSTURAL
PODEM AFETAR A VELOCIDADE DE REAÇÃO DO PACIENTE E
DIMINUIR A CAPACIDADE DO INDIVÍDUO DE OPERAR MÁQUINAS OU
VEÍCULOS MOTORES.
EFEITOS PRÓ-ARRÍTMICOS: ASSIM COMO OUTROS AGENTES
ANTIARRÍTMICOS, RITMONORMâ (CLORIDRATO DE PROPAFENONA)
PODE CAUSAR NOVA ARRITMIA OU PIORA DE ARRITMIA PRÉ-
EXISTENTE. TAIS EFEITOS PRÓ-ARRÍTMICOS VARIAM DESDE UM
AUMENTO DA FREQÜÊNCIA DE ARRITMIA PAROXÍSTICA
VENTRICULAR ATÉ O DESENVOLVIMENTO DE TAQUICARDIA
VENTRICULAR (TV) MAIS GRAVE, FIBRILAÇÃO VENTRICULAR (FV)
OU TORSADES DE POINTES. PORTANTO, É ESSENCIAL QUE CADA
PACIENTE TRATADO COM RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA) SEJA SUBMETIDO A UMA AVALIAÇÃO CLÍNICA E
ELETROCARDIOGRÁFICA ANTES E DURANTE O TRATAMENTO PARA
DETERMINAR SE A RESPOSTA AO RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA) COMPORTA UM TRATAMENTO CONTINUADO. A
PROPAFENONA PROLONGA O INTERVALO QRS AO
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ELETROCARDIOGRAMA, DIFICULTANDO A INTERPRETAÇÃO DE
ALTERAÇÕES DO INTERVALO QT.
HIPERREATIVIDADE BRÔNQUICA (EX.: ASMA BRÔNQUICA,
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA): ESSES PACIENTES,
DE MODO GERAL, NÃO DEVEM RECEBER PROPAFENONA OU
OUTROS AGENTES COM ATIVIDADE BLOQUEADORA BETAADRENÉRGICA.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC): ASSIM COMO
OCORRE COM OUTROS ANTIARRÍTMICOS DA CLASSE IC,
PACIENTES COM DOENÇA CARDÍACA ESTRUTURAL ESTÃO
PREDISPOSTOS A EVENTOS ADVERSOS GRAVES. CONSIDERANDO
QUE A PROPAFENONA EXERCE TANTO EFEITO BETA-BLOQUEADOR
QUANTO UM EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO (DOSE-DEPENDENTE)
SOBRE O MÚSCULO CARDÍACO, PACIENTES COM ICC DEVEM SER
TOTALMENTE COMPENSADOS ANTES DE RECEBER RITMONORMâ
(CLORIDRATO DE PROPAFENONA).
DISTÚRBIOS DA CONDUÇÃO: A PROPAFENONA RETARDA A
CONDUÇÃO ATRIOVENTRICULAR E TAMBÉM PODE CAUSAR
BLOQUEIO AV DE PRIMEIRO GRAU.
DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS: FOI RELATADA AGRANULOCITOSE
(FEBRE, CALAFRIOS, FRAQUEZA E NEUTROPENIA) EM PACIENTES
RECEBENDO PROPAFENONA. GERALMENTE A AGRANULOCITOSE
OCORREU DENTRO DOS DOIS PRIMEIROS MESES DE
TRATAMENTO E A CONTAGEM DE LEUCÓCITOS NORMALIZOU
APÓS CERCA DE 14 DIAS APÓS DESCONTINUAÇÃO DO
TRATAMENTO.
A INGESTÃO DE BEBIDAS ALCÓOLICAS DEVE SER EVITADA
DURANTE O TRATAMENTO COM RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA).
RITMONORM® (CLORIDRATO DE PROPAFENONA) PODE PIORAR A
MIASTENIA GRAVIS.
O TRATAMENTO COM RITMONORMâ (CLORIDRATO DE
PROPAFENONA) PODE AFETAR O LIMIAR RÍTMICO E DE
SENSIBILIDADE DE MARCA-PASSOS ARTIFICIAIS. O MARCA-PASSO
DEVE TER SUAS FUNÇÕES CHECADAS E, SE NECESSÁRIO, DEVE
SER REAJUSTADO.
TÍTULOS ELEVADOS DE ANTICORPOS ANTINUCLEARES (ANA):
FORAM RELATADOS TÍTULOS POSITIVOS DE ANA EM PACIENTES
RECEBENDO PROPAFENONA, QUE FORAM REVERSÍVEIS COM A
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DESCONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO, OU MESMO COM SUA
MANUTENÇÃO. OS PACIENTES QUE APRESENTAREM TESTES DE
ANA ANORMAIS DEVEM SER CUIDADOSAMENTE MONITORADOS
COM RELAÇÃO AOS VALORES DOS TÍTULOS DE ANA E, EM CASO
DE PERSISTÊNCIA OU PIORA, A DESCONTINUAÇÃO DO
TRATAMENTO COM PROPAFENONA DEVE SER CONSIDERADA.
8. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em idosos
Em virtude do possível risco aumentado de função hepática ou renal
alterada neste grupo etário, RITMONORMâ (cloridrato de propafenona)
deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos.
Para o uso em idosos vide itens “Advertências e Precauções” e
“Posologia”.
Uso em crianças
Para o uso em crianças vide itens “Advertências e Precauções” e
“Posologia”.
9. Interações Medicamentosas
Amiodarona: a terapia combinada de amiodarona e cloridrato de
propafenona pode afetar a condução e a repolarização, levando a
anormalidades com potencial pró-arrítmico. Podem ser necessários
ajustes de dose de ambos os compostos baseados na resposta
terapêutica.
Anestésicos locais e outros fármacos que possuem efeito inibitório
na freqüência cardíaca e/ou contratilidade miocárdica: uma possível
potenciação de efeitos colaterais pode ocorrer quando o cloridrato de
propafenona SR é administrado juntamente com anestésicos locais (p.ex.,
para implantação de marca-passo, trabalhos cirúrgicos ou dentais) e
outros fármacos que possuem efeito inibitório na freqüência cardíaca e/ou
contratilidade miocárdica (p.ex., beta-bloqueadores, antidepressivos
tricíclicos).
Anticoagulantes orais: um rigoroso monitoramento da condição de
coagulação em pacientes que recebem anticoagulantes orais
concomitantes (p.ex., fenprocumona, varfarina) é recomendado, pois o
cloridrato de propafenona pode aumentar a eficácia destes fármacos,
resultando em um tempo de protrombina aumentado.
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Beta-bloqueadores adrenérgicos: há relatos de aumento de nível
plasmático e meia-vida de eliminação de propranolol e metoprolol quando
administrados concomitantemente com propafenona, sem alteração dos
níveis plasmáticos de propafenona em relação aos controles. A
propafenona parece inibir a via metabólica de hidroxilação para os dois
beta-bloqueadores (da mesma forma como a quinidina inibe o
metabolismo da propafenona). As concentrações plasmáticas aumentadas
de metoprolol poderiam superar sua relativa seletividade cardíaca. Em
estudos clínicos com a propafenona, pacientes tratados
concomitantemente com beta-bloqueadores não apresentaram incidência
aumentada de efeitos colaterais. Embora a variação terapêutica seja
ampla para os beta-bloqueadores, uma redução da dose pode ser
necessária durante a administração concomitante com propafenona
Ciclosporina: o uso concomitante da propafenona com ciclosporina pode
aumentar os níveis plasmáticos da ciclosporina.
Desipramina: o uso concomitante de propafenona e desipramina, resultou
no aumento dos níveis de desipramina. Tanto a desipramina, um
antidepressivo tricíclico, quanto a propafenona são depurados pelas vias
oxidativas de desmetilação e hidroxilação realizadas pelo sistema
citocromo P450 hepático.
Digoxina: a propafenona produz aumento dose-dependente nos níveis
séricos da digoxina em cerca de 35% com 450mg/dia de propafenona, até
85% com a dose de 900 mg/dia, sem afetar a depuração renal da
digoxina. Essas elevações dos níveis de digoxina foram mantidas por até
16 meses de administração concomitante. Os níveis plasmáticos da
digoxina de pacientes recebendo propafenona devem ser monitorados e a
dose de digoxina geralmente deve ser reduzida quando se inicia o
tratamento com propafenona, especialmente se for utilizada uma dose
relativamente alta de digoxina ou se as concentrações plasmáticas forem
relativamente elevadas.
Fármacos inibidores das enzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4:
cetoconazol, cimetidina, quinidina, eritromicina e suco de grapefruit podem
levar a níveis aumentados de propafenona. Quando cloridrato de
propafenona é administrado com inibidores destas enzimas, os pacientes
devem ser monitorados cuidadosamente e a dose deve ser ajustada de
acordo.
Fármacos metabolizados pela CYP2D6A: a co-administração de
cloridrato de propafenona com fármacos metabolizados pela CYP2D6
(como venlafaxina) pode levar a níveis aumentados destes fármacos.
Aumentos dos níveis plasmáticos ou sangüíneos de propranolol,
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metoprolol, desipramina, ciclosporina, teofilina e digoxina foram relatados
durante a terapia com cloridrato de propafenona.
Fenobarbital: o fenobarbital é um indutor conhecido da CYP3A4. A
resposta ao tratamento com cloridrato de propafenona deve ser
monitorada durante o uso crônico concomitante de fenobarbital.
Fluoxetina e paroxetina: a administração concomitante de cloridrato de
propafenona e fluoxetina em metabolizadores rápidos aumentou o Cmax e
a AUC da S-propafenona em 39 e 50% e a Cmax e a AUC da Rpropafenona
em 71 e 50%. Níveis elevados de propafenona plasmática
podem ocorrer quando o cloridrato de propafenona é usado
concomitantemente com paroxetina. Doses menores de propafenona
podem ser suficientes para obter a resposta terapêutica desejada.
Lidocaína: não foram observados efeitos significativos na farmacocinética
da propafenona ou da lidocaína após o seu uso concomitante em
pacientes. Entretanto, foi reportado que o uso concomitante de cloridrato
de propafenona e lidocaína intravenosa aumenta os riscos de efeitos
colaterais no sistema nervoso central da lidocaína.
Quinidina: pequenas doses de quinidina inibem completamente a via
metabólica de hidroxilação da propafenona, transformando todos os
pacientes em metabolizadores lentos. Não se recomenda o uso
concomitante de quinidina e propafenona.
Rifampicina: o uso concomitante de cloridrato de propafenona e
rifampicina pode reduzir a eficácia antiarrítmica do cloridrato de
propafenona como resultado de uma redução dos níveis plasmáticos da
propafenona.
Ritonavir: a co-administração de doses de 800 – 1200 mg/dia de ritonavir
e cloridrato de propafenona é contra-indicada, devido ao potencial de
aumentar as concentrações plasmáticas.
Teofilina: a propafenona pode aumentar a concentração de teofilina
durante o uso concomitante das duas substâncias, com desenvolvimento
de toxicidade da teofilina.
Outros: A experiência limitada com propafenona combinada com
antagonistas do cálcio e diuréticos tem sido relatada sem evidência de
reações adversas clinicamente significativas.
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10. Reações Adversas a medicamentos
ESTUDOS CLÍNICOS E O SISTEMA DE FARMACOVIGILÂNCIA
RELATARAM OS SEGUINTES EVENTOS, EM QUE A RELAÇÃO DE
CAUSA E EFEITO NÃO PÔDE SER DEFINITIVAMENTE
ESTABELECIDA:
DESORDENS DOS SISTEMAS CIRCULATÓRIO E LINFÁTICO
LEUCOCITOPENIA E/OU GRANULOCITOPENIA OU
TROMBOCITOPENIA; AGRANULOCITOSE.
DESORDENS DO SISTEMA IMUNE
REAÇÕES ALÉRGICAS.
DESORDENS METABÓLICAS E NUTRICIONAIS
ANOREXIA.
DESORDENS PSIQUIÁTRICAS
ANSIEDADE, CONFUSÃO MENTAL.
DESORDENS DO SISTEMA NERVOSO
SÍNCOPE, CEFALÉIA, VERTIGEM, TONTURA, ATAXIA E PARESTESIA.
DESORDENS DA VISÃO
TURVAÇÃO VISUAL.
DESORDENS CARDÍACAS
PODE OCORRER BRADICARDIA OU DESORDENS DE CONDUÇÃO
(POR EX., BLOQUEIO ATRIOVENTRICULAR OU INTRAVENTRICULAR).
EFEITOS PRÓ-ARRÍTMICOS, QUE SE MANIFESTAM COMO
TAQUICARDIA, OU FIBRILAÇÃO VENTRICULAR TAMBÉM PODE
OCORRER.
DESORDENS VASCULARES
HIPOTENSÃO, INCLUINDO HIPOTENSÃO POSTURAL E HIPOTENSÃO
ORTOSTÁTICA.
DESORDENS GASTRINTESTINAIS
NÁUSEA, VÔMITO, CONSTIPAÇÃO, BOCA SECA, GOSTO AMARGO,
DOR ABDOMINAL.
DESORDENS HEPATOBILIARES
ANOMALIAS HEPÁTICAS, INCLUINDO LESÃO CELULAR, COLESTASE,
ICTERÍCIA E HEPATITE.
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DESORDENS DE PELE
PRURIDO, URTICÁRIA, VERMELHIDÃO, EXANTEMA.
DESORDENS MÚSCULO-ESQUELÉTICAS E ARTICULARES
SÍNDROME LUPUS-LIKE.
DESORDENS DO SISTEMA REPRODUTVO
IMPOTÊNCIA.
DESORDENS GERAIS
FADIGA, DOR TORÁCICA.
TESTES LABORATORIAIS
ELEVAÇÃO DE ENZIMAS HEPÁTICAS (TRANSAMINASES E
FOSFATASE ALCALINA).
As notificações voluntárias das reações adversas por parte dos
profissionais de saúde, contribuem para a avaliação permanente da
relação benefício/risco, para a melhoria da prática terapêutica racional e
principalmente instruem alterações futuras necessárias no produto.
Caso o paciente apresente reação adversa ao medicamento entre em
contato com o nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC: 0800
7031050).
11. Superdose
Sintomas miocárdicos: Os efeitos da superdosagem de cloridrato de
propafenona no miocárdio se manifestam como distúrbios de geração e
condução de impulso, como prolongamento PQ, alargamento QRS,
supressão da automaticidade do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular,
taquicardia ventricular, flutter ventricular e fibrilação ventricular. Também
pode ocorrer hipotensão.
Sintomas não cardíacos: Podem ocorrer convulsões, sonolência e morte.
Em caso de superdosagem, recomenda-se cuidadosa monitorização
eletrocardiográfica e hemodinâmica, tomando as medidas gerais de
suporte, assim como aquelas especificas para cada situação (agentes
inotrópicos e/ou vasopressores, estimulação elétrica, massagem cardíaca
externa, respiração assistida mecanicamente, correção hidroeletrolÍtica,
etc).
Em casos extremamente raros, a superdosagem de cloridrato de
propafenona pode levar a fenômenos convulsivos, que podem ser
controlados pelo uso do diazepam por via intravenosa.
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Devido à alta ligação protéica (>95%) e ao alto volume de distribuição,
hemodiálise não é efetiva e a tentativa de eliminação por hemoperfusão é
de eficácia limitada.
12. Armazenamento
Conservar RITMONORMâ (cloridrato de propafenona) em temperatura
ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
IV) DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS: 1.0553.0309
Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva
CRF-RJ nº 9277
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 56.998.701/0012-79 – INDÚSTRIA BRASILEIRA
ABBOTT CENTER
Central Interativa
0800 7031050
www.abbottbrasil.com.br
Nº do lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.



Aromasin*
exemestano
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO
Nome: Aromasin*
Nome genérico: exemestano
Forma farmacêutica e apresentações:
Aromasin* 25 mg em embalagens contendo 30 drágeas.
USO ADULTO
USO ORAL
Composição:
Cada drágea de Aromasin* 25 mg contém 25 mg de exemestano.
Excipientes
: sílica coloidal hidratada, crospovidona, hipromelose, carbonato de magnésio,
estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, metilparabeno, macrogol 6000,
polissorbato 80, álcool polivinílico, emulsão de simeticona, amidoglicolato de sódio,
sacarose, dióxido de titânio, cera cetoestearílica, talco, cera de carnaúba, shellac e óxido
férrico.
Assuntos Regulatórios
Divisão Médica
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CDS 713 from 12Feb2007
PARTE II
INFORMAÇÕES À PACIENTE
Aromasin* (exemestano) é indicado para o tratamento adjuvante em mulheres pós-
menopausadas com câncer de mama inicial com receptor de estrogênio positivo ou
desconhecido tendo como objetivo a redução do risco de recorrência (distante e loco-
regional) e a redução do risco de desenvolvimento de câncer na mama contra-lateral.
Nos estudos clínicos, Aromasin* foi utilizado sequencialmente após tratamento com
tamoxifeno por 2 a 3 anos, por um período total de tratamento de 5 anos (ou seja, 2-3
anos de tamoxifeno seguido por 3-2 anos de Aromasin*).
Aromasin* é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de mama
avançado com receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural
ou induzida.
Aromasin* é indicado para o tratamento de segunda linha do câncer de mama
avançado com receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural
ou induzida em pacientes cuja doença progrediu após terapia antiestrogênica.
Aromasin* também é indicado para o tratamento de terceira linha do câncer de mama
avançado em mulheres pós-menopausadas natural ou induzida, cuja doença
progrediu após tratamento com antiestrógenos e/ou inibidores não-esteróides da
aromatase ou progestágenos.
Aromasin* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da luz e umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.
O produto é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao
fármaco ou a qualquer um de seus excipientes, em mulheres pré-menopausadas, em
mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o
seu término.
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Aromasin* deve ser administrado preferencialmente após uma refeição.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros
medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Aromasin*.
Assuntos Regulatórios
Divisão Médica
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CDS 713 from 12Feb2007
Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o
tratamento com Aromasin*; dentre as mais comuns estão: rubor, náuseas, fadiga,
sudorese (produção excessiva de suor), cefaléia (dor de cabeça), insônia, dores nas
juntas e dores musculares ou ósseas (vide “Reações Adversas”).
Aromasin* pode, ocasionalmente, causar redução do número de linfócitos (um tipo de
célula de defesa do organismo), particularmente em pacientes com linfopenia
(diminuição dos linfócitos no sangue) preexistente. Aromasin* pode, ocasionalmente,
causar elevações de enzimas hepáticas e da fosfatase alcalina (marcadores
laboratoriais relacionados à função do fígado), principalmente em pacientes com
metástases hepáticas ou ósseas, ou ainda portadores de outras condições em que
haja prejuízo da função hepática.
Aromasin* não deve ser administrado junto com medicamentos que contêm
estrógenos, porque eles antagonizariam sua atividade.
Como o Aromasin* é um potente redutor da quantidade de estrógeno no organismo,
podem ocorrer alterações da densidade mineral óssea (a quantidade de cálcio
presente no osso). Durante o tratamento com Aromasin*, mulheres com osteoporose
ou sob risco de osteoporose devem realizar avaliações da densidade mineral óssea
por densitometria óssea ao iniciar o tratamento. Pacientes tratadas com Aromasin*
devem ser monitoradas cuidadosamente e tratamento para osteoporose deve ser
iniciado quando apropriado.
Aromasin* pode comprometer a capacidade de dirigir e operar máquinas. Foram
relatadas sonolência, astenia ou tontura com o uso deste medicamento. Se isso
ocorrer, a capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas ou dirigir
automóveis pode estar comprometida.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em
diabéticos.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
Assuntos Regulatórios
Divisão Médica
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PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: inibidores esteroidais da aromatase; agente antineoplásico
O exemestano é um inibidor irreversível da aromatase esteroidal, relacionado
estruturalmente com o substrato natural androstenediona. Em mulheres pós-menopausadas,
o estrógeno é produzido principalmente a partir da conversão de andrógeno em estrógeno
por ação da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A privação estrogênica por inibição
da aromatase é um tratamento eficaz e seletivo do câncer de mama hormônio-dependente
em mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pós-menopausadas, o exemestano reduziu
significativamente as concentrações séricas de estrógenos, a partir de uma dose de 5 mg
atingindo a supressão máxima (> 90%) com uma dose de 10 mg a 25 mg. Em pacientes
pós-menopausadas com câncer de mama tratadas com doses diária de 25 mg, a
aromatização em todo o corpo foi reduzida em 98%.
O exemestano não possui atividade progestagênica ou estrogênica. Foi observada uma
discreta atividade androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro,
principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas diárias, o exemestano
não produziu efeitos detectáveis na biossíntese de cortisol ou de aldosterona pela supra-
renal, medida antes ou após a provocação por ACTH, demonstrando assim sua seletividade
em relação a outras enzimas envolvidas na via esteroidogênica. Estes achados indicam que
a reposição de glicocorticóides ou de mineralocorticóides não é garantida.
Um discreto aumento não dependente da dose dos níveis séricos de LH e de FSH foi
observado mesmo em baixas doses. Esse efeito, entretanto, é esperado para a classe
farmacológica e provavelmente resulta do
feedback
na hipófise em virtude da redução dos
níveis de estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotrofinas também em
mulheres pós-menopausadas.
Estudos Clínicos
Tratamento Adjuvante de Câncer de Mama Inicial
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, conduzido em 4724 pacientes na
pós-menopausa com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio ou com câncer
de mama primário com status hormonal desconhecido, as pacientes que haviam
permanecido livres da doença após receberem terapia adjuvante com tamoxifeno por 2 a 3
anos foram randomizadas para receber 3 a 2 anos de exemestano (25 mg/dia) ou
tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.
Acompanhamento mediano de 35 meses
Após uma duração mediana de terapia de 27 meses e um período de acompanhamento
mediano de 35 meses, os resultados demonstraram que o tratamento seqüencial com
exemestano após 2 a 3 anos de terapia adjuvante com tamoxifeno foi associado a uma
melhora estatisticamente significativa da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação
com a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o
período de estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de
mama em 31% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,69; p = 0,00003). O
Assuntos Regulatórios
Divisão Médica
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CDS 713 from 12Feb2007
efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença
foi evidente independentemente do
status
nodal ou da utilização de quimioterapia anterior.
O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contra-lateral
(razão de risco de 0,32, p = 0,0034) e prolongou significativamente a sobrevida livre de
câncer de mama (razão de risco de 0,65, p < 0,00001) e a sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco de 0,70, p = 0,00083). No momento da análise, a sobrevida global
não foi significativamente diferente nos dois grupos, com 116 óbitos ocorrendo no grupo
exemestano e 137 no grupo tamoxifeno (razão de risco de 0,86, p = 0,23).
Observou-se uma menor incidência de outros tipos de câncer (não-mama) primários
diferentes em pacientes tratadas com o exemestano
versus
pacientes tratadas com o
tamoxifeno (2,2%
vs
. 3,5%).
Acompanhamento mediano de 52 meses
Após duração mediana de terapia de 30 meses e um período de acompanhamento mediano
de 52 meses, os resultados demonstraram que o tratamento adjuvante seqüencial com
exemestano após 2 a 3 anos de tamoxifeno foi associado a uma melhora significativa do
ponto de vista estatístico e clínico da sobrevida livre de doença (SLD) em comparação com
a continuidade da terapia com o tamoxifeno. A análise demonstrou que durante o período de
estudo observado, o exemestano reduziu o risco de recorrência de câncer de mama em
24% em comparação ao tamoxifeno (razão de risco de 0,76; p = 0,00015). O efeito benéfico
do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à sobrevida livre de doença foi evidente
independentemente do
status
nodal ou de quimioterapia prévia.
O exemestano também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contra-lateral
(razão de risco de 0,57, p = 0,04158) e prolongou significativamente a sobrevida livre de
câncer de mama (razão de risco de 0,76, p = 0,00041) e a sobrevida livre de recorrência à
distância (razão de risco de 0,83, p = 0,02621).
Na população total do estudo, uma tendência para o aumento da sobrevida global foi
observada no grupo tratado com exemestano (222 mortes) comparado com tamoxifeno (262
mortes) com razão de risco de 0,85 (teste
log-rank
: p = 0,07362), representando uma
redução de 15% no risco de morte em favor do exemestano. Entretanto, no subgrupo de
pacientes com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido, a razão de risco para a
sobrevida global foi de 0,83 (teste
log-rank
: p = 0,04250), representando uma redução
clinica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morte.
Na população total estudada, uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de
morte (razão de risco de sobrevida geral de 0,77; teste qui-quadrado de Wald: p=0,0069) foi
observada no grupo tratado com o exemestano comparado ao tamoxifeno quando ajustado
para os fatores prognósticos pré-especificados (por exemplo, status do receptor de
estrógeno, status nodal, quimioterapia prévia, uso de terapia de reposição hormonal e uso
de bifosfonatos).
Uma incidência menor de outros tipos de tumores primários (não de mama) foi observada
em pacientes tratados com exemestano comparado aos pacientes tratados apenas com
tamoxifeno (3,6%
vs
. 5,3%).
Os resultados de um subestudo endometrial indicaram que, após 2 anos de tratamento,
houve uma redução mediana na espessura endometrial de 33% nas pacientes tratadas com
exemestano enquanto que nas pacientes tratadas com tamoxifeno não houve variação
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notável. A espessura endometrial, relatada no início do tratamento em estudo, foi revertida
ao normal em 54% das pacientes tratadas com exemestano.
Tratamento de Câncer de Mama Avançado
Em um estudo de fase III conduzido pelo EORTC (
European Organization for Research on
Treatment of Cancer
), o exemestano foi comparado ao tamoxifeno no tratamento de
primeira linha no câncer de mama avançado. Os resultados indicam que as pacientes do
grupo tratado com exemestano apresentaram uma maior sobrevida livre de progressão
(SLP) comparado ao tamoxifeno (9,9 meses
vs
. 5,8 meses) com uma razão de risco de 0,84
em favor do exemestano
(p = 0,028 pelo teste de Wilcoxon; p = 0,121 pelo teste de
log-
rank
)
. Pacientes tratados com exemestano também tiveram uma maior taxa de resposta
objetiva tumoral comparada ao tamoxifeno (44%
vs.
31%).
Em um estudo clínico controlado, randomizado, revisado por pares de segunda linha de
tratamento, o exemestano na dose diária de 25 mg demonstrou um prolongamento
estatisticamente significativo da sobrevida, do tempo para progressão do tumor (TPT), do
tempo para falha do tratamento (TFT) em comparação com um tratamento hormonal padrão
com acetato de megestrol em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado
que apresentaram progressão após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno tanto como
terapia adjuvante como no tratamento de primeira linha para doença avançada.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral das drágeas de exemestano, o fármaco é rapidamente absorvido
A fração da dose absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade absoluta em
humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja limitada por um amplo efeito de
primeira passagem. Um efeito similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos
e cães de 5%. Após a administração de uma dose única de 25 mg, são obtidos picos
plasmáticos máximos de 17 ng/mL dentro de 2 horas. A farmacocinética do exemestano é
linear, independente do tempo e não demonstra um acúmulo inesperado com a
administração repetida. A meia-vida de eliminação terminal do exemestano é de
aproximadamente 24 horas. A administração concomitante com alimentos aumenta a
biodisponibilidade do exemestano em aproximadamente 40%.
Distribuição
O volume de distribuição do exemestano, não corrigido para a biodisponibilidade oral (V/F),
é de cerca de 20000 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 90% e não depende da
concentração. O exemestano e seus metabólitos não se ligam às hemácias.
Metabolismo e Excreção
O exemestano é metabolizado por oxidação da porção metileno na posição 6 pela CYP 3A4
e/ou redução do grupo 17-ceto pela aldocetoredutase seguida por conjugação. O
clearance
do exemestano não corrigido para a biodisponibilidade oral (CL/F) é de cerca de 500 L/h. Os
metabólitos do exemestano são inativos ou demonstram uma inibição acentuadamente
menor da aromatase do que o composto-mãe. Após a administração de uma dose de
exemestano radiomarcado com
14
C, quantidades aproximadamente iguais (cerca de 40%)
de radioatividade derivada do fármaco foram eliminadas na urina e fezes em 1 semana.
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Entre 0,1% a 1% da dose radioativa foi excretada na urina como exemestano radiomarcado
com
14
C inalterado.
Populações especiais
Idade
Não se observou correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a
idade dos indivíduos.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr < 30 mL/min) a exposição sistêmica ao
exemestano foi 2 vezes maior em comparação com voluntários sadios. Devido ao perfil de
segurança do exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a exposição ao exemestano é
2-3 vezes maior em comparação a voluntários sadios. Devido ao perfil de segurança do
exemestano, nenhum ajuste de dose é necessário.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda do exemestano oral é baixa com DL50 em roedores
> 2000 mg/kg e o
composto foi bem tolerado em cães na dose de até 1000 mg/kg.
Toxicidade crônica
Nos estudos de toxicidade de doses repetidas, os níveis sem efeitos tóxicos após um ano de
tratamento foram 50 mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em cães, o que proporcionou uma
exposição sistêmica aproximadamente 3 a 6 vezes maior em comparação a exposição em
humanos a 25 mg/dia. Em todas as espécies testadas e em ambos os sexos, ocorreram
efeitos nos órgãos reprodutores e acessórios, que foram relacionados à atividade
farmacológica do exemestano. Foram observados outros efeitos toxicológicos (no fígado,
rins ou sistema nervoso central) apenas em exposições consideradas suficientemente acima
da exposição máxima em humanos indicando pouca relevância para o uso clínico.
Mutagenicidade
O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células de hamster
chinês V79, em hepatócitos de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos.
Embora o exemestano seja clastogênico em linfócitos
in vitro,
ele não foi clastogênico em 2
estudos
in vivo.
Carcinogenicidade
Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos conduzido com ratas, não foi observado
tumor relacionado ao tratamento. Em ratos machos, o estudo foi encerrado na Semana 92,
devido à morte precoce por nefropatia crônica. Em um estudo de carcinogenicidade em
camundongos, foi observado um aumento da incidência de neoplasias hepáticas em ambos
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os sexos nas doses intermediárias e altas (150 e 450 mg/kg/dia). Este achado foi
considerado relacionado à indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito
observado em camundongos, porém não observado nos estudos clínicos. Um aumento na
incidência de adenomas tubulares renais também foi observado em camundongos machos
com dose alta (450 mg/kg/dia). Esta alteração é considerada espécie e sexo específica e
ocorreu em uma dose que representa uma exposição 63 vezes maior do que a que ocorre
com a dose terapêutica humana. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes no
tratamento de pacientes com exemestano.
INDICAÇÕES
Aromasin* (exemestano) é indicado para o tratamento adjuvante em mulheres pós-
menopausadas com câncer de mama inicial com receptor de estrogênio positivo ou
desconhecido tendo como objetivo a redução do risco de recorrência (distante e loco-
regional) e a redução do risco de desenvolvimento de câncer na mama contra-lateral, após o
tratamento com tamoxifeno durante 2 ou 3 anos. O tempo total do tratamento deve ser de 5
anos (sendo 2-3 anos com tamoxifeno e 3-2 anos de Aromasin*, de modo seqüencial).
Aromasin* é indicado para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado com
receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida.
Aromasin* é indicado para o tratamento de segunda linha do câncer de mama avançado
com receptor hormonal positivo em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida em
pacientes cuja doença progrediu após terapia antiestrogênica.
Aromasin* também é indicado para o tratamento de terceira linha do câncer de mama
avançado em mulheres com pós-menopausa natural ou induzida, cuja doença progrediu
após tratamento com antiestrógenos e/ou inibidores não-esteróides da aromatase ou
progestágenos.
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CONTRA-INDICAÇÕES
Aromasin* (exemestano) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade
conhecida ao fármaco ou a qualquer um de seus excipientes, a mulheres pré-
menopausadas, a gestantes ou lactantes.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Aromasin* (exemestano) não deve ser administrado a mulheres pré-menopausadas. Por
essa razão, sempre que for clinicamente apropriado, o estado pós-menopáusico deve ser
confirmado pela avaliação dos níveis de LH, FSH e estradiol.
Aromasin* não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que contêm
estrógenos, pois esses antagonizam sua ação farmacológica.
Como Aromasin* é um potente redutor da produção de estrógeno, podem ocorrer reduções
na densidade mineral óssea. Durante o tratamento adjuvante com Aromasin*, mulheres com
osteoporose ou com risco de osteoporose devem realizar avaliações da densidade mineral
óssea por densitometria óssea no início do tratamento. Pacientes tratadas com Aromasin*
devem ser monitoradas cuidadosamente e tratamento para osteoporose deve ser iniciado
quando apropriado.
Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em
diabéticos.
Gravidez e lactação
Aromasin* é contra-indicado a gestantes ou lactantes. Mulheres não devem usar Aromasin*
durante a gravidez pois podem ocorrer danos ao feto. O exemestano demonstrou alguns
efeitos tóxicos em estudos de reprodução animal. Aromasin* não deve ser utilizado em
mulheres que estejam amamentando.
Efeitos na capacidade de dirigir automóveis e usar máquinas
O efeito de Aromasin* na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi
sistematicamente avaliado.
Aromasin* pode comprometer a capacidade das pacientes em dirigir automóveis ou operar
máquinas. Foram relatados casos de sonolência, astenia e tontura com o uso do fármaco.
As pacientes devem ser advertidas de que, se ocorrerem esses sintomas, sua capacidade
física e/ou mental necessária para operar máquinas ou dirigir automóveis poderá ser
prejudicada.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO
Evidências
in vitro
demonstraram que o fármaco é metabolizado através do citocromo P450
(CYP) 3A4 e aldocetoredutases, não inibindo qualquer das principais isoenzimas do CYP.
Em um estudo farmacocinético clínico, a inibição específica do CYP3A4 pelo cetoconazol
não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética de exemestano.
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Não se pode excluir uma possível redução nos níveis plasmáticos de exemestano por
indutores conhecidos do CYP3A4, no entanto, embora efeitos farmacocinéticos tenham sido
observados em um estudo de interação farmacocinética com a rifampicina, um indutor
potente do CYP3A4, a atividade farmacológica (isto é, supressão estrogênica) não foi
afetada, e ajuste da dose não é necessário.
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REAÇÕES ADVERSAS
Estudos Clínicos
Aromasin* (exemestano) foi geralmente bem tolerado durante todos os estudos e nos
estudos clínicos conduzidos com o produto na dose de 25 mg/dia. Os eventos adversos
foram geralmente leves a moderados.
A taxa de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos nos estudos foi de 7,4
% em pacientes com câncer de mama inicial recebendo tratamento adjuvante com
Aromasin* após terapia inicial com tamoxifeno. As reações adversas mais freqüentemente
relatadas incluíram rubor
(22%), artralgia (18%)
e fadiga (16%).
A taxa de descontinuação devido a eventos adversos na população total de pacientes com
câncer de mama avançado foi de 2,8%. As reações adversas mais freqüentemente
relatadas foram rubor
(14%) e
náusea (12%).
A maioria das reações adversas pode ser atribuída às conseqüências farmacológicas
normais da privação de estrógeno (por ex., rubor).
As reações adversas relatadas estão listadas a seguir. As freqüências estão definidas como:
muito comum (> 10%), comum (> 1%, < 10%), incomum (> 0,1%, < 1%), rara (> 0,01%, <
0,1%).
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:
Comum:
anorexia.
Distúrbios Psiquiátricos:
Muito comum:
insônia.
Comum:
depressão.
Distúrbios no Sistema Nervoso:
Muito comum:
cefaléia.
Comum:
tontura, síndrome do túnel do carpo.
Distúrbios Vasculares:
Muito comum:
rubor.
Distúrbios Gastrintestinais:
Muito comum:
náusea.
Comum:
dor abdominal, vômito, constipação, dispepsia, diarréia.
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo:
Muito comum:
aumento da sudorese.
Comum:
rash
, alopecia.
Distúrbios Músculo-esqueléticos e Ósseo:
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Muito comum:
dores articulares e músculo-esqueléticas (inclui: artralgia, e menos
frequentemente dor em membros, osteoartrite, lombalgia, artrite, mialgia e rigidez articular).
Comum: osteoporose, fratura.
Geral:
Muito comum:
fadiga.
Comum:
dor, edema periférico ou nas pernas.
Em pacientes com câncer de mama avançado: foi observada uma redução ocasional nos
linfócitos em aproximadamente 20% das pacientes tratadas com Aromasin*, particularmente
em pacientes com linfopenia preexistente. Entretanto, os valores médios dos linfócitos
nessas pacientes não se modificaram significativamente no decorrer do tempo e não foi
observado aumento correspondente nas infecções virais.
Nos estudos em câncer de mama precoce, a freqüência de eventos cardíacos isquêmicos
nos braços de tratamento com Aromasin* e tamoxifeno foi 4,5%
versus
4,2%,
respectivamente. Nenhuma diferença significativa foi observada para qualquer evento
cardiovascular individual incluindo hipertensão (9,9%
versus
8,4%), infarto do miocárdio
(0,6%
versus
0,2%) e insuficiência cardíaca (1,1% versus 0,7%).
Nos estudos em câncer de mama precoce, foi observada uma freqüência levemente maior
de úlcera gástrica no braço tratado com Aromasin* comparado com tamoxifeno (0,7%
versus
< 0,1%). A maioria das pacientes tratadas com Aromasin* com úlcera gástrica
receberam tratamento concomitante com agentes antinflamatórios não-esteroidais e/ou
tinham um histórico prévio de doença péptica.
Foram ocasionalmente reportadas trombocitopenia e leucopenia.
Foram observadas elevações dos teste de função hepática incluindo enzimas hepáticas,
bilirrubina
e fosfatase alcalina.
POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
Pacientes adultas e idosas: a dose recomendada de Aromasin* (exemestano) é uma drágea
de 25 mg, uma vez ao dia, administrada preferencialmente após uma refeição.
Pacientes com câncer de mama inicial: o tratamento com Aromasin* deve continuar até
completar-se cinco anos de terapia endócrina adjuvante (considerando o tempo de utilização
de tamoxifeno e de Aromasin*), ou até recorrência local ou distante ou novo câncer de
mama contra-lateral.
Pacientes com câncer de mama avançado: o tratamento com Aromasin* deve ser mantido,
até que a progressão do tumor seja evidente. Neste caso, deve-se suspender o uso do
exemestano, com base nos dados clínicos.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática: não são necessários ajustes posológicos em
pacientes com insuficiência hepática ou renal (vide “Propriedades farmacodinâmicas -
Populações Especiais”).
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SUPERDOSAGEM
Foram realizados estudos clínicos com Aromasin* (exemestano), administrado em uma dose
única de até 800 mg a voluntárias sadias e em uma dose de até 600 mg por dia a mulheres
pós-menopausadas com câncer de mama avançado; essas doses foram bem toleradas. Em
ratos e cães, foi observada letalidade após a administração de doses orais únicas
equivalentes, respectivamente, a doses 2000 e 4000 vezes mais elevadas que a dose
humana recomendada, com base na dose em mg/m
2
. Não existe um antídoto específico
para a superdosagem e o tratamento deve ser sintomático. Está indicada a assistência de
suporte geral, incluindo a monitoração freqüente dos sinais vitais e a observação rigorosa da
paciente.
PACIENTES IDOSAS
Às pacientes idosas se aplicam todas as recomendações anteriormente descritas.
Não foi encontrada correlação significativa entre a exposição sistêmica ao exemestano e a
idade dos indivíduos.
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PARTE IV
ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS
TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO,
PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS
OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO
RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
MS – 1.0216.0141
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP nº 36144
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Pfizer Italia S.r.l.
Ascoli Piceno – Itália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
* Marca depositada
Fale Pfizer 0800-16-7575
www.pfizer.com.br



MIACALCIC®
calcitonina sintética de salmão
Formas farmacêuticas e apresentações
MIACALCIC está disponível sob a forma de solução injetável ou para infusão em:
embalagem com 5 seringas preenchidas de 1 mL, contendo 100 UI/mL.
E sob a forma de solução nasal em: frasco nebulizador que libera no mínimo 14 doses de 200
UI de calcitonina de salmão.
USO ADULTO
Composição
O princípio ativo de MIACALCIC é a calcitonina sintética de salmão. Sua atividade biológica
é expressa em Unidades Internacionais (UI).
Cada unidade internacional corresponde a aproximadamente 0,2 mcg de calcitonina sintética
de salmão.
MIACALCIC 200 UI Spray Nasal contém 2200 UI/mL de calcitonina sintética de salmão. E
cada jato liberado pelo aplicador contém 200 UI de calcitonina.
Excipientes:
cloreto de benzalcônio, cloreto de sódio, ácido clorídrico e água destilada.
As seringas de MIACALCIC 100 UI/mL contêm 110 UI de calcitonina sintética de salmão
que correspondem a 100 UI de calcitonina.
Excipientes:
acetato de sódio triidratado, ácido acético, cloreto de sódio e água para injeção.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento
:
É um inibidor de atividade osteoclástica. A melhora
dos sintomas é esperada com o decorrer do tratamento
.
Cuidados de conservação:
MIACALCIC injetável deve ser conservado sob refrigeração
(temperatura entre 2°C e 8°C) e protegido da luz. MIACALCIC Spray Nasal deve ser
conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) e após aberto, deve ser mantido
sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C) e utilizado dentro de um mês
.
Prazo de validade
:
O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação
:
Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando. Não se
recomenda o uso de MIACALCIC por mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Cuidados de administração
:
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento:
Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
2
Reações adversas:
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. As mais comuns são: dor de cabeça, disgeusia, náusea, diarréia, dor
abdominal, artralgia, vertigem, leve rubor facial acompanhado de sensação de calor e fadiga
.
Caso você tenha alguma das seguintes reações graves, entre imediatamente em contato com
seu médico: reação alérgica grave possivelmente resultando em urticária, aceleração do
batimento cardíaco, dificuldade de respirar, uma sensação de inchaço da garganta ou aperto
no peito; choque anafilático, induzindo a efeitos como queda da pressão sangüínea ou às
vezes choque; inchaço da face, extremidades ou de todo o corpo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias
:
Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
É particularmente importante informar seu médico caso você esteja tomando algum
medicamento a base de lítio, uma vez que a alteração da dose de lítio pode ser necessária.
Contra-indicações e precauções
:
É contra-indicado a pacientes com alergia
(hipersensibilidade) à calcitonina sintética de salmão ou a qualquer outro componente das
formulações. Por ser a calcitonina de salmão um peptídeo, existe a possibilidade de reações
alérgicas sistêmicas, incluindo casos simples de choque anafilático em pacientes que estejam
recebendo MIACALCIC. Devem ser realizados testes cutâneos, antes do tratamento, em
pacientes com suspeita de sensibilidade à calcitonina de salmão.
MIACALCIC pode causar fadiga, vertigem e distúrbios visuais, os quais podem prejudicar
suas reações. Caso isso ocorra, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.
As instruções de uso estão incluídas no final da bula.
NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE
SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico
: regulador da homeostase cálcica (código ATC H05B A01).
As estruturas de todas as calcitoninas apresentam 32 aminoácidos em cadeia simples, com um
anel de resíduos de sete aminoácidos no N-terminal que difere em seqüência de espécie para
espécie. A calcitonina de salmão é mais potente e apresenta maior duração de ação do que as
calcitoninas de diversas espécies de mamíferos em função da grande afinidade aos sítios
receptores de ligação.
Por inibir a via de atividade osteoclástica, é um receptor específico; a calcitonina de salmão
reduz o
turnover
ósseo a níveis normais, em condições em que há um aumento da reabsorção
óssea, como na osteoporose. A calcitonina sintética tem apresentado também em animais e
em humanos atividade analgésica, provavelmente por seu efeito direto no sistema nervoso
central.
MIACALCIC produz resposta biológica clínica relevante nos seres humanos após dose única,
que é demonstrada por um aumento da excreção urinária de cálcio, fósforo e sódio (por
diminuição da reabsorção tubular) e por um decréscimo na excreção urinária de
hidroxiprolina. A administração de MIACALCIC por período prolongado (por até 5 anos de
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
3
tratamento) suprime significativamente os marcadores bioquímicos do
turnover
ósseo, como a
C-telopeptídeo (sCTX) e as isoenzimas esqueléticas da fosfatase alcalina.
MIACALCIC Spray Nasal resulta em um aumento estatístico significativo de 1,0 – 2,0% da
Densidade Mineral Óssea (DMO) na espinha lombar, isto é evidente dentro de 1 ano e
permanece por até 5 anos. A DMO do quadril é preservada.
A administração de 200 UI/dia de MIACALCIC Spray Nasal resulta em um decréscimo
clínico e estatístico significante de 36% em relação ao tratamento com vitamina D e cálcio
(“placebo”) no risco do desenvolvimento de novas fraturas vertebrais. Adicionalmente a
incidência de múltiplas fraturas vertebrais é reduzida em 35%, também comparada à do
“placebo”.
Farmacocinética
Administração injetável
A biodisponibilidade absoluta da calcitonina de salmão é de cerca de 70% após injeção
subcutânea. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 hora. Após
administração subcutânea, os níveis plasmáticos máximo são obtidos dentro de
aproximadamente 23 minutos. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 a 1,5 hora
para a administração subcutânea. A calcitonina de salmão e seus metabólitos são excretados
em até 95% pelos rins, sendo a porcentagem do composto original de 2%. O volume de
distribuição aparente é de 0,15 – 0,3 L/kg e a ligação às proteínas é da ordem de 30 – 40%.
Administração intranasal
A biodisponibilidade de MIACALCIC Spray Nasal referente à administração parenteral está
entre 3% e 5%. MIACALCIC é absorvido rapidame nte através da mucosa nasal e o pico da
concentração plasmática é atingido na primeira hora após a administração (média em torno de
10 minutos). A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 20 minutos e não se observou
evidência de acúmulo com múltiplas doses. Doses maiores do que as recomendadas resultam
em aumento nos níveis sangüíneos (mostrados por aumento na ASC), mas a
biodisponibilidade relativa não é aumentada. Como acontece com outros hormônios
polipeptídeos, é de pouco valor a monitoração dos níveis plasmáticos da calcitonina de
salmão, pois estes não são indicativos de resposta terapêutica. Por isso, a atividade de
MIACALCIC deve ser avaliada por parâmetros de eficácia clínica.
Dados de segurança pré-clínicos
Os estudos convencionais de toxicidade, reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade
foram realizados em animais de laboratório.
Administração intranasal diária por 26 semanas de um placebo contendo 0,01% de cloreto de
benzalcônio ou doses altas de uma formulação de calcitonina contendo 0,01% de cloreto de
benzalcônio foi bem tolerada por macacos. Não foram observados alterações do trato
respiratório relacionados ao tratamento. Cachorros que receberam calcitonina de salmão com
0,01% de cloreto de benzalcônio diário, por administração intranasal, por 4 semanas não
revelaram qualquer achado anormal relevante na cavidade nasal e no trato respiratótio
superior. MIACALCIC Spray Nasal com 0,01% de cloreto de benzalcônio não alterou a
freqüência do movimento ciliar de Porquinhos-da-Índia ou de pacientes com doença de
Paget
durante 4 semanas e 6 meses de tratamento, respectivamente.
Nos estudos de toxicidade, os efeitos menores são atribuídos à ação farmacológica da
calcitonina de salmão.
A calcitonina de salmão não apresenta potencial embriotóxico, teratogênico e mutagênico. A
administração diária intranasal de altas doses de MIACALCIC por 26 semanas foi bem
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
4
tolerada por macacos. Estudos de toxicidade e carcinogenicidade mostraram que a calcitonina
de salmão aumenta a incidência de tumor pituitário em ratos expostos a doses menores que as
clínicas. Entretanto, os estudos pré-clínicos, particularmente os estudos de carcinogenicidade
em camundongos, em que a exposição máxima foi 7000 vezes maior do que a dose de 200 UI
administrada em seres humanos, demonstrou que a indução de tumor pituitário é específica
para ratos.
Dados clínicos, incluindo pacientes tratados
por até 24 meses em estudos de controle, não
mostraram nenhuma alteração pituitária. Adicionalmente, os receptores de calcitonina, na
glândula pituitária humana, registraram valores reduzidos ou estiveram totalmente ausentes.
Além disso, não há relatos de eventos adversos relacionados a pacientes com tumor pituitário.
Por isso, há evidências suficientes para se concluir que a indução de tumor pituitário é um
evento específico para ratos, e que o tumor pituitário em ratos não tem relevância clínica no
uso de MIACALCIC.
Indicações
Administração injetável

Osteoporose:
- estágios precoces ou avançados de osteoporose pós-menopáusica.
- osteoporose senil em homens e mulheres.
- osteoporose secundária, por exemplo, causada por terapia corticosteróide ou imobilização.

Dor óssea associada com osteólise e/ou osteopenia

Doença óssea de
Paget
(osteíte deformante)

Hipercalcemia e crises hipercalcêmicas causadas por:
- osteólise tumoral secundária a carcinomas de mamas, pulmões ou rins, mielomas e outros
processos malignos;
- hiperparatireoidismo, imobilização ou intoxicação por vitamina D, tanto para o tratamento a
curto prazo de emergências, como para o tratamento prolongado de hipercalcemia crônica até
que a terapia específica para a afecção subjacente se mostre eficaz.

Distrofia Sintomática Reflexa (sinônimo: algodistrofia ou doença de
Sudeck
)
decorrentes
de diversos fatores etiológicos e predisponentes, tais como, osteoporose pós-traumática
dolorosa, distrofia reflexa, síndrome ombro-braço, causalgia, distúrbios neurodistróficos
induzidos por medicamentos.
Administração intranasal

Osteoporose
- tratamento da osteoporose pós-menopáusica.

Dor óssea associada com osteólise e/ou osteopenia

Doença óssea de
Paget
(osteíte deformante)

Distrofia Sintomática Reflexa (sinônimo: algodistrofia ou doença de Sudeck)
decorrentes
de diversos fatores etiológicos e predisponentes, tais como, osteoporose pós-traumática
dolorosa, distrofia reflexa, síndrome ombro-braço, causalgia, distúrbios neurodistróficos
induzidos por medicamentos.
Contra-indicações
É contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à calcitonina sintética de
salmão ou a qualquer outro componente das formulações.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
5
Advertências e precauções
Por ser a calcitonina de salmão um peptídeo, existe a possibilidade de reações alérgicas
sistêmicas, incluindo casos isolados de choque anafilático em pacientes que estejam
recebendo MIACALCIC. Devem ser realizados testes cutâneos com solução estéril diluída de
MIACALCIC solução injetável, antes do tratamento, em pacientes com suspeita de
sensibilidade à calcitonina de salmão.
- Gravidez e lactação
Como não foram feitos estudos em mulheres grávidas ou lactantes, MIACALCIC não deve ser
administrado a esse grupo de pacientes. Estudos em animais demonstraram que MIACALCIC
não tem potencial embriotóxico e teratogênico. A calcitonina de salmão não atravessa a
barreira placentária em animais. Não se sabe se a calcitonina de salmão é excretada no leite
humano; portanto, não se recomenda a amamentação durante o tratamento. A calcitonina
inibe a lactação em animais.
- Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não existem dados sobre os efeitos de MIACALCIC sobre a habilidade de dirigir veículos
e/ou operar máquinas. MIACALCIC pode causar fadiga, vertigem e distúrbios visuais (vide
“Reações adversas”) que podem prejudicar a reação do paciente. Os pacientes devem ser
alertados de que esses efeitos podem ocorrer, e de que nesse caso, não devem dirigir e/ou
operar máquinas.
Interações Medicamentosas
O uso concomitante de calcitonina e lítio pode levar à redução das concentrações plasmáticas
de lítio. A dose de lítio deve ser ajustada.
Reações Adversas
Administração injetável
Náusea, vômito, tontura e leve rubor facial acompanhado de sensação de calor são dose-
dependentes e são mais freqüentes após a administração intravenosa do que após a
subcutânea. Poliúria e calafrios geralmente desaparecem espontaneamente e, em alguns
poucos casos, é necessária a redução temporária da dose.
Em casos raros, MIACALCIC pode provocar reações de hipersensibilidade que incluem
efeitos locais na região das injeções ou reações cutâneas generalizadas. Foram relatadas
reações do tipo alérgicas e anafilactóides e um caso único de choque anafilático.
Administração intranasal
Efeitos adversos locais são geralmente leves (aproximadamente 80% dos relatos) e requerem
descontinuação do tratamento em menos de 5% dos casos.
As reações adversas (Tabela 1) estão classificadas de acordo com a freqüência, sendo as
mais freqüentes listadas primeiro, utilizando-se a seguinte convenção: muito comum (=1/10);
comum (
=
1/100, < 1/10); incomum (
=
1/1.000, <1/100); raro (
=
1/10.000, < 1/1.000);
muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 1
Desordens do sistema imune
Raro:
Hipersensibilidade.
Muito raro:
Anafilaxia e reações anafilactóides, choque anafilático.
Desordens do sistema nervoso
Comum:
Dor de cabeça, vertigem, disgeusia.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
6
Desordens oculares
Incomum:
Distúrbio visual
Desordens vasculares
Comum:
Avermelhamento
Incomum:
Hipertensão
Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais (spray nasal)
Muito comum:
Desconforto nasal, congestão nasal, edema nasal, espirro,
rinite, secura nasal, irritação nasal, odor nasal, eritema
da mucosa nasal, escoriação da mucosa
Comum:
Epistaxe, sinusite, rinite ulcerativa, faringite
Incomum:
Tosse
Desordens gastrintestinais
Comum:
Náusea, diarréia, dor abdominal
Incomum:
Vômito
Desordens do tecido cutâneo e subcutâneo
Raro:
“Rash” generalizado
Desordens do tecido músculo-esquelético e conectivo
Comum:
Artralgia
Incomum:
Dor músculo-esquelética
Desordens gerais e condição do local de administração
Comum:
Fadiga
Incomum:
Sintomas semelhantes a gripe, edema 9facial,
estremidades e generalizado)
Raro:
Reação no local de injeção (solução injetável), prurido
Posologia e Modo de administração
Antes de utilizar o spray nasal, leia atentamente as INSTRUÇÕES PARA O USO que se
encontram no final da bula.
Osteoporose
Forma injetável
: A dose recomendada é de 50 UI ao dia ou 100 UI ao dia ou a cada dois dias,
por injeção subcutânea, dependendo da gravidade da doença.
Spray nasal
: Recomenda-se administrar MIACALCIC Spray Nasal alternando-se as narinas
em cada aplicação. A dose recomendada do spray nasal para o tratamento da osteoporose é
200 UI ao dia. Para tratamento da osteoporose pós-menopausa, MIACALCIC Spray Nasal
deve ser administrado por um longo período (vide “Farmacodinâmica”).
Recomenda-se que MIACALCIC seja acompanhado de ingestão adequada de cálcio e
vitamina D para prevenir a perda progressiva de massa óssea.
Dor óssea associada com osteólise e/ou osteopenia
A posologia deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais.
Forma injetável
: A dose recomendada é de 100 – 200 UI ao dia por infusão salina fisiológica
intravenosa ou por injeção subcutânea, em doses divididas ao longo do dia, até se obter
resposta satisfatória.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
7
Spray nasal
: Recomenda-se a administração de 200-400 UI ao dia. Pode-se administrar até
200 UI como dose única; quando for necessária posologia mais alta, esta deve ser dada em
doses divididas.
O tratamento pode durar vários dias até que o efeito analgésico se desenvolva completamente.
Na terapia contínua, a posologia diária inicial geralmente pode ser reduzida e/ou o intervalo
entre as administrações pode ser prolongado.
Doença de Paget
Forma injetável
: A dose recomendada é de 100 UI ao dia ou a cada dois dias por injeção
subcutânea.
Spray nasal
: Recomenda-se a administração de 200 UI ao dia, em doses únicas ou em doses
divididas. Em alguns casos, podem ser necessárias 400 UI em doses divididas no início da
terapia.
O tratamento deve ser continuado por ao menos 3 meses, ou mais, se necessário. A posologia
deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais.
Na doença de
Paget
e outras condições crônicas com elevado
turnover
ósseo, o tratamento
com MIACALCIC deve ser ministrado durante períodos que variam de pelo menos alguns
meses até poucos anos. O tratamento com o MIACALCIC reduz acentuadamente a fosfatase
alcalina sérica e a excreção da hidroxiprolina, levando-as freqüentemente a níveis normais.
No entanto, em casos raros, os níveis da fosfatase alcalina e o da excreção da hidroxiprolina
podem subir após uma queda inicial; o médico deve então julgar, a partir do quadro clínico, se
o tratamento deve ser descontinuado e quando deve ser recomeçado.
Distúrbios do metabolismo ósseo podem voltar a ocorrer um mês ou alguns meses após a
interrupção do tratamento, necessitando de um novo ciclo de tratamento.
Hipercalcemia
(somente para a forma injetável)
Tratamento de emergência das crises hipercalcêmicas
Deve-se preferir a infusão intravenosa no tratamento das emergências ou de outras afecções
graves, pois é o método de administração mais eficaz.
A dose recomendada é de 5 a 10 UI por quilo de peso corpóreo ao dia, por infusão, em 500
mL de solução salina fisiológica, durante pelo menos seis horas, ou por injeção intravenosa
lenta, em 2 a 4 doses divididas ao longo do dia.
Tratamento prolongado nos estados hipercalcêmicos crônicos
A dose recomendada é de 5 a 10 UI por quilo de peso corpóreo ao dia, por injeção
subcutânea, em dose única ou em duas doses divididas. O tratamento deve ser ajustado de
acordo com a resposta clínica e bioquímica do paciente.
Distrofia Sintomática Reflexa
O diagnóstico precoce de distrofia sintomática reflexa é essencial e o tratamento deve ser
iniciado logo que o diagnóstico seja confirmado.
Forma injetável
: A dose recomendada é de 100 UI ao dia por injeção subcutânea, durante 2 -
4 semanas. 100 UI a cada dois dias podem ser administrados a seguir, durante até 6 semanas,
dependendo do progresso clínico.
n
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Spray nasal:
Recomenda-se a administração de 200 UI ao dia em dose única, por um período
de 2 – 4 semanas. 200 UI a cada dois dias podem ser administrados a seguir, durante até 6
semanas, dependendo do progresso clínico.
Terapia prolongada
Podem-se desenvolver anticorpos às calcitoninas nos pacientes em terapia prolongada;
entretanto, a eficácia clínica geralmente não é afetada. Fenômenos de defesa que ocorrem
principalmente em pacientes com doença de
Paget
em terapia prolongada podem ser causados
pela saturação dos sítios de ligação e, aparentemente, não se relacionam com o
desenvolvimento de anticorpos. Após uma interrupção do tratamento, a resposta terapêutica à
calcitonina é restaurada.
Uso em crianças
: A experiência em crianças é limitada. Portanto, não se recomenda o uso de
MIACALCIC neste grupo de pacientes.
Uso em idosos/população de pacientes especiais
:
A experiência com o uso de MIACALCIC
em pacientes idosos não apresentou evidências na redução da tolerância ou necessidade de
ajuste posológico. O mesmo se aplica aos pacientes com alterações renais ou hepáticas,
embora estudos formais para esta população específica de pacientes não tenha sido conduzida.
Superdose
Náusea, vômito, rubor e vertigem são reações dependentes da dose quando se administra
MIACALCIC por via parenteral. Portanto, também espera-se que essas reações ocorram em
casos de superdose com MIACALCIC Spray Nasal. Entretanto, a administração de até 1600
UI em uma única dose e de até 800 UI por dia, durante três dias, não causou eventos adversos
graves. Casos isolados de superdose foram relatados. O tratamento deve ser sintomático.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0050
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
MIACALCIC Spray Nasal 200 UI
Fabricado por: Novartis Pharma S.A.S – Huningue – França
Importado e distribuído por: Novartis Biociências S.A.
MIACALCIC solução injetável
Fabricado por: Vetter Pharma – Fertigung GmbH & Co KG – Ravensburg – Alemanha
Importado, embalado e distribuído por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
®
=
Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
BPI 15.09.06
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
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Tracking number spray nasal: 2006-PSB/GLC-0010-s
Tracking number solução injetável: 2006-PSB/GLC-0009-s
MIALCALCIC 200 UI
INSTRUÇÕES PARA USO
SPRAY NASAL COM INDICADOR DE DOSE
MIACALCIC Spray Nasal deve ser administrado somente nas narinas, devendo estas ser
alternadas a cada utilização do medicamento.
MIACALCIC Spray Nasal deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e
8°C) e após aberto, deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Após a
primeira administração, deve ser utilizado dentro de um mês. Antes de utilizar o
medicamento, você deve deixar que o spray alcance a temperatura ambiente.
Caso o mecanismo do spray fique bloqueado, isso pode ser resolvido pelo pressionamento
firme da bomba para baixo. Não tente desbloqueá-lo utilizando um objeto ponteagudo, pois
isso pode danificá-lo.
Se você achar que o seu spray nasal não está funcionando adequadamente, leve-o de volta
para o profissional de saúde. Nunca tente consertar o spray nasal por si só ou desmontá-lo,
pois isso pode afetar a dose a ser liberada.
Preparando um novo frasco de spray nasal para uso
Nunca agite o frasco do spray nasal, pois isso pode conduzir a formação de bolhas de ar, que
podem afetar a dose a ser liberada.
1-
Retire a tampa de proteção do nebulizador.
2-
Ao utilizar o frasco pela primeira vez, segure o spray nasal na posição vertical e acione com
o auxílio das duas mãos o pulverizador por três vezes, até que aparece a cor verde no
indicador de doses.
IMPORTANTE: a cor verde indica que o frasco está pronto para uso.
Este procedimento prepara o novo spray pela liberação do ar do tubo. Você só precisará
realizar este procedimento uma única vez, quando iniciar o uso de um novo spray.
Não se preocupe se uma pequena quantidade da solução do spray for liberada, pois isso é
normal.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
10
Utilizando o spray nasal
3-
Com a capa de proteção removida, incline levemente a sua cabeça para frente introduza o
nebulizador verticalmente em uma das narinas. Pressione o dispositivo uma única vez.
Remova o spray nasal da narina e inspire profundamente para auxiliar a manter a solução no
seu nariz.
4-
Caso o médico tenha prescrito duas aplicações diárias, proceda da mesma forma (item 3) na
outra narina.
5-
Após o uso, limpe o bocal do nebulizador com um pano seco e recoloque a tampa protetora.
Checagem do contador:
Toda vez que o spray nasal for utilizado o número da janela do contador de doses se alterará. O
número descrito informa quantas pulverizações foram realizadas. O spray nasal garante a liberação
de 14 doses. Você poderá ser capaz de obter 2 doses extras.
Quando aparecer no indicador de doses o número 16, isso indica que 16 pulverizações foram
realizadas e que o spray nasal acabou. Você pode notar uma pequena quantidade de líquido
remanescente no frasco, mas isso é normal.
Caso você não esteja seguro de como utilizar o spray nasal, solicite auxílio ao seu médico.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
11
OBSERVAÇÕES:

Caso o paciente apresente resfriado comum ou mesmo uma crise aguda de rinite, MIACALCIC
200 UI Spray Nasal, com indicador de doses, poderá ser administrado sem nenhum risco,
bastando para isso que o paciente assoe o nariz antes da aplicação do produto.
MIACALCIC
Seringas Preenchidas
INSTRUÇÕES PARA USO
1-
Para a retirada da seringa de dentro do blíster, proceda conforme demonstrado abaixo:
2-
Segure firmemente a borracha protetora da agulha e puxe-a no sentido oposto ao do corpo da
seringa.
3-
Verifique se há pequenas bolhas de ar presentes no interior da seringa. Para retirá-las, com a
mão esquerda segure o corpo da seringa e com os dedos polegar e indicador da mão direita dê
pequenas batidas no corpo da seringa, próximas à agulha, conforme a ilustração. Repita este
movimento até que as bolhas de ar tenham sido removidas.
4-
Empurre com cuidado o êmbolo da seringa até que o medicamento atinja a agulha. Tal
movimento deverá ser suave, para evitar perda da substância. Efetue a aplicação.
n
BPI 15.09.06 Modelo de Bula
12
5-
Ao término da aplicação, recoloque o protetor de borracha na agulha e descarte a seringa em
local apropriado.
IMPORTANTE:
Para a auto-aplicação, procure instruir-se adequadamente junto a seu médico ou profissional
habilitado e siga as INSTRUÇÕES PARA USO.



MERICOMB ®
valerato de estradiol / noretisterona
Forma farmacêutica e apresentação
Comprimidos revestidos. Embalagem com 28 comprimidos de 1 mg.
USO ADULTO
Composição
MERICOMB 1MG
:
Os 16 comprimidos de cor azul acinzentada contêm 1,0 mg de valerato de estradiol e os 12
comprimidos de cor branca contêm 1,0 mg de valerato de estradiol e 1,0 mg de noretisterona.
Excipientes:
lactose, amido, povidona 30, talco, estearato de magnésio, hipromelose,
propilenoglicol, laca FD & C azul nº 2, opaspray azul M-1-6516, opaspray branco M-1-7-
111B, água.
INFORMAÇÕES À PACIENTE
Ação esperada do medicamento:
O valerato de estradiol e a noretisterona, substâncias ativas
de MERICOMB, são hormônios sexuais femininos utilizados na terapia de reposição
hormonal.
Cuidados de armazenamento:
MERICOMB deve ser conservado em temperatura abaixo de
25ºC, protegido da luz e da umidade.
Prazo de validade:
O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após
a data de validade.
Gravidez e lactação:
MERICOMB não deve ser utilizado durante a gravidez e na lactação.
Informe ao médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu
término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração:
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.
Reações adversas:
Durante o tratamento com MERICOMB podem ocorrer algumas reações
colaterais como dor e maior sensibilidade das mamas à pressão ou ao contato, náuseas, dores
de cabeça, tontura, vômitos, cólicas abdominais, ganho de peso, sintomas cardíacos e outros.
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
n
24.06.03 + RDC 137 + Alt. da Razão Social
Modelo de bula
2
Ingestão concomitante com outras substâncias:
Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início do tratamento ou durante o mesmo.
Contra-indicações e precauções:
MERICOMB é contra-indicado em casos de gravidez
suspeita ou confirmada e em lactação, em casos de suspeita ou em câncer de mama conhecido;
em suspeita ou neoplasia conhecida dependente de estrógeno; em sangramento vaginal anormal
não diagnosticado. É também contra-indicado em distúrbios tromboembólicos ou em
tromboflebite ativa, em doenças graves hepáticas, porfiria e conhecida hipersensibilidade aos
componentes da fórmula.
MERICOMB não deve ser usado em crianças e somente deve ser usado em idosas para as
indicações descritas no texto (veja “Indicações”).
Recomenda-se a realização de exames clínicos e ginecológicos antes e durante o tratamento
com MERICOMB. Avise ao seu médico caso tenha epilepsia, diabetes, pressão alta, enxaqueca
ou outras condições de saúde que possam prejudicar a terapia.
Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar
sangramentos.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Classe terapêutica:
hormônio para terapia de reposição
.
O valerato de estradiol é utilizado em estados de deficiência estrogênica. Tratamento com
estrógenos aliviam sintomas vasomotores da menopausa. Os estrógenos atravessam a placenta.
A noretisterona é um progestógeno adicionado para prevenir a hiperplasia endometrial e o
aumento do risco de carcinoma endometrial, o qual pode ser induzido pelo uso de estrógenos
sem oposição.
Farmacocinética
O valerato de estradiol, da mesma forma que a maioria dos estrógenos naturais, é rápido e
completamente absorvido pelo trato gastrointestinal, 50% ligam-se às proteínas plasmáticas e
são rapidamente metabolizados no fígado a estriol e à estrona. Quando administrado via oral
com doses de 1-2 mg, os níveis máximos de estradiol são geralmente observados em um
período de 3-6 horas após a ingestão, mas em aproximadamente 24 horas (média entre 6 e 48
horas) as concentrações retornam aos níveis basais (por exemplo, concentrações antes do
tratamento).
O estradiol sofre o efeito de primeira passagem no fígado e está sujeito ao processo de
recirculação êntero-hepática. É excretado através dos rins na urina, sob a forma de ésteres
n
24.06.03 + RDC 137 + Alt. da Razão Social
Modelo de bula
3
(sulfato e glicuronídeo) solúveis em água, juntamente com uma pequena porção de estradiol
inalterado. Outros metabólitos foram identificados.
A noretisterona é absorvida do trato gastrointestinal e seus efeitos permanecem por pelo menos
24 horas. Quando se administra a dose de 1 mg, há amplas variações nos níveis de
concentração sérica de noretisterona em qualquer momento particular após a administração
(100-1700 pg/mL). A noretisterona sofre efeito de primeira passagem, resultando na perda de
36% da dose. Quando injetado, é detectável no plasma após 2 dias e não é completamente
excretado na urina após 5 dias. Há variações amplas inter-individuais na meia-vida de
eliminação e biodisponibilidade. Os metabólitos mais importantes são diversos isômeros de
5
a
-diidro-noretisterona e tetraidro-noretisterona, os quais são excretados principalmente como
glicuronídeos.
Dados de segurança pré-clínicos
Os perfis de toxicidade de valerato de estradiol e da noretisterona são bem conhecidos e não
revelam risco à saúde humana.
Indicações
MERICOMB é indicado para a terapia de reposição hormonal no tratamento de sintomas da
menopausa.
Contra-indicações
MERICOMB não deve ser usado por mulheres com as seguintes condições:

Suspeita ou câncer de mama conhecido;

Suspeita ou neoplasia dependente de estrógeno conhecida, incluindo câncer de
endométrio;

Sangramento vaginal anormal não diagnosticado;

História ou tromboembolismo venoso corrente (TEV) (por exemplo, trombose venosa
profunda, embolismo pulmonar);

História ou doença tromboembólica arterial corrente (por exemplo, doença cardíaca
coronariana, acidente vascular cerebral);

Distúrbios tromboembólicos conhecidos ou tromboflebite;

Doença hepática grave;

Porfiria;

Hipersensibilidade conhecida a estrógenos, progestógenos ou a qualquer outro
componente da formulação;

Gravidez suspeita ou confirmada;

Amamentação.
Advertências
Doença cardiovascular
A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser usada para prevenir doença
cardiovascular.
n
24.06.03 + RDC 137 + Alt. da Razão Social
Modelo de bula
4
Grandes estudos clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e Estudo do Coração e
Reposição de Estrógeno/Progestina) mostraram um risco aumentado de eventos
cardiovasculares com os produtos de TRH combinados utilizados nestes estudos.
O Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher (WHI) é um estudo clínico randomizado conduzido
com estrógeno eqüino conjugado oral contínuo combinado (CEE) e acetato de
medroxiprogesterona (MPA) para um acompanhamento médio de 5,2 anos. No estudo WHI, o
excesso de risco absoluto de doença coronariana cardíaca foi 7 casos adicionais por 10.000
pessoas/ano (37
versus
30) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 1,29.
Além disso, o estudo WHI mostrou um aumento na incidência de acidente vascular cerebral.
O excesso de risco absoluto foi 8 casos adicionais em 10.000 pessoas/ano (29
versus
21) em
mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 1,41.
O Estudo do Coração e da Reposição de Estrógeno/Progestina (HERS), o qual é um estudo
clínico controlado de prevenção secundária em mulheres pós-menopausadas com doença
cardíaca documentada e conduzido com CEE e MPA, mostrou um risco aumentado de eventos
cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular depois disso.
Para produtos de TRH transdérmicos de estrógeno e progestógeno combinados, e produtos de
TRH contínua e sequencial, até agora não há estudos clínicos randomizados controlados
avaliando o risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular ou acidente vascular cerebral
associado à TRH. Portanto, não há dados para suportar a conclusão de que a freqüência de
eventos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é diferente com MERICOMB.
Tromboembolismo venoso
TRH em monoterapia com estrógeno e estrógeno-progestógeno combinados são associados
com um risco mais alto de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), por exemplo,
trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar.
Em dois estudos clínicos controlados randomizados (WHI e HERS) e estudos epidemiológicos
foi observado um risco duas a três vezes mais alto para usuárias comparado com não
usuárias.
O estudo WHI (ver “Doença cardiovascular”) mostrou uma incidência aumentada de
embolismo pulmonar. O excesso de risco absoluto foi 8 casos adicionais por 10.000
pessoas/ano (15
versus
7) em mulheres tratadas com TRH e o risco relativo foi 2,13.
O aumento de risco foi encontrado somente em usuárias atuais e não persiste após a
descontinuação do tratamento. O risco parece ser maior no primeiro ano de uso comparado
com os anos posteriores.
Para não usuárias, estima-se que o número de casos de TEV que ocorrerá após um período de
5 anos é aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50-59 anos e 8 por 1000
mulheres com idade entre 60-69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis que usam TRH
por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV será entre 2 e 6 por 1000 mulheres com
idade entre 50-59 anos e entre 5 e 15 por 1000 mulheres com idade entre 60-69 anos.
A relação risco/benefício deve ser cuidadosamente analisada nas consultas com o indivíduo
quando a prescrição da TRH for feita para mulheres que possuem um fator de risco para a
ocorrência TEV. No entanto, isto não foi mencionado em “Contra-indicações”.
Geralmente o reconhecimento desses fatores de risco para TEV incluem história pessoal ou
história familiar (a ocorrência de TEV em parentes diretos relativamente jovens, pode indicar
uma predisposição genética) de doença tromboembólica, obesidade acentuada (massa
n
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corpórea > 30 kg/m
2
) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta
de acordo com a idade. Não existe consenso sobre o possível papel de veias varicosas em TEV.
Deve-se investigar história de abortos espontâneos recorrentes a fim de que seja excluída
predisposição tromboembólica. Em mulheres cujo diagnóstico está confirmado, o uso da TRH
é contra-indicado.
O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilizações por longos períodos,
cirurgia pós-traumática ou cirurgia eletiva de grande porte, ou trauma de grande porte. Em
mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) deve-se ter cautela com medidas
profiláticas para prevenir o tromboembolismo venoso após cirurgia. Dependendo da natureza
do evento e da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH
algumas semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até a mulher ter
completa mobilidade.
As mulheres devem ser alertadas para contatar imediatamente o médico responsável se
começarem a notar potenciais sintomas tromboembólicos (por exemplo, inchaço dolorido na
perna, dor repentina no peito, dispnéia).
Se ocorrer o desenvolvimento de tromboembolismo venoso após o início da terapia, o
medicamento deve ser descontinuado.
Câncer de mama
Em estudos clínicos controlados randomizados e estudos epidemiológicos é relatado um risco
aumentado de câncer de mama em mulheres em TRH.
Mulheres usando TRH combinada de estrógeno-progestógeno têm uma possibilidade de risco
mais alta comparada com mulheres que usam estrógenos sem oposição. O excesso de risco de
câncer de mama aumenta com a duração da exposição à TRH com monoterapia de estrógeno
e estrógeno-progestógeno combinados.
Há evidência vinda do estudo WHI (ver “Doença cardiovascular”) a qual mostra um risco
absoluto de câncer de mama invasivo de 8 casos adicionais por 10.000 pessoas/ano (38
versus
30) no grupo tratado com TRH e um risco relativo de 1,26.
Uma meta-análise reavaliou 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre a década de 1970 e
o início da década de 1990. A incidência cumulativa de câncer de mama entre as idades de 50
e 70 anos em não usuárias de TRH é aproximadamente 45 por 1000 mulheres. Os casos a mais
que apareceram em mulheres que começaram a usar TRH na idade de 50 a 70 e usaram-na
por 5, 10 e 15 anos são estimados em 2, 6 e 12 respectivamente.
O número de casos adicionais de câncer de mama em geral é similar para mulheres que
começaram TRH, apesar da idade no início do tratamento (com idade entre 45 e 65 anos).
O excesso de risco parece retornar ao nível basal no decorrer de 5 anos após a interrupção do
tratamento.
Para produtos de TRH de estrógeno-progestógenos combinados de uso oral, nenhum estudo
clínico randomizado até agora avaliou o risco da TRH associado a câncer de mama. Portanto,
não há dados para suportar a conclusão que a freqüência de câncer de mama é diferente com
MERICOMB.
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Câncer endometrial
O risco de câncer endometrial em usuárias de estrógenos sem oposição que têm útero intacto é
maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de
estrógeno. O maior risco parece estar associado com o uso prolongado. Isto tem mostrado que
terapia adequada concomitante com progestógeno diminui a incidência de hiperplasia
endometrial e portanto o risco potencial de carcinoma endometrial associado com o uso
prolongado de terapia estrogênica.
Câncer ovariano
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso a longo prazo de estrógenos sem oposição em
mulheres histerectomizadas tem sido associado com um risco aumentado de câncer ovariano.
Não é certo se o uso a longo prazo de TRH combinada (estrógenos-progestógenos) confere um
risco diferente do que TRH em monoterapia de estrógenos.
Demência
Em um estudo auxiliar randomizado placebo-controlado da WHIMS (
Women’s Health
Initiative Memory Study
), mulheres de 65 anos ou mais velhas (média de 71 anos de idade)
tratadas com combinação oral contínua de estrógenos eqüinos conjugados (EEC) e acetato de
medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento médio de 4 anos, apresentaram um risco 2
vezes aumentado de provável desenvolvimento de demência. O risco absoluto adicional da
provável demência foi de 23 casos por 10.000 pessoas (45
versus
22) em mulheres tratadas
com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.
Uma vez que apenas mulheres acima de 65 anos foram incluídas no estudo, não se sabe se
estes achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.
Para produtos transdérmicos combinados estrógenos-progestógenos, não há muitos estudos
clínicos randomizados que avaliem o risco de demência associado à TRH. Portanto, não há
dados que suportem a conclusão de que a freqüência de provável demência é diferente com o
uso de MERICOMB.
Precauções
Antes do início ou da reintrodução da TRH, um exame físico adequado (incluindo pélvico e de
mama) e a história médica pessoal e familiar completa devem ser realizados (ver “Contra-
indicações”, “Advertências” e “Precauções”). Durante o tratamento é recomendado realizar
avaliações periódicas de natureza e frequência adaptadas para cada mulher. Periodicamente
deve-se fazer uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios em mulheres tratadas com
TRH, bem como reavaliar a necessidade do uso desta terapia.
As mulheres devem ser aconselhadas a relatar ao seu médico ou enfermeira alterações nas
mamas. Investigações, incluindo mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas
de triagem atualmente aceitas e adaptadas às necessidades clínicas de cada mulher.
Deve ser considerada a menor dose e a menor duração de uso.
Em todos os casos de sangramentos vaginais irregulares ou persistentes não diagnosticados,
deve-se tomar medidas como verificação do endométrio, para eliminar a anormalidade, e o
tratamento deverá ser reavaliado.
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Mulheres histerectomizadas que necessitem terapia hormonal pós-menopausa devem receber
monoterapia de reposição de estrógeno a não ser que seja indicada de outra maneira (por
exemplo, endometriose).
Se alguma das seguintes condições estão presentes ou ocorreram previamente (incluindo
durante a gravidez ou um prévio tratamento hormonal), a mulher deve ser monitorada de
perto, em particular nos casos de: leiomiomas (fibroma uterino) ou endometriose, distúrbios
tromboembólicos, falência cardíaca, hipertensão, distúrbio hepático (por exemplo, adenoma
hepático), distúrbio renal,
diabetes mellitus
com ou sem envolvimento vascular, colelitíase,
enxaqueca ou cefaléia severa, lúpus eritematoso sistêmico, hiperplasia endometrial, epilepsia,
asma, otosclerose, doença de vesícula biliar, prurido e icterícia relacionada a estrógeno.
Deve-se levar em conta que essas condições podem recorrer ou ser agravadas durante o
tratamento com estrógenos. Recomenda-se cuidado quando os fatores de risco para tumores
dependentes de estrógeno estão presentes (por exemplo, parentes de primeiro grau que já
tiveram câncer de mama).
Caso seja diagnosticada piora ou suspeita de alguma das condições acima mencionadas
durante a TRH, deve-se reavaliar os riscos e benefícios caso a caso.
Nas seguintes situações a terapia deve ser descontinuada: icterícia ou deterioração da função
hepática, um aumento significante na pressão sangüínea, reaparecimento de cefaléia tipo
enxaqueca e gravidez, ou se alguma das condições descritas em “Contra-indicações”
desenvolver-se.
Estrógenos podem causar retenção de fluidos, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou
renal devem ser cuidadosamente monitoradas.
Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser acompanhadas de perto durante a TRH, pois
casos raros de grandes aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite têm sido
relatados na terapia oral com estrógeno nessas mulheres.
Embora as observações até o presente sugiram que os estrógenos não prejudicam o
metabolismo dos carboidratos, as mulheres diabéticas devem ser monitoradas durante o início
da terapia, até que se disponha de informações adicionais.
As mulheres devem ser avisadas que MERICOMB não é um contraceptivo, nem restaurará a
fertilidade.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Nenhum efeito adverso sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas foi
demonstrado.
Gravidez e lactação
MERICOMB não deve ser usado durante a gravidez e a lactação.
Ambos, estrógenos e
progestógenos podem causar dano ao feto quando administrados em mulheres grávidas
Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar
sangramentos.
Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.
Interações medicamentosas
O metabolismo de estrógenos e progestógenos pode ser aumentado pelo uso concomitante com
substâncias que induzem enzimas metabolizantes de drogas, especificamente enzimas do
n
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citocromo P450, como os anticonvulsivantes (por exemplo, o fenobarbital, a fenitoína, a
carbamazepina), o meprobamato, a fenilbutazona e anti-infecciosos (por exemplo, a
rifampicina, a rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Deve-se ter cautela se a paciente estiver recebendo inibidores de protease (por exemplo,
ritonavir e nelfinavir), os quais são conhecidos como fortes inibidores das enzimas do
citocromo P450, entretanto exibem propriedades indutoras quando utilizados
concomitantemente com hormônios esteróides. Preparações herbais contendo Erva de São João
(Hypericum perforatum)
podem induzir o metabolismo de estrógenos e progestógenos.
Clinicamente, aumento do metabolismo de estrógenos e progestógenos pode levar à diminuição
do efeito e a alterações no perfil do sangramento uterino.
Reações adversas

Distúrbios endócrinos:
Diminuição da tolerância à glicose.

Distúrbios psiquiátricos ou do sistema nervoso:
Cefaléia, tontura, vertigem, alteração de humor.

Distúrbios cardiovasculares:
Hipertensão, palpitações, tromboflebite, edema, epistaxe.

Distúrbios gastrointestinais:
Dispepsia, flatulência, náusea, vômito, dor abdominal e distensão abdominal, estase biliar.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos:
Prurido geral, urticária e
rash
(erupção cutânea), alopecia.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama:
Secreção de muco vaginal.
Dor e tensão nas mamas, câncer de mama.
Durante os primeiros meses de terapia pode ocorrer sangramento irregular ou perda de
sangue; estes são usualmente transitórios.

Distúrbios gerais:
Ganho de peso, aumento da libido.
Outras reações adversas têm sido relatadas em associação com alguns tratamentos com
estrógenos-progestógenos:

Neoplasia dependente de estrógeno, benigna e maligna, por exemplo, câncer endometrial;

Tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda de perna ou pélvica e
embolismo pulmonar;

Acidente vascular cerebral;

Infarto do miocárdio;

Demência.
Posologia
Adultos e idosos
Terapia de reposição hormonal (TRH) envolvendo monoterapia com estrógeno ou estrógeno-
progestógenos combinados, somente deve ser continuada desde que os benefícios superem os
riscos para o indivíduo.
Início da Terapia
n
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Mulheres pós-menopausadas que ainda não estão recebendo terapia com estrógeno-
progestógeno podem iniciar usando MERICOMB a qualquer momento conveniente.
Mulheres já recebendo terapia sequencial com estrógeno-progestógeno devem completar o
ciclo vigente da terapia antes de iniciar com MERICOMB. Usualmente ocorre sangramento no
final de um ciclo e o primeiro dia do sangramento será um momento apropriado para iniciar a
terapia com MERICOMB.
M
ERICOMB
1
MG
:
O tratamento começa com a administração diária de um comprimido azul
acinzentado durante os primeiros 16 dias, seguida pela administração diária de um comprimido
branco nos 12 dias seguintes, conforme indicação na embalagem-calendário de 28 dias.
Terapia com MERICOMB
MERICOMB é tomado regularmente (tratamento ininterrupto) por mulheres com útero intacto,
pois fornece estrógeno e progestógeno para reduzir a hiperestimulação endometrial.
Se alguma dose é esquecida esta deve ser tomada dentro de 12 horas após o horário usual da
tomada; caso contrário, a dose deve ser pulada e a subsequente deve ser tomada no dia
seguinte. O esquecimento ou a perda de uma dose pode aumentar a probabilidade de nova
ocorrência de sangramento.
Crianças
MERICOMB não deve ser usado em crianças.
Superdose
Não há relatos de efeitos adversos ou doenças relacionados à superdose com MERICOMB.
Não há antídotos específicos e, caso haja necessidade de um tratamento adicional, o mesmo
deve ser sintomático.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0150
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Fabricado por: Ashton Pharmaceuticals Ltd, Ashton-under-Lyne, Inglaterra
Embalado por: Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Horsham, Inglaterra
Importado e distribuído por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 – Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.



FEMARA ®
letrozol
Forma farmacêutica e apresentação
Comprimidos revestidos. Embalagem com 28 comprimidos de 2,5 mg.
USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém 2,5 mg de letrozol.
Excipientes:
dióxido de silício, amido,
lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio,
hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: FEMARA tem como substância ativa o letrozol que é um
agente antineoplásico inibidor da biossíntese de estrógeno.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (entre
15ºC e 30ºC). Proteger da umidade.
Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o produto após
a data de validade.
Gravidez e lactação: Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se está amamentando. FEMARA
não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se você tem
chance de engravidar, ou se encontra no ínicio da menopausa ou se está no período pré-
menopausa, discuta com seu médico sobre a necessidade do uso de um método de
contracepção uma vez que é possível a ocorrência de gravidez.
Cuidados de administração: Os comprimidos devem ser tomados com o auxílio de um
pouco de água. Se você esquecer de tomar uma dose, faça-o assim que se der conta do
esquecimento. No entanto, se já estiver próximo ao horário da dose seguinte, não tome o
comprimido que você esqueceu e retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose
dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.
Reações adversas: algumas reações adversas podem ocorrer com o uso de FEMARA.
Essas reações são, em sua maioria, de intensidade leve a moderada e geralmente
desaparecem após alguns dias ou algumas semanas de tratamento.
Algumas das reações adversas, como ondas de calor, perda de cabelo ou sangramento
vaginal ocorrem devido à falta de estrógeno em seu corpo.
Algumas reações adversas são muito comuns (afetando mais de 10 em cada 100 pacientes):
- ondas de calor
- dor nos ossos e juntas
Se qualquer uma destas reações adversas lhe afetarem gravemente, avise seu médico.
Algumas reações adversas são comuns (afetando 1 a 10 em cada 100 pacientes). Se as
seguintes reações adversas lhe afetarem gravemente, avise seu médico:
- problemas gastrintestinais, como enjôos, vômitos, indigestão, constipação, diarréia
- cansaço
- aumento ou perda de apetite
- dor de cabeça
- mal estar geral
- aumento de peso
- tontura
- perda de cabelo
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- aumento da transpiração
- alergias da pele
- dores musculares
- tristeza (depressão)
- alto nível de colesterol no sangue (hipercolesterolemia)
- diminuição ou desgaste dos ossos (osteoporose), levando a fraturas ósseas em alguns
casos
Outros efeitos adversos pouco comuns (afetam 1 a 10 em cada 1.000 pacientes):
- perturbação nervosa como ansiedade, nervosismo, irritabilidade, sonolência, problemas de
memória, insônia
- distúrbio da sensibilidade física (distesia)
- irritação dos olhos
- palpitações, aumento rápido da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea
(hipertensão)
- ressecamento da pele, coceira,
rash
(erupção cutânea) (urticária)
- distúrbio vaginal como sangramento, secreção ou ressecamento
- dores abdominais
- rigidez nas juntas (artrite)
- dores no peito
- febre
- sede, distúrbios do sabor, boca seca
- ressecamento das membranas mucosas
- diminuição do peso
- infecção do trato urinário, aumento da frequência urinária
- tosse
- resultados anormais do teste da função do fígado (alterações no exame de sangue)
Algumas reações adversas podem ser graves, mas são muito raras (menos que 1 em cada
10.000 pacientes), raras ou incomuns (afetando 1 a 100 a cada 10.000 pacientes). Avise seu
médico imediatamente, se alguma das seguintes reações adversas ocorrerem:
- aperto ou sensação de peso no peito ou dor irradiada para os braços ou pernas (pés) (sinais
de problema no coração como ataque cardíaco)
- fraqueza ou dormência nos membros ou na face, dificuldade de falar (sinais de derrame)
- inchaço e vermelhidão das veias as quais são extremamente delicadas e possivelmente
dolorosas ao toque (sinal de tromboflebite)
- inchaço dos braços, mãos, pés, tornozelo ou outras partes do corpo (sinal de edema)
- inchaço principalmente da face e da garganta (sinais de reação alérgica)
- febre grave, calafrios ou úlceras na boca devido a infecções (sinal de baixo nível de
leucócitos)
- visão borrada (sinal de catarata)
- dificuldade de respirar, dor no peito, desmaios, aumento rápido da frequência cardíaca, pele
azulada (sinal de formação de um coágulo sanguíneo, por exemplo embolismo pulmonar)
- pele e olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina com coloração escura (sinal de
hepatite)
- erupção cutânea (
rash
), pele avermelhada, formação de bolhas com líquido nos lábios,
olhos ou boca, descamação da pele, febre (sinais de distúrbios na pele)
Não fique alarmado com essa lista de possíveis reações adversas, não obrigatoriamente elas
ocorrerão com você.
Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento com FEMARA.
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Modelo de Bula
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Contra-indicações e precauções: FEMARA está contra-indicado em mulheres grávidas ou
que estejam amamentando ou que apresentem hipersensibilidade ao FEMARA ou a algum
dos componentes da formulação. FEMARA contém lactose (açúcar do leite), portanto se você
possui intolerância à lactose, avise seu médico antes de tomar o medicamento. Seu médico
deve ser avisado se você ainda está menstruando ou se sofre de doença grave dos rins ou
do fígado.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: É recomendado
cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas, devido à observação de
cansaço, tontura ou sentir problemas visuais com o uso de FEMARA bem como incidência de
sonolência, apesar de raramente reportada.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA A SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico:
Inibidor não-esteroidal da aromatase (inibidor da biossíntese de
estrógenos). Agente antineoplásico (código ATC L02B G04).
A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno é um pré-requisito para uma
resposta do tumor, nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença
de estrógenos. Em mulheres na pós-menopausa, os estrógenos são derivados principalmente
da ação da enzima aromatase que converte andrógenos adrenais, sobretudo a
androstenediona e a testosterona, à estrona (E1) e estradiol (E2). A supressão da biossíntese
de estrógenos nos tecidos periféricos e no próprio tecido neoplásico pode, portanto, ser
conseguida pela inibição específica da enzima aromatase.
O letrozol é um inibidor não-esteroidal da enzima aromatase. Ele se liga competitivamente à
porção heme da sub-unidade do citocromo P450, resultando em uma redução da biossíntese
de estrógenos em todos os tecidos.
Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1 mg; 0,5 mg e 2,5 mg de
letrozol suprimem a estrona e o estradiol sérico em 75 – 78% e em 78%, respectivamente, em
relação aos valores basais. A supressão máxima é atingida em 48 a 78 horas.
Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 a 5
mg reduziram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 -
95% em relação aos valores basais, em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg e
superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de detecção
nas análises, indicando que houve uma redução maior do estrógeno com essas doses. A
redução do estrógeno foi mantida durante o tratamento em todas essas pacientes.
O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase. Não tem sido
observada disfunção da esteroidogênese adrenal. Em pacientes na pós-menopausa, tratadas
com FEMARA em doses diárias de 0,1 a 5 mg, não foi observada qualquer alteração
clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-
desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática. O teste
de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de
0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg e 5 mg não indicou qualquer atenuação na produção
de aldosterona ou de cortisol. Portanto, a suplementação de glicocorticóides e
mineralocorticóides não é necessária.
Não foi observada qualquer alteração nas concentrações plasmáticas de androgênios
(androstenediona e testosterona) em mulheres saudáveis na pós-menopausa, após a
administração de doses únicas de 0,1 mg; 0,5 mg e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações
plasmáticas de androstenediona de pacientes na pós-menopausa tratadas com doses diárias
de 0,1 mg a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não leva ao
acúmulo de precursores androgênicos. Os níveis plasmáticos de LH e FSH das pacientes não
são afetados pelo letrozol nem a função tireoidiana, como avaliado pela captação de TSH, T4
e T3.
Tratamento adjuvante
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
4
Um estudo multicêntrico, duplo-cego randomizou mais de 8000 mulheres na pós-menopausa
com câncer de mama inicial ou precoce ressecado receptor positivo, para um dos seguintes
braços:
A. tamoxifeno por 5 anos
B. FEMARA por 5 anos
C. tamoxifeno por 2 anos seguido de FEMARA por 3 anos
D. FEMARA por 2 anos seguido de tamoxifeno por 3 anos
Os dados na tabela 1 refletem resultados dos braços da monoterapia (braços A e B) junto
com os dados limitados até 30 dias após o cruzamento nos dois braços do tratamento
sequencial (braços C e D). A análise da monoterapia
vs
sequência de tratamentos endócrinos
será conduzida quando o número necessário de eventos for atingido.
Os pacientes foram acompanhados por uma mediana de 26 meses, 76% dos pacientes por
mais do que 2 anos, e 16% (1252 pacientes) por 5 anos ou mais.
O objetivo principal do estudo foi sobrevida livre de doença (SLD) que foi avaliada com o
tempo desde a randomização até o primeiro evento de recorrência (metástase) regional ou à
distância, da doença primária, desenvolvimento de câncer de mama invasivo contra-lateral,
surgimento de um segundo tumor primário não de mama ou óbito por qualquer causa.
FEMARA reduziu o risco de recorrência em 19% comparado com tamoxifeno (razão de risco
0,81;
P
= 0,003). As taxas de SLD por 5 anos foram 84% para FEMARA e 81,4% para
tamoxifeno. A melhoria na SLD com FEMARA é vista precocemente nos primeiros 12 meses
e se mantém além de 5 anos. FEMARA também reduziu significativamente o risco de
recorrência comparado com tamoxifeno quer com administração de quimioterapia adjuvante
prévia (razão de risco 0,72;
P
= 0,018) ou não (razão de risco 0,84;
P
= 0,044).
Para o objetivo secundário de sobrevida global um total de 358 óbitos foram reportados (166
de FEMARA e 192 de tamoxifeno). Não houve diferença significativa entre os tratamentos na
sobrevida global (razão de risco 0,86;
P
= 0,15). Sobrevida livre de doença à distância
(metástases distantes), um substituto para sobrevida global, diferiu significativamente no total
(razão de risco 0,73;
P
= 0,001) e em estratificações subséries pré-específicas. FEMARA
reduziu significativamente o risco de falência sistêmica em 17% comparado com tamoxifeno
(razão de risco 0,83;
P
= 0,02), e reduziu o risco de câncer de mama contra-lateral invasivo
em quase 40%, mas devido ao pequeno número de eventos, este resultado não foi
estatisticamente significante. Pacientes recebendo FEMARA, comparados ao tamoxifeno,
tiveram menor ocorrência de segundas neoplasias (1,9%
vs
2,4%). A incidência de câncer
endometrial foi particularmente mais baixa com FEMARA comparado ao tamoxifeno (0,2%
vs
0,4%).
Veja tabelas 1 e 2 que resumem os resultados:
Tabela 1 – Sobrevida livre de doença e sobrevida global (população ITT)
FEMARA
N = 4003
tamoxifeno
N = 4007
Razão de risco
(IC 95%) P
1
Sobrevida livre de doença
(objetivo primário)
- eventos (definição de protocolo, total) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,003
Sobrevida livre de doença à distância
(metástases)
(objetivo secundário)
184 249 0,73 (0,60; 0,88) 0,001
Sobrevida global
(objetivo secundário)
- número de óbitos (total)
166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,155
Sobrevida livre de doença sistêmica
(objetivo secundário)
323 383 0,83 (0,72; 0,97) 0,017
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
5
Câncer na mama contra-lateral
(invasivo)
(objetivo secundário)
19
31 0,61 (0,35; 1,08) 0,091
IC = intervalo de confiança
1
Teste de log
rank,
estratificado por opção de randomização e uso de quimioterapia
adjuvante
Tabela 2 – Sobrevida livre de doença e sobrevida global por
status
do linfonodo e
quimioterapia adjuvante prévia (população ITT)
Razão de risco, 95% IC para
razão de risco
P
1
Sobrevida livre de doença
Status do linfonodo
- Positivo
0,71 (0,59; 0,85)
0,0002
- Negativo
0,98 (0,77; 1,25)
0,8875
Quimioterapia adjuvante prévia
- Sim
0,72 (0,55; 0,95)
0,0178
- Não
0,84 (0,71; 1,00)
0,0435
Sobrevida global
Status do linfonodo
- Positivo
0,81 (0,63; 1,05)
0,1127
- Negativo
0,88 (0,59; 1,30)
0,507
Quimioterapia adjuvante prévia
- Sim
0,76 (0,51; 1,14)
0,1848
- Não
0,90 (0,71; 1,15)
0,3951
Sobrevida livre de doença à distância
Status do linfonodo
- Positivo
0,67 (0,54; 0,84)
0,0005
- Negativo
0,90 (0,60; 1,34)
0,5973
Quimioterapia adjuvante prévia
- Sim
0,69 (0,50; 0,95)
0,0242
- Não
0,75 (0,60; 0,95)
0,0184
IC = intervalo de confiança
1
Nível de significância modelo Cox
Tratamento adjuvante estendido
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, mais de 5100
pacientes na pós-menopausa com câncer de mama primário, receptor positivo ou
desconhecido que permaneceram livres de doença, foram alocadas randomicamente para
FEMARA ou para placebo após conclusão de tratamento adjuvante com tamoxifeno por 4,5 a
6 anos.
A análise primária realizada com mediana de acompanhamento de aproximadamente 28
meses (com 25% das pacientes sendo acompanhadas por até 38 meses) demonstrou que
FEMARA reduziu o risco de recorrência em 42% comparado com placebo (razão de risco
0,58;
P
= 0,00003). A análise de sensibilidade confirmou a solidez dos dados. Os benefícios
estatisticamente significativos em sobrevida livre de doença a favor de letrozol foram
observados independente do
status
do linfonodo – linfonodo negativo (razão de risco 0,48;
P
= 0,002); linfonodo positivo (razão de risco 0,61;
P
= 0,002).
Para os objetivos secundários de sobrevida global (SG) um total de 113 óbitos foram
reportados (51 para FEMARA, 62 para placebo). De uma maneira geral, não existem
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
6
diferenças significativas entre os tratamentos com relação à SG (razão de risco 0,82;
P
=
0,29). Em doença linfonodo-positivo, FEMARA reduziu significativamente o risco de
mortalidade em aproximadamente 40% (razão de risco 0,61;
P
= 0,035), enquanto que
diferenças não significantes foram observadas em pacientes linfonodo-negativo (razão de
risco 1,36;
P
= 0,385), em pacientes com quimioterapia prévia e em pacientes sem
quimioterapia prévia. Veja tabelas 3 e 4 que resumem os resultados:
Tabela 3 – Sobrevida livre de doença e sobrevida global (população ITT modificada)
letrozol
N = 2582
placebo
N = 2586
Razão de risco
(95% IC)
P
Sobrevida livre de doença
(objetivo primário)
- eventos (definição de protocolo, total) 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45; 0,76)
1
0,00003
Sobrevida livre de doença à distância 57 93 0,61 (0,44; 0,84)
2
0,003
Sobrevida global
(objetivo secundário)
- número de óbitos (total)
51 62 0,82 (0,56; 1,19)
1
0,291
Câncer na mama contra-lateral
(objetivo secundário)
- incluindo CDIS/CLIS (total)
19 30 0,63 (0,36; 1,13)
3
0,120
- invasivo (total)
15 25 0,60 (0,31; 1,14)
3
0,117
IC = intervalo de confiança, CDIS = carcinoma ductal
in situ,
CLIS = carcinoma lobular
in situ
1
Estratificado por
status
de receptor,
status
de linfonodo e quimioterapia adjuvante prévia
2
Análise não estratificada
3
Odds
ratio
, análise estratificada
Tabela 4 – Sobrevida livre de doença e sobrevida global por
status
de receptor,
status
de
linfonodo e quimioterapia prévia (população ITT modificada)
Razão de risco, 95% IC
para sobrevida livre de
doença
P
Sobrevida livre de doença
Status do receptor
- Receptor positivo
0,57 (0,44; 0,75)
0,00003
Status do linfonodo
- Negativo
0,48 (0,30; 0,78)
0,00239
- Positivo
0,61 (0,44; 0,83)
0,00168
Quimioterapia
- Nenhuma
0,58 (0,40; 0,84)
0,00330
- Prévia
0,59 (0,41; 0,84)
0,00322
Sobrevida global
Status do linfonodo
- Negativo
1,36 (0,68; 2,71)
0,385
- Positivo
0,61 (0,38; 0,97)
0,035
IC = intervalo de confiança
Não existem diferenças na segurança e eficácia entre pacientes com idade inferior a 65 anos
e pacientes com idade superior ou igual a 65 anos.
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
7
Foram conduzidas análises atualizadas em uma mediana de acompanhamento de 49 meses.
No braço de FEMARA pelo menos 30% das pacientes completaram 5 anos e 59%
completaram pelo menos 4 anos de acompanhamento. Após abertura do regime cego do
estudo 56% das pacientes no braço de placebo optaram por migrar para FEMARA
(população de adjuvância estendida tardia).
Nestas análises de sobrevida livre de doença (SLD), FEMARA reduziu significativamente o
risco de recorrência de câncer de mama comparado com placebo (razão de risco 0,68; IC
95%, 0,55 – 0,83;
P
= 0,0001). FEMARA também reduziu significativamente a chance de um
novo câncer de mama contra-lateral invasivo para 41% comparado com placebo (OR 0,59; IC
95%, 0,36 – 0,96;
P
= 0,03). Não há diferença significativa na sobrevida livre de doença à
distância ou na sobrevida global.
A interpretação clínica destas análises atualizadas deve levar em consideração que mais da
metade das pacientes do braço placebo migraram para FEMARA. Entretanto, foram
conduzidas análises para avaliar o efeito desta migração. Em uma análise exploratória
comparando FEMARA com placebo até a migração, FEMARA reduziu o risco de recorrência
de câncer de mama (razão de risco 0,55; IC 95%, 0,45 – 0,68). Após abertura do regime cego
do estudo, as pacientes que migraram de placebo para FEMARA já estavam há um período
mediano de 31 meses sem receber o tratamento adjuvante com tamoxifeno (faixa de 14 a 79
meses). Outras análises foram realizadas dentro do braço de placebo levando em
consideração a migração para FEMARA. Reconhecendo os diversos intervalos para migração
após a conclusão da terapia prévia de tamoxifeno e as limitações conhecidas da comparação
não-randomizada, os resultados sugeriram uma redução consistente no risco de recorrência
de câncer de mama naquelas pacientes que migraram para FEMARA (razão de risco 0,31; IC
95%, 0,20 – 0,49).
Os seguintes eventos adversos, independentemente da causalidade, foram reportados mais
frequentemente com FEMARA do que placebo – ondas de calor (60,3%
vs.
52,6%),
artralgia/artrite (37,9%
vs.
26,8%) e mialgia (15,8%
vs
. 8,9%). A maioria destes eventos
adversos foram observados durante o primeiro ano de tratamento. Nas pacientes do braço de
placebo que migraram para FEMARA, foi observado um padrão similar de eventos adversos
gerais. A incidência de relatos de pacientes com osteoporose, em qualquer momento após a
randomização, foi mais alta em pacientes que receberam FEMARA do que placebo (12,3%
vs
. 7,4%). A incidência de fraturas clínicas, em qualquer momento após a randomização, foi
mais alta em pacientes que receberam FEMARA do que placebo (10,9%
vs
. 7,2%). Em
pacientes que migraram para FEMARA, osteoporose recentemente diagnosticada, foi
reportada em 3,6% dos pacientes, em qualquer momento após a migração, enquanto que
fraturas foram reportadas em 5,1% dos pacientes em qualquer momento após a migração.
Resultados atualizados (mediana de acompanhamento de 40 meses) a partir do sub-estudo
de densidade óssea demonstrou que, em 2 anos, comparado com o nível basal, pacientes
recebendo FEMARA apresentaram uma redução mediana de 3,8% na densidade óssea de
quadril comparado a 2,0% no grupo placebo (
P
= 0,018). Não houve diferença significativa
em termos de mudança na densidade óssea da coluna lombar em qualquer momento do
estudo. Resultados atualizados (mediana de acompanhamento de aproximadamente 50
meses) do sub-estudo do perfil de lípides não mostraram diferença significativa entre os
grupos de FEMARA e placebo em qualquer momento. No estudo principal, a incidência de
eventos de isquemia cardiovascular para FEMARA
versus
placebo até migração foi 11,1%
vs
.
8,6%.
Tratamento de primeira linha
Um estudo controlado duplo-cego foi conduzido comparando FEMARA 2,5 mg ao tamoxifeno
como terapia de primeira linha em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama
localmente avançado ou metastático. Em 907 mulheres, FEMARA foi superior quando
comparado ao tamoxifeno em relação ao tempo para progressão da doença (objetivo
primário) e ao índice de resposta objetiva global, ao tempo para falha do tratamento e
benefícios clínicos. Os resultados específicos são apresentados na tabela 5:
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
8
Tabela 5 – Resultados medianos do acompanhamento de 32 meses
FEMARA tamoxifeno P
Tempo para progressão (mediana)
9,4 meses 6,0 meses < 0,0001
Resposta objetiva global do tumor (taxa)
32%
21% 0,0002
Duração da resposta objetiva global do tumor
(mediana)
25 meses 23 meses 0,0578
Tempo para falha do tratamento (mediana) 9,1 meses 5,7 meses < 0,0001
Benefício clínico (taxa)
50%
38% 0,0004
O tempo para progressão da doença e a taxa de resposta objetiva foram significativamente
maiores e mais prolongadas para o FEMARA do que para o tamoxifeno, sem considerar o
status
do receptor.
Tabela 6 -
Status
do receptor
FEMARA tamoxifeno P
Status do Receptor
RE e/ou RPg+:
Tempo para progressão (mediana)
9,4 meses 6,0 meses < 0,0001
Resposta objetiva global do tumor (taxa)
33%
22% 0,0019
Não conhecido/negativo:
Tempo para progressão (mediana)
9,2 meses 6,0 meses 0,0402
Resposta objetiva global do tumor (taxa)
30%
20% 0,0309
RE: receptor de estrógeno
RPg: receptor de progesterona
A eficácia por sítios dominantes da doença está descrita na tabela 7:
Tabela 7 – Eficácia por sítios dominantes da doença
Sítios dominantes da doença
FEMARA
n = 453
tamoxifeno
n = 454
P
Tecidos moles:
n = 113
n = 115
Tempo para progressão (mediana)
12,1 meses 6,4 meses 0,0456
Resposta objetiva global do tumor
50%
34% 0,0171
Ossos:
n = 145
n = 131
Tempo para progressão (mediana)
9,5 meses 6,2 meses 0,0262
Resposta objetiva global do tumor
23%
15% 0,0891
Vísceras:
n = 195
n = 208
Tempo para progressão (mediana)
8,3 meses 4,6 meses 0,0005
Resposta objetiva global do tumor
28%
17% 0,0095
Metástases no fígado:
n = 60
n = 55
Tempo para progressão (mediana)
3,8 meses 3,0 meses 0,0232
Resposta objetiva global do tumor
10%
11% 0,8735
Taxa de benefício clínico global
28%
16% 0,1292
Sobrevida global (mediana) – incluindo
migração
19 meses 12 meses 0,0727
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
9
Nota: “Metástases do fígado” é um subconjunto dos pacientes com sítio dominante da doença
nas vísceras.
O desenho do estudo clínico permitiu que os pacientes migrassem, mediante progressão da
doença, para outra terapia ou a descontinuação do estudo. Aproximadamente 50% dos
pacientes migraram para o braço oposto do tratamento e esta migração foi completada
virtualmente em 36 meses. O tempo médio para migração foi de 17 meses (FEMARA para
tamoxifeno) e 13 meses (tamoxifeno para FEMARA). O tratamento com FEMARA como
terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama avançado está associado a
uma vantagem de sobrevida precoce em relação ao tamoxifeno. A sobrevida mediana foi de
34 meses para o FEMARA e de 30 meses para o tamoxifeno. Um número significativo de
pacientes com FEMARA estavam vivos em comparação às pacientes com tamoxifeno,
durante todos os 24 meses do estudo (veja tabela 8).
Tabela 8 – Sobrevida global: Pacientes vivos, mortos, migração no tratamento
FEMARA
n = 458
tamoxifeno
n = 458
Log rank
Meses Vivos Mortos Migração
para
tamoxifeno
Vivos Mortos Migração
para
FEMARA
P
6 426 31
51
406 52
74 0,0167
12 378 79
129
343 114 145 0,0038
18 341 115 185
297 159 179 0,0010
24 286 166 208
263 193 198 0,0246
30 241 209 225
227 227 217 0,0826
36 156 243 233
169 251 224 0,2237
42 70 267 238
85 266 226 0,4820
48 24 277
27 272 228 0,6413
54 6 277
6 276
0,5303*
*valor de P geral para o teste log
rank
Os efeitos do tratamento analisados por covariância “terapia antiestrogênica adjuvante prévia”
estão detalhados na tabela 9.
Tabela 9 – Resultados de acordo com a terapia antiestrogênica adjuvante prévia
Terapia hormonal prévia Sem terapia hormonal prévia
Objetivos
FEMARA
n = 84
tamoxifen
o
n = 83
P FEMARA
n = 369
tamoxifen
o
n = 371
P
Tempo para progressão
(mediana)
8,9 meses 5,9 meses 0,0033 9,5 meses 6,0 meses 0,0003
Resposta objetiva global do
tumor
26% 8% 0,0038 33% 24% 0,0039
Benefício Clínico
46% 31% 0,0464 51% 40% 0,0026
n = 86 n = 83 n = 372 n = 375
Sobrevida global (mediana)
incluindo migração
28 meses 30 meses 0,6558 34 meses 30 meses 0,3756
n = 45 n = 43 n = 174 n = 186
Sobrevida em primeira
linha (pacientes que não
migraram) (mediana)
33 meses 18 meses 33 meses 19 meses
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
10
Em pacientes que não migraram para o braço oposto do tratamento, a sobrevida mediana foi
de 35 meses com FEMARA (n = 219, 95% IC 29 a 43 meses)
versus
20 meses com
tamoxifeno (n = 229, 95% IC 16 a 26 meses).
A duração total de terapia endócrina (tempo para quimioterapia) foi significativamente maior
para FEMARA (mediana 16,3 meses, 95% IC 15 a 18 meses) em comparação ao tamoxifeno
(mediana 9,3 meses, 95% IC 8 a 12 meses) (log
rank
P
= 0,0047).
Uma piora no valor de performance de
Karnofsky
(KPS) de 20 pontos ou mais, ocorreu em
menor número de pacientes em uso de FEMARA como primeira linha de tratamento (19%),
comparado ao tamoxifeno como primeira linha (25%) (
odds ratio
de
P
= 0,0208).
Tratamento de segunda linha
Dois estudos clínicos controlados foram conduzidos comparando-se 2 dosagens de FEMARA
(0,5 mg e 2,5 mg) com acetato de megestrol e com aminoglutetimida respectivamente, em
mulheres pós-menopausadas com câncer de mama avançado previamente tratadas com
antiestrógenos.
Diferenças estatisticamente significantes foram observadas em favor do FEMARA 2,5 mg
quando comparado ao acetato de megestrol em relação à taxa de resposta objetiva global do
tumor (24%
vs
16%,
P
= 0,04) e em tempo para falha no tratamento (
P
= 0,04). O tempo para
progressão da doença não foi significativamente diferente entre FEMARA 2,5 mg e acetato de
megestrol (
P
= 0,07). A sobrevida global não foi significativamente diferente entre as duas
substâncias (
P
= 0,2).
No segundo estudo, FEMARA 2,5 mg foi estatisticamente superior à aminoglutetimida em
tempo para progressão da doença (
P
= 0,008), em tempo para falha do tratamento (
P
=
0,003) e sobrevida global (
P
= 0,002). A taxa de resposta objetiva não foi significativamente
diferente entre FEMARA 2,5 mg e aminoglutetimida (
P
= 0,06).
Tratamento pré-operatório
Um estudo duplo-cego foi conduzido em 337 pacientes randomizados para FEMARA 2,5 mg
por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. Houve 55% de resposta do tumor nas pacientes
tratadas com FEMARA frente a 36% para as pacientes tratadas com tamoxifeno (
P
< 0,001)
baseado em avaliação clínica. Estes dados foram confirmados por ultrassonografia (
P
=
0,042) e mamografia (
P
< 0,001) apresentando a maior taxa de resposta conservadora. Esta
resposta foi refletida em um número, estatisticamente significativo, no grupo de pacientes que
recebeu FEMARA, que se tornaram elegíveis para cirurgia conservadora da mama (45% das
pacientes do grupo do FEMARA frente a 35% do grupo do tamoxifeno,
P
= 0,022).
Farmacocinética
Absorção
O FEMARA é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal (biodisponibilidade
absoluta média: 99,9%). A alimentação diminui levemente a taxa de absorção (mediana tmáx:
1 hora em jejum
versus
2 horas após alimentação; e média Cmáx: 129
±
20,3 nmol/L em
jejum
versus
98,7
±
18,6 nmol/L após a alimentação), mas a extensão da absorção (AUC)
não é alterada. O efeito de pouca importância sobre a taxa de absorção não é considerado
clinicamente significativo e, portanto, o FEMARA pode ser administrado sem se considerar o
horário das refeições.
Distribuição
A taxa de ligação do FEMARA às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 60%,
principalmente à albumina (55%). A concentração do FEMARA nos eritrócitos é algo em torno
de 80% da concentração plasmática. Após a administração de 2,5 mg de FEMARA marcado
com 14C, aproximadamente 82% da radioatividade no plasma corresponderam ao composto
inalterado. Portanto, a exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. O FEMARA é rápida e
extensivamente distribuído aos tecidos. Seu volume de distribuição aparente no
steady-state
(estado de equilíbrio) é em torno de 1,8
±
0,47 L/kg.
Metabolismo e eliminação
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
11
O
clearance
(depuração) metabólico para um metabólito farmacologicamente inativo, o
carbinol, é a principal via de eliminação do FEMARA (CLm = 2,1 L/h), mas é relativamente
lento quando comparado ao fluxo sangüíneo hepático (em torno de 90 L/h). Descobriu-se que
as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o FEMARA no seu
metabólito.
A formação de metabólitos de pouca importância não identificados e a excreção renal e fecal
direta desempenham um papel de pouca importância na eliminação total do FEMARA. Em
um período de 2 semanas, após a administração de 2,5 mg de FEMARA marcado com 14C
em voluntárias sadias na pós-menopausa, 88,2
±
7,6% da radioatividade foram recuperados
na urina e 3,8
±
0,9% nas fezes. No mínimo, 75% da radioatividade recuperados na urina até
216 horas (84,7
±
7,8% da dose) foi na forma de glucuronídeo do metabólito carbinol, em
torno de 9% na forma de 2 metabólitos não identificados e 6% na forma de FEMARA
inalterado.
A meia-vida de eliminação terminal aparente no plasma é em torno de 2 dias. Após a
administração diária de 2,5 mg, os níveis de
steady-state
(estado de equilíbrio) são atingidos
em 2 a 6 semanas. As concentrações plasmáticas no
steady-state
(estado de equilíbrio) são
aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações medidas após a administração de
dose única de 2,5 mg, e são 1,5 a 2 vezes maiores que os valores de
steady-state
(estado de
equilíbrio) previstos, a partir das concentrações medidas após dose única, indicando uma
leve não linearidade na farmacocinética do FEMARA em administrações diárias de 2,5 mg.
Uma vez que os níveis de
steady-state
(estado de equilíbrio) são mantidos inalterados
através do tempo, pode-se concluir que não ocorre acúmulo contínuo de FEMARA.
A idade não tem nenhuma influência sobre a farmacocinética do FEMARA.
Populações de pacientes especiais
Em um estudo que envolveu voluntárias com diferentes graus de função renal (
clearance
(depuração) de creatinina em 24 horas de 9 a 116 mL/min), não se detectou qualquer efeito
sobre a farmacocinética do FEMARA após a administração de dose única de 2,5 mg. Em um
estudo similar que envolveu pacientes com diferentes graus de função hepática, a média dos
valores da AUC das voluntárias com insuficiência hepática moderada
(Child-Pugh score B)
foi
37% maior do que a de pacientes normais, mas ainda dentro da faixa observada em
pacientes sem insuficiência hepática.
Em um estudo comparando as farmacocinéticas de FEMARA após uma única dose oral em
oito pacientes com cirrose hepática e insuficiência hepática grave
(Child-Pugh score
C
)
com
aquelas administradas em voluntárias sadias (n = 8), observou-se AUC e t
1/2
aumentados
para 95 e 187%, respectivamente. Portanto, espera-se que pacientes com câncer de mama e
insuficiência hepática grave estejam mais expostos a níveis elevados de FEMARA que
pacientes sem disfunção hepática grave. Entretanto, uma vez que para pacientes tratados
com 5 ou 10 mg/dia nenhum aumento na toxicidade foi observado, uma redução da dose em
pacientes com insuficiência hepática grave parece não ser justificada, contudo tais pacientes
devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão. Além disso, em dois estudos controlados
envolvendo 359 pacientes com câncer de mama avançado, não se observou qualquer efeito
de insuficiência renal (
clearance
de creatinina calculado: 20 – 50 mL/min) ou disfunção
hepática com tal concentração de FEMARA.
Dados de segurança pré-clínicos
Em uma variedade de estudos pré-clínicos, conduzidos em animais de espécies-padrão, não
houve evidência de toxicidade sistêmica ou no órgão-alvo.
O FEMARA demonstrou um baixo grau de toxicidade aguda em roedores expostos a doses
de até 2000 mg/kg. Em cães, o FEMARA causou sinais de toxicidade moderada com doses
de 100 mg/kg.
Em estudos de toxicidade de dose repetida, administradas a ratos e cães por um período de
até 12 meses, os principais achados podem ser atribuídos à ação farmacológica do
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
12
composto. Em ambas as espécies, o nível de dose que não acarretou reações adversas foi
de 0,3 mg/kg.
Ambas as investigações,
in vivo
e
in vitro,
para determinação do potencial mutagênico do
FEMARA, não revelaram qualquer indicação de genotoxicidade.
Em um estudo de 104 semanas, em ratos, para avaliar a carcinogênese, não se observou
tumor relacionado ao tratamento em ratos machos. Nas fêmeas, observou-se uma redução
na incidência de tumores mamários benignos e malignos, com todas as doses de FEMARA.
A administração oral de FEMARA a ratas prenhas resultou em um leve aumento na incidência
de malformação fetal. Entretanto, não foi possível mostrar se essas malformações foram uma
conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de
estrógeno) do FEMARA ou um efeito direto do mesmo (Veja “Contra-indicações” e “Gravidez
e lactação”).
Observações pré-clínicas foram restritas àquelas associadas à ação farmacológica
reconhecida, que é a única referência de segurança para uso humano derivada dos estudos
em animais.
Indicações
- Tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama inicial receptor
hormonal positivo.
- Tratamento adjuvante estendido de câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa
que tenham recebido terapia adjuvante padrão prévia com tamoxifeno.
- Tratamento de primeira linha no câncer de mama avançado hormônio dependente em
mulheres na pós-menopausa.
- Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa (natural ou
artificialmente induzida), que tenham sido tratadas previamente com antiestrogênicos.
- Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama localmente
avançado receptor hormonal positivo, com a intenção de permitir cirurgia conservadora da
mama para aquelas mulheres que não eram originalmente consideradas candidatas a este
tipo de cirurgia. O tratamento pós-cirúrgico subseqüente deve seguir o tratamento padrão.
Contra-indicações
Conhecida hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da
formulação. Pré-menopausa endócrina. Gravidez e lactação (Veja “Gravidez e lactação” e
“Dados de segurança pré-clínicos”).
Precauções e advertências
Insuficiência Renal
FEMARA não foi investigado em pacientes com
clearance
(depuração) de creatinina < 10
mL/min. Deve-se considerar cuidadosamente o potencial de risco/benefício para cada
paciente antes de se administrar FEMARA.
Insuficiência Hepática
Em pacientes com insuficiência hepática grave (
Child-Pugh score
C), a exposição sistêmica e
a meia-vida terminal foram aproximadamente o dobro quando comparadas a voluntários
sadios. Tais pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão (veja
“Farmacocinética”).
Efeitos ósseos
Osteoporose e/ou fraturas ósseas foram reportadas com uso de FEMARA. Portanto, um
monitoramento global da saúde óssea é recomendado durante o tratamento (veja “Reações
adversas”).
Gravidez e lactação
Gravidez
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
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FEMARA está contra-indicado durante a gravidez (enquadra-se na categoria X de risco na
gravidez) (Veja “Contra-indicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
Mulheres com potencial de engravidar
O médico precisa discutir com a paciente sobre a necessidade do uso de um método de
contracepção para mulheres que tenham potencial de engravidar, incluindo mulheres que
estejam no período pré-menopausa ou que recentemente estejam no período pós-
menopausa ainda não completamente estabelecido.
Lactação
FEMARA está contra-indicado durante a lactação (Veja “Contra-indicações”).
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
É recomendado cautela na condução de veículos e/ou operação de máquinas, devido à
observação de
cansaço e tontura com o uso de FEMARA bem como incidência de
sonolência, apesar de raramente reportada.
Interações medicamentosas
Os estudos clínicos de interação com cimetidina e varfarina indicam que a co-administração
de FEMARA com esses fármacos não resultou em interações clinicamente significativas.
Uma revisão dos dados de ensaios clínicos não indicou nenhuma evidência de outra
interação clinicamente relevante com outras drogas comumente prescritas.
Não existe experiência clínica, até o momento, sobre o uso de FEMARA em combinação com
outros agentes antineoplásicos.
Letrozol inibe,
in vitro
, a isoenzima 2A6 do citocromo P450 e moderadamente a 2C19.
CYP2A6 não tem um papel importante no metabolismo da droga. Em experimentos
in vitro
letrozol não foi capaz de inibir substancialmente o metabolismo do diazepam (um substrato
do CYP2C19) em concentrações aproximadamente 100 vezes maiores do que aquelas
observadas no plasma no
steady-state
(estado de equilíbrio). Deste modo, é improvável que
ocorram interações clinicamente relevantes com CYP2C19. Entretanto, deve-se ter cautela
quando FEMARA for usado em administração concomitante com drogas cuja eliminação é
dependente principalmente destas isoenzimas e cujo indíce terapêutico é estreito.
Reações adversas
FEMARA foi bem tolerado de forma geral em todos os estudos, tanto em primeira linha como
em segunda linha no tratamento do câncer de mama avançado, bem como no tratamento
adjuvante de câncer de mama inicial e no tratamento adjuvante estendido em mulheres que
receberam terapia prévia padrão com tamoxifeno. Aproximadamente um terço das pacientes
tratadas com FEMARA apresentaram reações adversas durante o tratamento de
neoadjuvância, adjuvância e adjuvância estendida, sendo que o relato dos eventos foi em
torno de 70-75% em ambos os braços do estudo de adjuvância (FEMARA
x tamoxifeno), e
em cerca de 40% das mulheres no estudo de adjuvância estendida (FEMARA
x placebo).
As reações adversas relatadas são principalmente de natureza leve a moderada, sendo a
maioria associada à deprivação de estrógeno.
Os relatos de reações adversas mais freqüentes nos estudos clínicos foram: ondas de calor,
artralgia, náuseas e fadiga. Muitas das reações adversas podem ser atribuídas às
consequências farmacológicas normais da deprivação de estrógeno (por ex. Ondas de calor,
alopecia e sangramento vaginal).
As reações adversas listadas na tabela 10, foram reportadas a partir de estudos clínicos e de
experiências pós-comercialização com FEMARA.
Tabela 10
As reações adversas estão dispostas por ordem de incidência, onde as mais freqüentes
aparecem primeiro usando a seguinte convenção: muito comum (= 1/10); comum (= 1/100, <
BPI 18.12.08
Modelo de Bula
14
1/10); incomum (= 1/1000, < 1/100); rara (= 1/10000, < 1/1000); muito rara (< 1/10000),
incluindo relatos isolados.
Infecções e infestações
Incomum: infecção do trato urinário
Neoplasmas benignos e malignos (incluindo cistos e pólipos)
Incomum: dor tumoral (6)
Desordens nos sistemas sangüíneo e linfático
Incomum: leucopenia
Desordens metabólicas e nutricionais
Comuns: anorexia, aumento do apetite, hipercolesterolemia
Incomum: edema generalizado
Desordens psiquiátricas
Comum: depressão
Incomum: ansiedade (1)
Desordens do sistema nervoso
Comuns: dor de cabeça, tontura
Incomuns: sonolência, insônia, alterações de memória, distesia (2), distúrbio no paladar,
acidente vascular cerebral
Desordens oculares
Incomuns: catarata, irritação ocular, visão embaçada
Desordens cardíacas
Incomuns: palpitações, taquicardia
Desordens vasculares
Incomuns: tromboflebite (3), hipertensão, isquemia cardíaca (7)
Raras: embolia pulmonar, trombose arterial, isquemia vascular cerebral
Desordens respiratória, torácica e mediastinal
Incomum: dispnéia, tosse
Desordens gastrintestinais
Comuns: náusea, vômito, dispepsia, constipação, diarréia
Incomuns: dor abdominal, estomatite, boca seca
Desordens hepatobiliares
Incomum: aumento das enzimas hepáticas
Muito raras: hepatite
Desordens na pele e tecido subcutâneo
Comuns: alopecia, aumento da sudorese, exantema (
rash
) (4)
Incomuns: prurido, pele seca, urticária
Muito raras: angioedema, reação anafilática, necrólise epidérmica tóxica, eritema
multiforme
Desordens óssea, músculo-esquelética e dos tecidos conjuntivos
Muito comum: artralgia
Comuns: mialgia, dor óssea, osteoporose, fraturas ósseas
Incomum: artrite
Desordens urinárias e renais
Incomum: aumento da freqüência urinária
Desordens do sistema reprodutor e das mamas
Incomuns: sangramento vaginal, erupção vaginal, ressecamento vaginal e dor nas mamas
Desordens do estado geral
Muito comum: ondas de calor
Comuns: fadiga (5), edema periférico
Incomuns: pirexia, ressecamento mucoso, sede
Investigação
Comum: aumento de peso
Incomum: perda de peso
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Modelo de Bula
15
Incluindo:
(1) Incluindo nervosismo e irritação
(2) Incluindo parestesia e hipoestesia
(3) Incluindo tromboflebites superficial e profunda
(4) Incluindo erupção cutânea eritematosa, maculopapular, psoríase e exantema
(
rash
) vesicular
(5) Incluindo mal-estar e astenia
(6) Somente na neoadjuvância e na doença metastática
(7) No grupo adjuvante, independente de causalidade, as seguintes reações adversas
ocorreram nos grupos de FEMARA e tamoxifeno respectivamente; eventos
tromboembolíticos (1,2%
vs.
2,8%),
angina pectoris
(0,7%
vs.
0,6%), infarto do
miocárdio (0,6%
vs.
0,4%) e falência cardíaca (0,9%
vs.
0,4%).
Posologia
Adultas e pacientes idosas
:
A dose recomendada de FEMARA é de 2,5 mg uma vez ao dia. No grupo adjuvante e no
grupo adjuvante estendido, o tratamento com FEMARA deve continuar por 5 anos ou até
recorrência do tumor, ou o que ocorrer primeiro. Em pacientes com doença metastática, o
tratamento com FEMARA deve continuar até que a progressão do tumor seja evidente.
Nenhum ajuste de dose é necessário para tratamento de pacientes idosas.
Crianças:
O uso de FEMARA em crianças não é aplicável.
Pacientes com insuficiência hepática ou renal
:
Nenhum ajuste na dosagem é necessário para pacientes com insuficiência hepática ou renal
(
clearance
(depuração) de creatinina
=
10 mL/min). Entretanto, pacientes com insuficiência
hepática grave
(Child-Pugh score
C
)
devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão (veja
“Farmacocinética”).
Superdose
Isolados casos de superdose com FEMARA foram relatados. Não se conhece nenhum
tratamento específico para superdose, devendo-se proceder com tratamento sintomático e de
suporte.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0100
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF-SP 23.873
Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça
Importado e embalado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3 – Taboão da Serra, SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62- Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça



Cartrax®
(tioconazol, tinidazol)
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial:Cartrax®
Nome genérico: tioconazol e tinidazol.
Forma farmacêutica:
creme vaginal.
Via de administração: TÓPICA (INTRAVAGINAL).
Apresentação comercializada: Cartrax® creme vaginal em embalagem contendo 1
bisnaga de 35 g, acompanhada de 7 aplicadores descartáveis.
USO ADULTO
Composição:
Cada 5 gramas do creme vaginal de Cartrax® contém 100 mg de tioconazol e 150 mg
de tinidazol.
Excipientes:
Polawax®, miristato de isopropila, óleo mineral, emulsão de simeticona,
formaldeído sulfoxilato de sódio, galato de propila, cloreto de benzalcônio, fosfato de
sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico anidro e água purificada.
PARTE II
INFORMAÇÕES À PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) tem ação antifúngica (age em infecções causadas por
fungos).
Uma única dose de tioconazol geralmente é detectável no fluido vaginal de 24-72
horas após a administração intravaginal. As concentrações de tioconazol no fluido
vaginal podem variar e estão relacionadas à forma farmacêutica administrada.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é indicado no tratamento de vulvovaginites (infecções e
inflamações da vulva e da vagina) causadas por
Candida, Trichomonas e Gardnerella
isoladas ou mistas.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Não use Cartrax® (tioconazol, tinidazol) se você tem hipersensibilidade ao tioconazol,
ao tinidazol, a outros imidazóis, a qualquer agente antimicrobiano derivado do 5-
nitroimidazol ou a qualquer componente da fórmula.
Não utilize Cartrax® se você estiver no primeiro trimestre de gravidez ou
amamentando logo após o parto
(vide “Advertências”).
Não utilize Cartrax® se você já teve ou tem discrasias sangüíneas (alterações dos
componentes celulares do sangue), porque como outros fármacos de estrutura
semelhante, o tinidazol é contra-indicado nessa condição.
Também não utilize Cartrax® se você tem distúrbios neurológicos orgânicos.
Advertências
Recomenda-se não tomar bebidas alcoólicas durante e após 72 horas do término do
tratamento com Cartrax®, pois podem aparecer reações como cólicas abdominais,
rubor e vômito.
Não use absorvente durante o tratamento com Cartrax®, a menos que seja inevitável.
Neste caso use absorventes externos e não internos.
Use apenas roupas íntimas limpas. Evite utilizar roupas íntimas de tecido sintético
(como nylon), prefira as de algodão.
Utilizar medidas higiênicas para controlar as fontes de infecção ou de reinfecção.
Lave as suas mãos com sabonete e água antes e após usar o medicamento.
O efeito de Cartrax® na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi avaliado. Não
há evidências sugerindo que este medicamento possa afetar essas habilidades.
Cartrax® deve ser aplicado apenas por via intravaginal, ou seja, usado exclusivamente
dentro da vagina.
Uso durante a Gravidez e Lactação
Não utilize Cartrax® se você estiver no primeiro trimestre de gravidez ou
amamentando logo após o parto. O uso de Cartrax® durante o primeiro trimestre de
gravidez é contra-indicado. O uso durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez
requer a avaliação do seu médico. Ele vai comparar o potencial benefício e os
possíveis riscos para você e para o feto.
O tinidazol é excretado no leite materno e pode estar presente por mais de 72 horas
após a administração. Não utilize Cartrax® durante a amamentação sem orientação
médica, pois as mulheres não devem amamentar durante e, por pelo menos, três dias
após ter descontinuado o tratamento. Avise ao seu médico se você estiver
amamentando ou vai iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica.
Precauções
Vide “Advertências”.
Interações medicamentosas
Não tome bebidas alcoólicas enquanto estiver usando Cartrax®, pois você pode sentir
cólicas abdominais, rubor e vômito (vide “Advertências”).
Evite utilizar medicamentos anticoagulantes orais durante o tratamento com Cartrax®,
pois os anticoagulantes podem ter seus efeitos aumentados. Caso seja necessária a
administração concomitante, você deve fazer exames para avaliar o tempo de
protrombina (um fator que atua na coagulação do sangue) e podem ser necessários
ajustes na dose de anticoagulantes.
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS CONTROLADOS EM PACIENTES
PEDIÁTRICOS.
INFORME AO SEU MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO
MEDICAMENTO.
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) apresenta-se como um creme branco e homogêneo,
acondicionado em 1 bisnaga de alumínio de 35 g acompanhado de 7 aplicadores
descartáveis. O produto apresenta odor característico.
MODO DE USO
Instruções para Uso do Medicamento
1. Retire a tampa da bisnaga;
2. Fure o lacre da bisnaga com o fundo da tampa. Não utilize outro material para furar
o lacre;
3. Encaixe o aplicador no bico da bisnaga já aberta, rosqueando-o;
4. Para encher o aplicador, segure com firmeza a bisnaga e o aplicador encaixado e
aperte a bisnaga suavemente até que o êmbolo chegue ao topo. Retire o aplicador e
tampe novamente a bisnaga;
5. Coloque cuidadosamente o aplicador carregado de creme na vagina, o mais
profundo possível, sem causar desconforto, de preferência deitada e com as pernas
dobradas. Empurre lentamente o êmbolo até o final esvaziando o aplicador. Retire
cuidadosamente o aplicador e jogue-o fora.
Atenção:
Certifique-se de que todo o conteúdo do aplicador tenha sido transferido para a
vagina.
Use o aplicador apenas 1 vez. Após o uso, jogue-o fora.
Posologia
Aplique o conteúdo de 1 aplicador cheio (aproximadamente 5 g de creme), por via
intravaginal, 1 vez à noite ao se deitar, durante 7 dias ou, como alternativa, 2 vezes ao
dia, durante 3 dias.
Cartrax® deve ser aplicado profundamente na vagina, de preferência fora do período
menstrual. Porém, não descontinue a medicação no caso do seu período menstrual
iniciar durante o tratamento. Use absorventes externos e não internos.
Para que a infecção seja completamente curada, é muito importante que você utilize o
medicamento durante todo o tempo de tratamento, mesmo que os sintomas comecem
a melhorar após algumas aplicações. Se você parar de usar o medicamento antes do
tempo recomendado, os sintomas poderão retornar.
Uso em idosas: não há nenhuma restrição específica para pacientes idosas. As
mesmas orientações dadas às adultas jovens devem ser seguidas para as pacientes
idosas.
Uso em crianças: o medicamento não é indicado para crianças.
Instruções no esquecimento da dose
Caso você esqueça de usar Cartrax®
no horário estabelecido pelo seu médico, use-o
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de usar a próxima dose,
pule a dose esquecida e use a próxima, continuando normalmente o esquema de
doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não use o medicamento em dobro
para compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS
HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
REAÇÕES ADVERSAS
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é bem tolerado no local de aplicação.
Reações no Local de Inserção/Aplicação: reações alérgicas locais, edema
(inchaço), edema genital, eritema (vermelhidão), sensação de queimação local,
irritação local, dor, prurido (coceira), prurido genital,
rash
eritematoso.
Geral:
edema (inchaço) dos membros inferiores.
Reprodutivo (feminino):
sangramento vaginal, distúrbios vaginais (incluindo dor,
vermelhidão e corrimento vaginal), queimação vulvovaginal e dor vulvar.
Sistema Urinário:
queimação (ardência) urinária.
Podem ocorrer efeitos colaterais gastrintestinais, distúrbios neurológicos e leucopenia
transitória (diminuição temporária dos glóbulos brancos do sangue) quando Cartrax®
sofrer absorção sistêmica (quando for absorvido pelo corpo, caindo na circulação
sangüínea). Outros efeitos adversos observados raramente, associados à absorção
sistêmica de tioconazol, foram: dor de cabeça, cansaço, língua pilosa (hipertrofia das
papilas da língua), urina escura e reações de hipersensibilidade (alergia) na forma de
erupção cutânea, prurido (coceira), urticária e edema angioneurótico (inchaço não-
inflamatório da pele, mucosas, vísceras e cérebro, de início súbito e com duração de
horas a dias, acompanhado de outros sintomas como por exemplo, febre).
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Conserve o medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da
luz e umidade. Manter a bisnaga devidamente tampada após o uso do medicamento.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O tioconazol é um derivado imidazólico. É um agente antifúngico azólico sintético de
amplo espectro que,
in vitro
, apresenta ação fungicida contra leveduras e dermatófitos
e que também apresenta atividade contra
Trichomonas vaginalis
e certos organismos
Gram-positivos, incluindo
Staphylococcus
e
Streptococcus
spp.,
Gardnerella vaginalis
e
Bacteroides
spp
.
Em estudos clínicos, o tioconazol é eficaz no tratamento de pacientes com infecção
vaginal causada por
Candida albicans,
outras espécies de
Candida
,
Torulopsis
glabrata
e por
Trichomonas vaginalis.
O tinidazol é um derivado 5-nitroimidazólico dos compostos imidazólicos substituídos e
possui atividade antimicrobiana contra protozoários e contra bactérias anaeróbias
obrigatórias. A atividade antiprotozoária inclui
Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolytica
e
Giardia lamblia.
O tinidazol é ativo contra
Gardnerella vaginalis
e a maioria das bactérias anaeróbias
incluindo
Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides
spp.
,
Clostridium
spp.
, Eubacterium
spp.
, Fusobacterium
spp
.
,
Peptococcus
spp.,
Peptostreptococcus
spp. e
Veillonella
spp
.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A absorção sistêmica do tioconazol e do tinidazol isolados, quando administrados por
via vaginal, é mínima. Assim, uma absorção similar muito pequena deve ser esperada
da associação.
Distribuição
Quando absorvido sistemicamente, o tinidazol é amplamente distribuído em todos os
tecidos do organismo e também atravessa a barreira hematoencefálica, atingindo
concentrações clinicamente efetivas em todos os tecidos.
Uma dose única de tioconazol geralmente é detectável no fluido vaginal de 24-72
horas após administração intra-vaginal. As concentrações de tioconazol no fluido
vaginal podem variar e estão relacionadas à forma farmacêutica administrada.
Metabolismo/Eliminação
O tinidazol absorvido sistemicamente é excretado pelo fígado e pelos rins. Até 5% da
dose administrada é excretada nas fezes.
A fração de tioconazol absorvida sistemicamente após administração intravaginal é
eliminada do plasma em 72 horas. Uma parte é excretada na urina na forma de
metabólitos e nas fezes na forma inalterada.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Autores estudaram a eficácia e a tolerabilidade da associação tinidazol e tioconazol no
tratamento de pacientes com vulvovaginites causadas por
Trichomonas
,
Gardnerella
ou
Candida albicans
. A associação foi administrada sob a forma de creme vaginal,
contendo cada dose 150 mg de tinidazol e 100 mg de tioconazol, aplicada duas vezes
ao dia, durante 3 dias. A avaliação microbiológica revelou 90% de ausência do
patógeno no sétimo dia após início do tratamento, sendo esse resultado
estatisticamente significativo (p<0,001)
1
.
INDICAÇÕES
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é indicado no tratamento de vulvovaginites causadas
por
Candida, Trichomonas e Gardnerella
isoladas ou mistas.
CONTRA-INDICAÇÕES
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é contra-indicado a pacientes que mostraram
hipersensibilidade ao tioconazol, ao tinidazol, a outros imidazóis, a qualquer agente
antimicrobiano derivado do 5-nitroimidazol ou a qualquer componente da fórmula.
Cartrax® não deve ser utilizado no primeiro trimestre de gravidez e em lactantes
durante o período neonatal (vide “Uso durante a Gravidez e Lactação”).
Como outros fármacos de estrutura semelhante, o tinidazol é contra-indicado a
pacientes com quadro atual ou antecedente de discrasias sangüíneas, embora nos
estudos animais e clínicos não tenham sido observadas anormalidades hematológicas
persistentes. Estes fármacos devem ser evitados em pacientes com distúrbios
neurológicos orgânicos.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
O medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC),
protegido da luz e umidade. Manter a bisnaga devidamente tampada após o uso do
medicamento.
Instruções para Aplicação do Medicamento
1. Retirar a tampa da bisnaga;
2. Perfurar o lacre da bisnaga com o fundo da tampa. Não utilizar outro material para
perfurar o lacre;
3. Encaixar o aplicador no bico da bisnaga previamente aberta, rosqueando-o;
4. Para encher o aplicador, segurar com firmeza a bisnaga e o aplicador encaixado e
apertar suavemente a bisnaga até que o êmbolo chegue ao topo. Retirar o aplicador e
tampar novamente a bisnaga;
5. Introduzir cuidadosamente o aplicador já contendo o creme na vagina, o mais
profundo possível, sem causar desconforto, de preferência na posição horizontal
(deitada) e com as pernas dobradas. Empurrar lentamente o êmbolo até o final
esvaziando o aplicador. Retirar cuidadosamente o aplicador e descartá-lo.
Atenção:
Certificar-se de que todo o conteúdo do aplicador tenha sido transferido para a
vagina.
Utilizar o aplicador apenas 1 vez. Após a aplicação, descartar o aplicador.
POSOLOGIA
Cada 5 gramas (1 dose) do creme vaginal de Cartrax® (tioconazol, tinidazol) contém
100 mg de tioconazol e 150 mg de tinidazol.
Aplicar o conteúdo de 1 aplicador cheio (aproximadamente 5 g de creme), 1 vez à
noite ao se deitar, durante 7 dias ou, como alternativa, 2 vezes ao dia, durante 3 dias.
Cartrax® deve ser aplicado profundamente na vagina, de preferência fora do período
menstrual. Porém, a paciente não deve descontinuar a medicação no caso do período
menstrual iniciar durante o tratamento. Usar absorventes externos e não internos.
Para que a infecção seja completamente curada, é muito importante que a paciente
utilize o medicamento durante todo o tempo de tratamento, mesmo que os sintomas
comecem a melhorar após algumas aplicações. Se a paciente parar de usar o
medicamento antes do tempo recomendado, os sintomas poderão retornar.
Dose Omitida
Caso a paciente esqueça de administrar Cartrax® no horário estabelecido, deve fazê-
lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a
próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso,
a paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
ADVERTÊNCIAS
A administração sistêmica de tinidazol juntamente com bebidas alcoólicas raramente
pode produzir aparecimento de reações tipo dissulfiram (cólicas abdominais, rubor e
vômito). Embora os níveis sistêmicos sejam desprezíveis após administração por via
vaginal, deve-se considerar essa possibilidade. As bebidas alcoólicas devem ser
evitadas durante e após um período de 72 horas do término do tratamento.
Não usar absorvente durante o tratamento com Cartrax® (tioconazol, tinidazol), a
menos que seja inevitável.
Utilizar apenas roupas íntimas limpas. Evitar o uso de roupas íntimas de tecido
sintético (como nylon), utilizar as de algodão.
Utilizar medidas higiênicas para controlar as fontes de infecção ou de reinfecção.
Lavar as mãos com sabonete e água antes e após usar o medicamento.
Cartrax
®
deve ser aplicado apenas por via intravaginal.
Uso durante a Gravidez e Lactação
O tinidazol cruza a barreira placentária. Uma vez que os efeitos dos compostos dessa
classe no desenvolvimento fetal são desconhecidos, o uso deste fármaco durante o
primeiro trimestre de gravidez é contra-indicado.
Enquanto não há evidências de que Cartrax® seja prejudicial durante os estágios mais
avançados da gravidez, o uso durante o segundo e terceiro trimestre de gestação
requer que se compare o potencial benefício e os possíveis riscos para a mãe e o feto.
Não se sabe se o tioconazol é distribuído no leite materno.
O tinidazol é distribuído no leite materno e pode estar presente por mais de 72 horas
após a administração. As mulheres não devem amamentar durante e pelo menos três
dias após ter descontinuado o tratamento.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
O efeito de Cartrax® na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi
sistematicamente avaliado. Não há evidências sugerindo que este medicamento possa
afetar essas habilidades.
Cartrax® é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em pacientes idosas: não há nenhuma restrição específica para pacientes
idosas. As mesmas orientações dadas ás adultas jovens devem ser seguidas para as
pacientes idosas.
Uso em pacientes pediátricos: o medicamento não é indicado para pacientes
pediátricos.
Uso durante a gravidez e lactação: o uso de Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é
contra-indicado no primeiro trimestre de gestação. Durante o segundo e terceiro
trimestres, deve ser avaliado quanto ao risco e benefício (vide “Advertências”).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Álcool: o uso concomitante de tinidazol e álcool pode produzir reação do tipo
dissulfiram e deve ser evitada (vide “Advertências”).
Anticoagulantes: fármacos de estrutura similar ao tinidazol demonstraram potencializar
os efeitos dos anticoagulantes orais. Os tempos de protrombina devem ser
cuidadosamente monitorados e podem ser necessários ajustes na dose de
anticoagulantes.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Cartrax® (tioconazol, tinidazol) é bem tolerado no local de aplicação.
Reações no Local de Inserção/Aplicação: reações alérgicas locais, edema, edema
genital, eritema, sensação de queimação local, irritação local, dor, prurido, prurido
genital,
rash
eritematoso.
Geral:
edema dos membros inferiores.
Reprodutivo (feminino):
sangramento vaginal, distúrbios vaginais (incluindo dor,
vermelhidão e corrimento vaginal), queimação vulvovaginal e dor vulvar.
Sistema Urinário:
queimação urinária.
Foram relatados efeitos colaterais gastrintestinais, distúrbios neurológicos e
leucopenia transitória com a absorção sistêmica das formas farmacêuticas do
tinidazol. Outros efeitos adversos observados raramente, associados à absorção
sistêmica de tioconazol foram: cefaléia, cansaço, língua pilosa, urina escura e reações
de hipersensibilidade na forma de erupção cutânea, prurido, urticária e edema
angioneurótico.
SUPERDOSE
Em caso de superdose, empregar tratamento sintomático e de suporte, conforme a
necessidade.
A absorção sistêmica do tioconazol e do tinidazol isolados, quando administrados por
via vaginal, é mínima.
ARMAZENAGEM
O medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C),
protegido da luz e umidade. Manter a bisnaga devidamente tampada após o uso do
medicamento.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa.
PARTE IV
DIZERES LEGAIS
MS – 1.0216.0047.002-4
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP n
o
36144
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP
Indústria Brasileira.
CNPJ n
o
46.070.868/0001-69
Fale Pfizer 0800-16-7575
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
CTX03b(140)
O uso da associação tinidazol-tioconazol no tratamento das vaginites causadas
por Trichomonas, Gardnerella vaginalis ou Candida albicansJ bras GinecFarah,
CA; D’Elia, E; Trabulsi, LR 97 1-2 1987 (43-47)



NEBACETIN
sulfato de neomicina, bacitracina
Forma farmacêutica, via de administraço e apresentaçes
Pomada. Bisnagas com 15 g e com 50 g. Uso tópico.
USO ADULTO OU PEDIÁTRICO
Composiço
Cada grama da pomada contém:
Sulfato de neomicina* ……………………………………………………………………………………………………………….5 mg
*(equivalente a 3,5 mg de neomicina-base).
Bacitracina…………………………………………………………………………………………………………………………..250 U.I.
Excipiente q.s.p…………………………………………………………………………………………………………………………..1 g
Excipientes: álcool cetílico, petrolato branco, lanolina, polissorbato e óleo mineral.
INFORMAÇES AO PACIENTE
Como este medicamento funciona?
Nebacetin

contém dois antibióticos, a neomicina e a bacitracina, que juntos inibem o crescimento de vários tipos
de bactérias, principalmente as que costumam causar infecções de pele e de mucosas. Por isto, Nebacetin é
eficaz para tratar e para prevenir infecçes de pele e de mucosas.
Os efeitos do Nebacetin

começam logo após sua aplicaço. Na maioria dos casos, pode-se observar a melhora da
lesão cerca de dois ou três dias após o início do tratamento. Contudo, a resposta ao tratamento depende, dentre
outros fatores, do tamanho e tipo da lesão, da presença de bactérias mais ou menos resistentes aos antibióticos e
da defesa do organismo do paciente. Caso não seja observada uma melhora, informe seu médico.
Por que este medicamento foi indicado?
Nebacetin

está indicado para o tratamento de infecções da pele e/ou de mucosas, causadas por diferentes
bactérias, como por exemplo, nas “dobras” da pele, ao redor dos pêlos, na parte de fora da orelha, nos furúnculos,
nas lesões com pus, na acne infectada, nas feridas abertas (como úlceras na pele) e nas queimaduras de pele.
Nebacetin

também é indicado para prevenir infecçes de pele e/ou de mucosas após ferimentos, cortes (inclusive
de cirurgias) e queimaduras pequenas.
Quando não devo usar este medicamento?
Contra-indicaçes
Este medicamento não deve ser usado por pacientes que tenham alergia à neomicina, aos antibióticos
aminoglicosídeos e outros componentes da fórmula. Também não deve ser usado nos casos de perda da funço
dos rins (insuficiência renal grave) e quando o paciente já teve ou tem problemas de audiço ou de equilíbrio
(sistema labiríntico).
Advertências
Em algumas situações especiais, como nos pacientes com doenças neuromusculares (por exemplo, Myasthenia
gravis) e naqueles que utilizam medicamentos relaxantes musculares ao mesmo tempo, o uso de Nebacetin deve
ser avaliado com cuidado pelo médico.
Pacientes que já usaram antibióticos aminoglicosídeos (por exemplo, a canamicina e/ou a estreptomicina) e
aqueles que usam ao mesmo tempo Nebacetin

e outros antibióticos aminoglicosídeos, devem ser acompanhados
pelo médico, pois pode haver uma maior chance de aparecerem efeitos colaterais.
Quando Nebacetin

é aplicado em grandes feridas na pele, pode haver uma maior absorço do medicamento para
o sangue. Nos casos em que esta absorção é muito grande, e principalmente se o paciente já tem problemas na
funço dos rins, ou quando ele usa outros medicamentos que podem alterar a funço dos rins ou a audiço,
podem ocorrer eventualmente problemas nos rins ou de audiço.
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Nebacetin

não deve ser usado nos olhos.
Precauçes
Gravidez e lactaço: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientaço médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento está contra-indicado para bebês prematuros, recém-nascidos e lactantes.
Pacientes idosos: não há restrições ou recomendaçes especiais com relaço ao uso destes produtos por pacientes
idosos.
Interaçes medicamentosas
Utilização juntamente com outras substâncias: deve-se evitar o uso simultâneo de outros medicamentos, tais como
os antibióticos aminoglicosídeos, as cefalosporinas, a anfotericina B, a ciclosporina, o metoxiflurano e os diuréticos
de alça, pela possibilidade de afetarem os rins e a audiço. Os antibióticos aminoglicosídeos, como a neomicina,
podem potencializar o efeito dos relaxantes musculares.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reaçes indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Como devo usar este medicamento?
Aspecto físico
Nebacetin

é uma pomada translúcida de cor branca a levemente amarelada.
Características organolépticas
Nebacetin

possui odor característico.
Dosagem
Modo de usar
Aplicar sobre a região afetada uma fina camada do produto, 2 a 5 vezes ao dia com o auxílio de uma gaze.
O tratamento deve ser mantido por mais 2 a 3 dias, após os sintomas terem desaparecido.
Para que não ocorra um excesso da absorço do medicamento para o sangue, quando o Nebacetin

for aplicado
em grandes áreas ou queimaduras, o tratamento deve ser feito por poucos dias (no máximo 8 a 10 dias).
Como usar
Antes de aplicar o produto, lavar a região afetada com água e sabão, e secar cuidadosamente o local. Depois da
aplicaço, pode-se proteger a região tratada com gaze.
Informaçes para abertura do lacre
Leia com atenço o item “Modo de usar” para a utilizaço correta do produto.
Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientaço médica ou
de seu cirurgião-dentista.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do
medicamento.
Quais os males que este medicamento pode causar?
Reaçes alérgicas locais podem ocorrer em cerca de 1,5 % dos pacientes.
Quando o medicamento é utilizado de forma correta, geralmente não se espera nenhum efeito tóxico, pois a dose
recomendada é baixa.
Porém, em alguns casos, quando o medicamento é usado em doses muito altas ou quando há um excesso da
absorço de neomicina para o sangue, isto pode alterar a funço dos rins, a audiço e/ou o equilíbrio (sistema
labiríntico). Quando o paciente já tem alteração na função dos rins, há a possibilidade de ocorrer um acúmulo de
antibióticos no sangue, que em alguns casos, afeta a audiço.
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Raramente ocorrem paralisias parciais dos músculos, sensaço de “formigamento” e dores musculares.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?
É pouco provável que ocorra um quadro de intoxicação com o uso do Nebacetin

, quando as doses e a forma de
aplicaço são feitas de forma adequada. No entanto, caso o medicamento seja usado em quantidade excessiva, a
região deve ser lavada imediatamente com água e sabão neutro, e seca com gaze ou pano limpo. Procurar
assistência médica, caso apareçam reações indesejáveis.
Onde e como devo guardar este medicamento?
Conserve o produto na embalagem original e à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
O prazo de validade está impresso na embalagem do produto.
INFORMAÇES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A neomicina determina um erro na leitura do código genético da bactéria, interferindo na síntese de suas
proteínas. A bacitracina inibe a biossíntese da parede celular bacteriana. Portanto, quando a neomicina e a
bacitracina são utilizadas de forma associada, alteram a síntese bacteriana através de duplo mecanismo de aço.
Observa-se um efeito sinérgico destes dois componentes bactericidas, por exemplo, contra o crescimento de
estreptococos, enterococos, pneumococos e algumas cepas de estafilococos.
A neomicina é eficaz contra bactérias gram-positivas, e particularmente contra as gram-negativas. O espectro de
aço da bacitracina compreende principalmente as bactérias gram-positivas e algumas bactérias gram-negativas.
Propriedades toxicológicas
Nos estudos de toxicidade aguda, obtiveram-se os seguintes valores de DL
50
: 1.787.500 UI/ kg de peso corporal
em ratos, após administraço oral de neomicina e 510.000 UI/ kg de peso corporal nos camundongos, após
administraço oral de bacitracina.
Farmacocinética e biodisponibilidade
Nebacetin

é um produto que contém dois antibióticos de uso local e não deve ser administrado por via sistêmica.
As substâncias ativas neomicina e bacitracina são muito pouco absorvidas após aplicação tópica sobre a pele
íntegra ou lesada, e sobre as membranas mucosas. Conseqüentemente, obtêm-se altas concentraçes dos
princípios ativos no local de aplicaço.
Resultados de eficácia
Os principais objetivos no tratamento das lesões da pele e de mucosas são a prevenção e/ou tratamento das
infecçes, assim como uma cicatrizaço adequada (Singer AJ, Hollander JE, Quinn JV. Evaluation and management
of traumatic lacerations. N Eng J Med 337:1142-8, 1997, Singer AJ et al. Patient priorities with traumatic
lacerations. Am J Emerg Med 18:683-6, 2000). A utilizaço de antibioticoterapia tópica apresenta como vantagens
a facilidade de aplicação, altas concentraçes da substância no local da lesão, menor risco de desenvolvimento de
resistência bateriana e mínima incidência de eventos adversos (Cesur S. Topical antibiotics and clinical use.
Mikrobiyol Bul 36(3-4):353-61, 2002). Além disto, a terapia antimicrobiana tópica permite um melhor controle da
colonizaço microbiana, reduzindo a formaço de crostas, as quais facilitam a manutenço da infecço,
prevenindo, assim, o desenvolvimento de infecçes mais graves (Palmieri TL, Greenhalgh DG. Topical treatment of
pediatric patients with burns: a practical guide. Am J Clin Dermatol 3(8):529-34, 2002; Lammers RL. Principles of
wound management. In: Roberts JR, Hedges JR, eds. Clinical Procedures in Emergency Medicine. 3
rd
ed. St. Louis:
W. B. Saunders Co.; 1998:535).
A associaço de bacitracina com neomicina no Nebacetin

atinge, praticamente, todos os critérios de uma
antibioticoterapia tópica ideal, uma vez que apresenta atividade bactericida, com amplo espectro de aço
(abrangendo as bactérias gram-negativas e gram-positivas encontradas na pele e mucosas), ausência virtual de
absorço tópica, boa tolerabilidade tissular (raramente ocasiona reaçes de sensibilidade). Além do mais, os
antibióticos presentes no Nebacetin raramente são utilizados por outras vias de administraço, o que diminui a
probabilidade de desenvolvimento de resistência bacteriana (Paetzold O-H. Tolerability of a neomycin-bacitracin
combination. Terapiewoche 38:830-3, 1988).
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Estudo prospectivo, randomizado demonstrou a eficácia do uso de antibióticos tópicos em pacientes com
lacerações de pele. Observou-se que nos pacientes que utilizaram bacitracina tópica, a taxa de infecção foi de
apenas 5,5%, e de 4,5% naqueles que utilizaram a uma associação de antimicrobianos, dentre os quais a
bacitracina e a neomicina (Dire DJ et al. Prospective evaluation of topical antibiotics for preventing infections in
uncomplicated soft-tissues wounds repaired in the emergency department. Acad Emerg Meal 2:4-10, 1995). Em
outro estudo comparativo, avaliou-se a eficácia do uso da associação neomicina / bacitracina com um composto
iodado na preparaço pré-cirúrgica da pele (n=540 pacientes). Associação neomicina / bacitracina reduziu
significantemente o número de colônias (p< 0,005), uma vez que apenas 2,2% dos pacientes tratados com esta
associaço apresentaram contagem de colônias no pós-operatório vs. 3,6% dos pacientes tratados com o
composto iodado, indicando uma inibiço prolongada(Saik RP, Walz CA, Rhoads JE. Evaluation of a bacitracin-
neomycin surgical skin preparation. Am J Surg 121:557-60, 1971).
Em pacientes com enxertos de pele (n=52), a associaço de neomicina (1g/L), bacitracina (50.000 U/L), nitrato de
prata 0,5% e solução de Ringer lactato reduziu o número de infecçes levando a uma menor perda dos enxertos
(p< 0,05), tanto em queimaduras extensas (> 40% da superfície corporal), quanto em queimaduras menores (20-
40%) (Livingston DH et al. A randomized prospective syudy of topical antimicrobial agents on skin grafts after
thermal injury.Plastic Reconstrutive Surgery 86(6):1059-64, 1990).
Indicaçes
No tratamento de infecções bacterianas da pele e de mucosas, causadas por microorganismos sensíveis:
piodermites, impetigo, eczemas infectados, otite externa, infecçes da mucosa nasal, furúnculos, antraz, ectima,
abscessos, acne infectada, intertrigo, úlceras cutâneas e queimaduras infectadas.
Na profilaxia de infecçes cutâneo-mucosas decorrentes de ferimentos cortantes (inclusive cirúrgicos), abrasões,
queimaduras pouco extensas, dentre outros.
Contra-indicaçes
Não deve ser usado nos casos de hipersensibilidade à neomicina ou a outros antibióticos aminoglicosídeos, na
insuficiência renal grave, em lesões preexistentes no aparelho auditivo ou no sistema labiríntico; durante a
gravidez ou a amamentação.
Não deve ser utilizado em bebês prematuros e em recém-nascidos, pela função renal pouco desenvolvida, o que
leva ao prolongamento da meia-vida do produto e, também, pela potencial ototoxicidade e nefrotoxicidade deste
medicamento.
Modo de usar e cuidados de conservaço depois de aberto
Descriço do produto: pomada, branca a levemente amarelada, translúcida.
Antes de aplicar o produto, lavar a região afetada com água e sabão, e secar cuidadosamente o local. Depois da
aplicaço, pode-se proteger a região tratada com gaze.
Posologia
Aplicar sobre a região afetada uma fina camada do produto, 2 a 5 vezes ao dia com o auxílio de uma gaze.
O tratamento deve ser mantido por 2 a 3 dias, após os sintomas terem desaparecido.
Quando aplicado em grandes áreas ou em queimaduras, o tratamento deve ser realizado durante poucos dias (no
máximo 8 a 10 dias), pelo risco de absorção sistêmica da neomicina.
Advertências
Pode ocorrer sensibilidade cruzada, caso o paciente utilize outros produtos contendo antibióticos aminoglicosídeos.
Quando o produto é aplicado em extensas áreas da pele com lesão, pode ocorrer uma maior absorção sistêmica,
com risco de nefrotoxicidade ou ototoxicidade, especialmente nos casos de perda da funço renal ou na
administraço concomitante de medicamentos sistêmicos nefrotóxicos e/ou ototóxicos.
Não deve ser utilizado para uso oftálmico.
A utilização de Nebacetin

Pomada requer avaliação médica criteriosa nos casos de pacientes com distúrbios
neuromusculares tais como Myasthenia gravis e naqueles sob tratamento concomitante com relaxantes
musculares.
Também necessitam de monitoração, os pacientes que já foram submetidos a tratamento com canamicina e/ou
estreptomicina, com conseqüente perda da funço auditiva de alta freqüncia, o que geralmente é imperceptível
pelo paciente.
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Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes idosos: não há restrições ou recomendaçes especiais com relaço ao uso destes produtos por
pacientes idosos.
Gravidez e lactaço: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Este medicamento está contra-indicado para bebês prematuros, recém-nascidos e lactantes.
Interaçes medicamentosas
Pelo risco de danos ototóxicos e nefrotóxicos, é importante evitar o uso simultâneo com outras drogas
potencialmente prejudiciais aos ouvidos ou aos rins, tais como os antibióticos aminoglicosídeos, as cefalosporinas,
a anfotericina B, a ciclosporina, o metoxiflurano ou os diuréticos de alça.
Os antibióticos aminoglicosídeos podem potencializar a ação de relaxantes musculares.
Reaçes adversas
Podem ocorrer reaçes alérgicas locais em cerca de 1,5% dos pacientes.
Como a dose recomendada é baixa, geralmente não se espera nenhum efeito tóxico. Porém, nos casos de
superdose, podem ocorrer graves efeitos tóxicos que podem resultar na perda completa da audiço.
Quando o produto é absorvido sistemicamente, a neomicina pode causar insuficiência renal, danos no aparelho
auditivo e no sistema labiríntico. Embora o dano renal (albuminúria, aumento do nitrogênio não protéico e
cilindrúria) seja reversível, os danos no aparelho auditivo não o são. Deve-se lembrar que os danos preexistentes
no parênquima renal, com conseqüente reduço da filtração glomerular, podem levar ao aumento dos níveis
séricos de antibióticos e, assim, a efeitos deletérios no aparelho auditivo. Também podem ocorrer bloqueios
neuromusculares, parestesias e dores musculares.
Superdose
A ocorrência de superdose é pouco provável pela via de administraço tópica e pelo fato dos princípios ativos
serem virtualmente isentos de absorção sistêmica. Caso uma dose excessiva do medicamento seja utilizada, lavar
o local com água e sabão neutro ou com soro fisiológico, e secar com gaze.
Cuidados de conservaço e armazenamento
Conservar o produto na embalagem original e à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
O prazo de validade está impresso na embalagem do produto.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
MS – 1.0639.0096
Farmacêutico Responsável: Wagner Moi – CRF-SP 14.828
N.º do lote, data da fabricaço e data da validade: vide cartucho.
EM CASO DE DÚVIDAS LIGUE GRATUITAMENTE
SAC: 0800-7710345
www.nycomed.com.br
Sob licença de
Nycomed GmbH
Alemanha
Nycomed Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Jaguariúna – SP
CNPJ 60.397.775/0008-40



ALBOCRESIL ®
policresuleno
Soluço Concentrada – Óvulos – Gel
Formas farmacêuticas, apresentaçes e via de administraço
Soluço concentrada. Frascos com 12 ml.
Óvulos. Embalagens com 6 unidades.
Gel. Bisnagas com 50 g .
Uso tópico – vaginal.
USO ADULTO
Composiço
Soluço Concentrada
Policresuleno ………………………….. 36 % (g/g)
Veículo q.s.p ………………………….. 12 ml
Veículo: água purificada..
Óvulos
Policresuleno ………………………….. 0,09 g
Excipiente q.s.p ………………………. 1 óvulo
Excipiente: macrogol.
Gel
Policresuleno ………………………….. 0,9 g
Excipiente q.s.p ………………………. 50 g
Excipientes: polioxietileno alquil éter, butilhidroxitolueno, macrogol, edetato dissódico, dióxido de silício, água
purificada.
INFORMAÇES AO PACIENTE
Aço esperada do medicamento
Albocresil ®
age regenerando o tecido lesado, promovendo a cicatrizaço através do aumento da circulaço do
sangue na área tratada. Apresenta, também, aço contra germes e contra sangramentos localizados.
Cuidados de armazenamento
Conserve o produto na embalagem original e à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
Os óvulos devem ser guardados em local fresco. Caso amoleçam por calor ou umidade, basta colocá-los na
geladeira até recuperarem a consistência necessária. Não congelar.
Prazo de validade
O prazo de validade está impresso na embalagem do produto. Não use medicamento com o prazo de validade
vencido, pois, além de não obter o efeito desejado você prejudicará a sua saúde.
Página 1 de 8
Gravidez e lactaço
Albocresil
®
somente deve ser usado durante a gravidez e a amamentaço quando estritamente indicado, e
após as devidas consideraçes sobre os riscos para a mãe e para a criança, pois, não há disponibilidade de
estudos relevantes sobre o uso seguro do produto em mulheres nestas condiçes.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento, ou após o seu término. Informe
ao médico se estiver amamentando.
Cuidados de administraço
Siga a orientaço do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duraço do tratamento. Leia
com atenço o item “Posologia” para a utilizaço correta do produto.Manchas nos óvulos devem-se à
aparência natural da sua massa base, não afetando a aplicaço, eficácia ou segurança do produto.
Eventuais alteraçes na cor da Soluço Concentrada, não alteram sua eficácia ou segurança.
Para não comprometer a qualidade do produto, evite dobrar a bisnaga do Albocresil
®
Gel.
Produtos têxteis ou de couro, após eventual contato com Albocresil
®
, devem ser imediatamente enxaguados
com água antes de secarem.
Interrupço do tratamento
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reaçes adversas
Muito comum: Mais do que 1 caso em 10 pacientes tratados.
Comum: Menos do que 1 caso em 10 pacientes tratados, mas mais do que 1 caso em 100 pacientes tratados.
Muito comum:Ressecamento da vagina (Albocresil
®
Óvulos)
Comum: Sensaço de queimaço na vagina (Albocresil
®
Soluço Concentrada), Eliminaço de fragmentos
de tecidos da membrana mucosa(Albocresil
®
Óvulos).
Observa-se, em casos isolados, irritaço no local da aplicaço no início do tratamento, embora normalmente esta
irritaço desapareça rapidamente. Caso ocorra grave irritaço local, é recomendável a interrupço do tratamento
e o contato com o médico, para consideraço de uma terapia antibacterial alternativa.
Com o uso da Soluço Concentrada na boca, o esmalte dos dentes pode ser atacado, em funço da acidez do
produto. Recomenda-se que sua boca seja completamente enxaguada após o uso de Albocresil
®
Soluço
Concentrada.
As seguintes reaçes indesejáveis foram relatadas com o uso de preparaçes contendo policresuleno: urticária,
reaçes alérgicas sistêmicas (p. ex. angioedema, urticária generalizada) até mesmo anafilaxia (reaço alérgica
grave), candidiase vaginal, prurido vulvar, desconforto e ressecamento da vagina, sensaço de corpo estranho
na vagina e eliminaço de fragmentos de tecidos da membrana mucosa.
Informe ao seu médico o aparecimento de reaçes desagradáveis.TODO MEDICAMENTO DEVE SER
MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Utilizaço concomitante com outras substâncias
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o
tratamento. O uso de Albocresil
®
deve ser exclusivamente local. Deve-se evitar o uso de outras drogas na
mesma área, durante o tratamento com Albocresil
®
. Note que esta informaço aplica-se, também, aos
medicamentos recentemente utilizados.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Contra-indicaçes e precauçes
Albocresil
®
não deve ser utilizado no caso de hipersensibilidade aos componentes da fórmula.
Página 2 de 8
Albocresil
®
não está indicado para uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade ou em
mulheres na pós-menopausa, uma vez que não há, até o momento, estudos avaliando o uso do
medicamento nessas faixas etárias.
Albocresil
®
não deve ser ingerido. Caso isso ocorra, o indivíduo deve beber imediatamente água em
abundância. No caso de ingestão da Soluço Concentrada, consultar seu médico para tratamento imediato,a
fim de evitar erosões na boca, garganta e esôfago.
Durante o tratamento vaginal com Albocresil
®
, devem-se evitar lavagens genitais com sabonetes irritantes.
Deve-se evitar o uso do produto durante a menstruaço. A atividade sexual deve ser evitada durante o
período de tratamento com Albocresil
®
Soluço Concentrada, Gel ou Óvulos e nos sete dias seguintes.
Após alguns dias de tratamento, é comum a formaço de um acúmulo do produto e de restos celulares na
vagina, que geralmente são eliminados espontaneamente como um corrimento espesso, de coloraço
esbranquiçada (como “nata de leite”) ou às vezes marrom clara. É recomendada a utilizaço de absorventes
íntimos, que devem ser trocados regularmente, para prevenir irritaço vulvar. Contudo, em alguns casos,
quando o acúmulo é importante, pode ser necessária a sua retirada pelo médico, a fim de se evitar uma
irritaço local e sensaço de incômodo na paciente.
Albocresil
®
não é eficaz contra infecçes por HIV ou outras doenças sexualmente transmissíveis, como
gonorréia e sífilis.
Proteja seus olhos do produto. Caso haja contato, enxaguá-los com água até que o produto seja
completamente retirado. Em casos de maior irritaço dos olhos, um oftalmologista deverá ser consultado.
Riscos da automedicaço: “NÃO FAÇA USO DE MEDICAMENTOS SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.”
INFORMAÇES TÉCNICAS
Características
O constituinte ativo do Albocresil
®
, o policresuleno, está sob a forma de um produto de policondensaço
formado de ácidos m-cresolsulfônicos ligados por pontes de metileno com cadeias de diversos
comprimentos. O pH da Soluço Concentrada é 0,6, o qual após uma diluiço de 1:200 atinge um valor de
2,0.
Propriedades farmacológicas
A eficácia terapêutica do policresuleno deve-se a três mecanismos de aço simultâneos:

aço antimicrobiana: bactérias, fungos e protozoários;

denaturaço seletiva do tecido necrosado e do epitélio colunar;

aço hemostática por coagulaço das proteínas do sangue e intensa vasoconstriço;
Albocresil
®
tem um amplo espectro de aço antimicrobiana, que inclui bactérias gram-negativas, gram-
positivas e certos fungos, tendo particularmente, aço sobre a Gardnerella vaginalis, microorganismos
anaeróbios e tricomonas.
Até o momento não se observou o desenvolvimento de resistência destes agentes ao policresuleno.
O policresuleno estimula os processos de cicatrizaço e promove a reepitelizaço, através da coagulaço
seletiva e subseqüente eliminaço do tecido lesado e necrótico.
O epitélio escamoso é raramente afetado pelo policresuleno, enquanto o epitélio colunar mostra sinais de
entumecência do núcleo e do plasma, com subseqüente atrofia celular, poucos segundos após estar em
contato com o policresuleno.
Propriedades toxicológicas
O policresuleno não demonstra efeito tóxico após aplicação local, como tem sido observado durante mais de
50 anos de experiência clínica.
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Toxicidade aguda
A toxicidade aguda determinada foi de 340 a 380 mg/ kg para administraço intravenosa e de 2300 a 2500
mg/ kg para administraço oral em camundongos, e de 390 a 420 mg/ kg para administraço intravenosa e
3.500 mg/ kg para administraço oral em ratos.
A DL
5 0
nos camundongos é 200 vezes maior que a dose posológica em seres humanos, e a de ratos é 300
vezes maior que esta dose.
Toxicidade crônica
Em ratos, após 3 meses de tratamento com doses 40 vezes maiores que as doses em humanos e em cães,
com doses 9 vezes maiores que em seres humanos, nenhum sinal de toxicidade específica à substância foi
verificada.
A tolerabilidade dérmica do policresuleno foi investigada em estudos com o uso sobre a pele depilada do
dorso de camundongos. O policresuleno aplicado localmente em várias concentraçes (4%, 12% e 36 %),
por um período de 10 a 14 dias, causou somente um caso de vermelhidão passageira, que persistiu até após
a terceira aplicaço.
Toxicidade na reproduço
Estudos em ratas e coelhas prenhas demonstraram que a substância não tem efeitos embriotóxicos ou
teratogênicos.
Mutagenicidade/ carcinogenicidade
Não há disponibilidade de estudos de carcinogenicidade.
A investigaço de mutagenicidade (testes in vitro Ames) foi negativa.
Nenhuma propriedade mutagênica ou carcinogênica foi detectada durante os vários anos de uso terapêutico
do policresuleno.
Propriedades farmacocinéticas:
O policresuleno é sempre aplicado de forma tópica, portanto não foram determinados dados
farmacocinéticos convencionais em humanos.
Existem dados referentes à absorço do policresuleno em seres humanos. A absorço após aplicaço intra-
uterina foi investigada utilizando-se policresuleno marcado com C
1 4
. O policresuleno é absorvido através da
mucosa uterina e excretado preferencialmente por via renal. A absorço do policresuleno não ocasiona
efeitos deletérios, como observado através dos dados em seres humanos.
Os metabólitos não são conhecidos e não há estudos para determinaço de meia vida plasmática.
Indicaçes
Em Ginecologia
No tratamento tópico das inflamaçes, infecçes ou lesões teciduais cérvico-vaginais (por ex. corrimentos
cervicais e vaginais causados por bactérias, tricomonas, infecçes fúngicas, vaginites, cervicites e úlceras
por compressão em pacientes usuárias de diafragma intra-uterino) e no condiloma acuminado.
O produto é indicado para o tratamento tópico de ectopias cervicais e no controle da hemorragia após
biópsia e remoço de pólipos do útero.
Após tratamento inicial com Albocresil
®
Soluço Concentrada, recomenda-se a utilizaço de Albocresil
®
Óvulos Vaginais nos períodos entre as cauterizaçes.
Em Dermatologia e Cirurgia
Utiliza-se Albocresil
®
Soluço Concentrada ou Gel para acelerar a remoço do tecido necrótico após
queimaduras, limpeza e estimulaço da cicatrizaço (queimaduras de pequenas áreas, úlceras venosas de
perna, úlceras por decúbito e condiloma acuminado).
Controle de hemorragias.
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Em Otorrinolaringologia / Odontologia
Utiliza-se Albocresil
®
Gel ou Soluço Concentrada para o tratamento tópico de aftas e nas inflamaçes da
membrana mucosa oral e das gengivas. Na hemostasia, após tonsilectomia e na epistaxe.
Contra-indicaçes
Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.
Albocresil
®
não está indicado para uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade ou em
mulheres na pós-menopausa, uma vez que não há, até o momento, estudos avaliando o uso do
medicamento nessas faixas etárias.
Precauçes e advertências
O uso de Albocresil
®
deve ser exclusivamente tópico.
Albocresil
®
não é eficaz contra infecçes por HIV ou outras doenças sexualmente transmissíveis como
gonorréia e sífilis.O Albocresil
®
somente deve ser usado durante a gravidez e a amamentaço quando
estritamente indicado, e após as devidas consideraçes sobre os riscos para a mãe e para a criança, pois,
não há disponibilidade de estudos relevantes sobre o seu uso seguro em mulheres nestas condiçes. Os
estudos em animais, não demonstraram nenhuma evidência de malformaço fetal.
Deve-se evitar o uso da Soluço Concentrada para a cauterizaço do colo uterino durante a gestaço,
particularmente nos últimos estágios da gravidez, visto que pode desencadear o início do trabalho de parto.
A aplicaço na porço cervical e na região da vagina adjacente a esta porço deve ser realizada com o
devido cuidado e é recomendada somente em indicaçes estritamente definidas.
Não há informaçes sobre a excreço do princípio ativo através do leite materno.
Durante o tratamento vaginal com Albocresil
®
, deve-se evitar lavagens genitais com sabonetes irritantes
Deve-se evitar seu uso durante a menstruaço. A atividade sexual deve ser evitada durante o período de
tratamento e nos sete dias subseqüentes.
Albocresil
®
ocasiona uma reaço cicatricial importante. Sendo assim, após alguns dias de tratamento, é
comum a formaço de acúmulo do policresuleno e de restos de células epiteliais (tecidos
lesionados/necrosados) na vagina Esta eliminaço tecidual faz parte do mecanismo de aço do produto.
Esse acúmulo é geralmente eliminado espontaneamente através da vagina como um corrimento espesso, de
coloraço esbranquiçada (como “nata de leite”) ou às vezes marrom clara. É recomendada a utilizaço de
absorventes íntimos que devem ser trocados regularmente para prevenir irritaço vulvar. Em alguns casos,
quando o acúmulo for importante, pode ser necessária a sua retirada pelo médico, através de visualizaço
por espéculo, a fim de se evitar uma irritaço local e sensaço de incômodo na paciente.
Após a aplicaço da Soluço Concentrada ou do Gel em grandes extensões na mucosa oral e/ou gengiva,
recomenda-se intensivo enxágüe do local, visto que o preparado, em funço do seu alto grau de acidez,
pode ocasionar uma desmineralizaço do esmalte dentário.
Albocresil
®
não deve ser ingerido para evitar erosões no esôfago. Caso seja ingerido inadvertidamente, o
indivíduo deve beber imediatamente água em abundância. No caso de ingestão da Soluço Concentrada, o
médico deverá ser consultado para tratamento imediato, a fim de se evitar erosões na região da boca,
garganta e esôfago.
Evitar o contato do produto com os olhos. Caso o produto entre em contato com os olhos, estes devem ser
enxaguados com água em abundância até que o produto seja completamente removido. Em casos de maior
irritaço dos olhos, um oftalmologista deverá ser consultado.
Produtos têxteis ou de couro após eventual contato com Albocresil
®
, devem ser imediatamente enxaguados
com água antes de secarem. Instrumentos devem ser colocados em um recipiente com água (podendo
conter bicarbonato de sódio a 1-2%) imediatamente após o uso, antes de serem esterilizados.
Interaçes medicamentosas
Deve-se evitar o emprego concomitante de outros medicamentos tópicos no mesmo local de aplicaço do
Albocresil
®
, apesar de, até o momento, não ter sido relatada interaço medicamentosa com o uso do
produto.
Nos casos de Albocresil
®
Gel e Óvulos isto se aplica, também, a drogas recentemente utilizadas.
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Reaçes adversas
Muito comum: Mais do que 1 caso em 10 pacientes tratados.
Comum: Menos do que 1 caso em 10 pacientes tratados, mas mais do que 1 caso em 100 pacientes tratados.
Muito comum:Ressecamento da vagina (Albocresil
®
Óvulos)
Comum: Sensaço de queimaço na vagina (Albocresil
®
Soluço Concentrada), Eliminaço de fragmentos
de tecidos da membrana mucosa(Albocresil
®
Óvulos).
No início do tratamento pode ocorrer uma irritaço local, que é observada em casos isolados e em geral
regride de forma rápida e espontânea. O uso bucal do Gel ou da Soluço Concentrada em grandes
extensões pode ocasionar desmineralizaço dos dentes, caso o enxágüe com água após a aplicaço do
produto não seja realizado.
As seguintes reaçes indesejáveis foram relatadas com o uso de preparaçes contendo policresuleno: urticária,
reaçes alérgicas sistêmicas (p. ex. angioedema, urticária generalizada) até mesmo anafilaxia (reaço alérgica
grave), candidiase vaginal, prurido vulvar, desconforto e ressecamento da vagina, sensaço de corpo estranho
na vagina e eliminaço de fragmentos de tecidos da membrana mucosa.
Posologia e modo de usar
As várias formas do Albocresil
®
possibilitam o uso diversificado. Em casos apropriados, recomenda-se o
tratamento combinado.
Albocresil
®
Soluço concentrada
Em Ginecologia:
No uso ginecológico, a Soluço Concentrada – em forma não diluída – destina-se preferencialmente à
aplicaço tópica em lesões teciduais superficiais ou profundas do colo uterino e do canal cervical. A
aplicaço é realizada uma a duas vezes por semana, com o auxílio de um espéculo vaginal, pinça de
curativo e mechas de algodão ou gaze, deixando-se o produto agir por um a três minutos, exercendo uma
pressão suave, no local da aplicaço. Recomenda-se, antes da cauterizaço, lavar tanto o canal cervical
como o cérvix com o produto, a fim de remover o muco presente. Para este propósito, um aplicador envolto
em algodão embebido em Albocresil
®
é introduzido no canal cervical, girado várias vezes e retirado.
A lavagem vaginal deve ser feita com o Albocresil
®
Soluço Concentrada diluído na proporço de 1:5 em água.
Para a hemostasia vaginal, pós-cirúrgica ou dermatológica, após enxugar o local, pressiona-se ligeiramente uma
mecha de algodão ou de gaze embebida em Soluço Concentrada sobre o local afetado, deixando-a agir por um
a dois minutos. A soluço remanescente no local tratado deve então ser removida, embora esta medida nem
sempre seja necessária. No tratamento de queimaduras em pequenas superfícies, úlceras de decúbito e úlceras
varicosas , com o objetivo de eliminar o tecido necrosado, deve-se proceder da mesma maneira.
Em Dermatologia:
No tratamento de lesões da pele e da membrana mucosa, o produto concentrado ou apropriadamente diluído é
administrado repetidamente até a área ser completamente limpa e se iniciar a cicatrizaço.
Em Otorrinolaringologia / Odontologia:
No tratamento de pequenas lesões da mucosa oral e da gengiva, o Albocresil
®
Soluço Concentrada pode ser
aplicado, sem diluiço, diretamente no local da lesão com o auxílio de um cotonete de algodão, ou na
diluiço 1:5 em água, de acordo com orientaço do profissional de saúde.
No entanto, nos casos onde há várias lesões na boca ou quando estas são grandes, o Albocresil
®
deve ser
aplicado na diluiço 1:5, sendo que logo após a aplicaço do produto, a boca deve ser completamente
enxaguada com água, já que o alto grau de acidez do produto pode levar à desmineralizaço dos dentes. O
produto não deve ser ingerido.
No tratamento de ferimentos na língua e na cavidade faríngea, o produto é utilizado na diluiço 1:5, sendo que
logo após a aplicaço do produto, a boca deve ser completamente enxaguada com água. O produto não deve
ser ingerido.
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Albocresil ®
Óvulos
Informaçes para abertura da embalagem:
1. Separe o óvulo utilizando o picote.
2. Segure a aba superior com as duas mãos e
puxe-a para baixo levemente até removê-la
completamente.
3.Introduza o óvulo profundamente no canal
vaginal pela ponta arredondada.
Em Ginecologia:
Dependendo da gravidade das lesões, o Albocresil ®
Óvulos é administrado diariamente ou em dias
alternados, devendo ser aplicado à noite, ao deitar. O tratamento deve persistir até que os sintomas tenham
desaparecido, mas não deve exceder 9 dias. A paciente deve estar deitada, e o óvulo introduzido
profundamente no canal vaginal. Para facilitar sua introduço, o óvulo pode ser umedecido com um pouco
de água. Recomenda-se o uso de absorvente higiênico para evitar que a roupa íntima manche com a
eventual saída do produto.
Após o tratamento inicial com Albocresil ®
Soluço Concentrada, o Albocresil ®
Óvulo pode ser utilizado a partir
do segundo dia após a primeira aplicaço da Soluço Concentrada, nos períodos entre as cauterizaçes.
Caso o óvulo seja aplicado durante a consulta médica, o mesmo deve ser mantido no local através da
utilizaço de um tampão vaginal, o qual deve ser removido pela paciente após uma ou duas horas. Albocresil ®
Gel
Informaçes para abertura do lacre:
Para não comprometer a qualidade do produto, evite dobrar a bisnaga.
No uso ginecológico, dependendo da gravidade das condiçes, a aplicaço deve ser feita diariamente ou em
dias alternados, de preferência à noite, ao deitar. Um aplicador cheio (cerca de 5 g do produto) deve ser
administrado na vagina.
O aplicador que é composto de duas partes, é encaixado na bisnaga. A bisnaga deve ser espremida até
preencher o interior do aplicador. Introduz-se o aplicador profundamente na vagina e administra-se o gel
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pressionando-se o êmbolo até que o aplicador fique vazio. Após o uso, remover o êmbolo do aplicador. O
aplicador poderá ser facilmente lavado para a próxima aplicaço.
O gel de Albocresil ®
caracteriza-se por uma boa bioadesividade, distribuindo-se então de forma uniforme na
parede vaginal, formando uma fina camada que atinge uma grande extensão.
No uso dermatológico e pós-cirúrgico, aplica-se uma camada do produto no local do tratamento. A
quantidade aplicada depende da natureza e extensão da área afetada.
Recomenda-se geralmente a aplicaço de Albocresil ®
Gel após tratamento com Albocresil ®
Soluço
Concentrada, nos casos de queimaduras, úlceras de decúbito e úlceras varicosas, de maneira direta ou com
o auxílio de uma gaze.
Superdose
O quadro clínico por superdose ainda não é conhecido. A ingestão acidental do produto pode causar erosão
esofágica. Ver item Precauçes e Advertências.
Pacientes idosos
Não há restriçes ou recomendaçes especiais com relaço ao uso destes produtos por pacientes idosos.
SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR. NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS,
PROCURE ORIENTAÇO MÉDICA.
Em caso de dúvidas ligue gratuitamente:SAC 0800 77 10345
www.nycomed.com.br
MS – 1.0639.0084
Farmacêutico Responsável: Wagner Moi – CRF-SP nº 14.828
N.º do lote, data da fabricaço e data da validade: vide cartucho.
Fórmula original de
Nycomed GmbH – Alemanha
Nycomed Pharma Ltda.
Rodovia SP 340, S/N – Km 133,5
Jaguariúna / SP
CNPJ 60.397.775/0008-40
Indústria Brasileira



Clavulin® ES
amoxicilina + clavulanato de potássio
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Suspensão oral : embalagem com frasco de 50ml ou 100ml.
USO PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada 5 ml de suspensão oral contém :
.
amoxicilina…………………………………………………………………………… 600mg
.
ácido clavulânico (sob a forma de clavulanato de potássio)………… 42,9mg
.
veículo q.s.p………………………………………………………………………….. 5 ml
Veículo: goma xantana, aspartamo, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal,
hidroxipropilmetilcelulose, aroma natural e artificial de laranja, aroma artificial de
caramelo.
INFORMAÇÃO AO PACIENTE
Clavulin
®
ES
age em infecções bacterianas comuns onde o tratamento com
antibióticos é indicado.
Conservar o produto em recipiente bem fechado em local seco (temperatura
=
25
o
C).
Tanto o pó quanto a suspensão, imediatamente, após a reconstituição, apresentam
uma coloração esbranquiçada.
A suspensão oral, após reconstituição, ficará estável por 10 dias, devendo, para
isso, ser conservada em refrigerador (2
o
C a 8
o
C).
O prazo de validade do produto é de 24 meses, a contar da data de sua fabricação.
NÃO USE MEDICAMENTOS COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Caso ocorra gravidez durante ou logo após o tratamento com
Clavulin
®
ES
,
suspenda a medicação e comunique imediatamente ao seu médico.
O uso de
Clavulin
®
ES
é contra-indicado em pacientes com história de
hipersensibilidade à penicilina e cefalosporinas.
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
2
Clavulin
®
ES suspensão contém aspartamo, portanto, deve-se ter cuidado em
pacientes com fenilcetonúria.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe ao médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como diarréia,
indigestão, náusea, vômito, prurido vaginal e urticária.
TODO MEDICAMENTO DEVE SE R MANTIDO FORA DO ALCANCE
DAS CRIANÇAS.
Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de outros medicamentos.
NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Clavulin
®
ES
é uma mistura composta de amoxicilina trihidratada e o sal potássico
do ácido clavulânico. A amoxicilina é um antibiótico semi sintético com um amplo
espectro de atividade bactericida contra muitos microorganismos gram-positivos e
gram-negativos. No entanto, a amoxicilina é susceptível à degradação pelas ß-
lactamases. A resistência a muitos antibióticos é causada por enzimas bacterianas
ß-lactamases comumente encontradas nos microorganismos resistentes às
penicilinas e às cefalosporinas, as quais destroem o antibiótico antes que este possa
atuar sobre o patógeno. No
Clavulin
®
ES,
o clavulanato se antecipa ao mecanismo
de defesa bacteriano com um bloqueio irreversível da enzima ß-lactamase e torna
os microorganismos sensíveis ao rápido efeito da amoxicilina. Particularmente, tem
uma boa atividade contra as ß-lactamases mediadas por plasmídeos clinicamente
importantes, freqüentemente responsáveis pela resistência transferida ao fármaco.
O clavulanato em associação com a amoxicilina, como
Clavulin
®
ES
, se converte
em um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-lactamase.
Propriedades Farmacocinéticas
Da farmacocinética, sabemos que a amoxicilina é estável no ácido gástrico, e entre
75% e 90% da dose oral é absorvida pelo trato gastrointestinal.
A presença de comida no trato gastrointestinal não diminui a absorção, preferindo-
se o uso da amoxicilina para administração oral frente a outros antibióticos,
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
3
incluindo a ampicilina. Aproximadamente 18% da amoxicilina e 25% de ácido
clavulânico circulante estão ligados a proteínas plasmáticas. Altas concentrações
são encontradas na bílis e na urina. Não chega ao cérebro nem ao líquido
cefalorraquidiano, a não ser que as meninges se encontrem inflamadas.
Nos estudos em animais, não existe evidência sugerindo que algum dos
componentes é acumulado no organismo.
A amoxicilina é rapidamente eliminada: aproximadamente 10-25% da dose inicial é
metabolizada. A fase beta da meia vida de eliminação, em pacientes com função
renal normal, é de aproximadamente uma hora. A meia vida é prolongada em
pacientes com insuficiência renal ( 8 a 16 horas em pacientes com anurese) e é
necessário ajustar a dose ou o intervalo de administração.
INDICAÇÕES
Clavulin
®
ES
está indicado para o tratamento de pacientes pediátricos com otite
média aguda recorrente ou persistente causada por
Streptococcus pneumoniae
(MIC de penicilina
=
4 mcg/ml),
Haemophilus influenzae
e
Moraxella catarrhalis
.
Estes pacientes freqüentemente são caracterizados por uso de antibióticos nos
últimos três meses e têm até dois anos de idade ou convivem com outras crianças.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade às penicilinas ou a qualquer componente da fórmula. Deve-se
ter especial atenção a uma possível sensibilidade cruzada com outros antibióticos ß-
lactâmicos, por exemplo: cefalosporinas.
História de icterícia/disfunção hepática associada à
Clavulin
®
ES
ou penicilina.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Antes de iniciar a terapia com
Clavulin
®
ES
, deve-se fazer uma investigação
prévia cuidadosa referente às reações de hipersensibilidade às penicilinas,
cefalosporinas ou outros alérgenos.
Em pacientes tratados com penicilina, foram relatadas reações de hipersensibilidade
(anafilactóides) severas e ocasionalmente fatais. É mais provável que estas reações
ocorram em indivíduos com uma história de hipersensibilidade à penicilina. Caso
ocorra uma reação alérgica, a terapia com
Clavulin
®
ES
deve ser interrompida e
deve ser instituída a terapia alternativa adequada. As reações anafilactóides severas
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
4
requerem tratamento imediato de urgência com adrenalina. Também pode ser
requerido oxigênio, esteróides intravenosos e manejo das vias aéreas, incluindo
entubação.
Deve-se evitar a administração de
Clavulin
®
ES
na suspeita de mononucleose
infecciosa, podendo ocorrer um
rash
morbiliforme associado a esta condição depois
do uso de amoxicilina.
Em algumas ocasiões, o uso prolongado também pode resultar em um crescimento
excessivo de microorganismos não susceptíveis.
Em geral, a combinação amoxicilina/clavulanato é bem tolerada e possui a
toxicidade característica baixa dos antibióticos do grupo da penicilina. Durante a
terapia prolongada, recomenda-se a avaliação periódica das funções renal, hepática
e hematopoiética.
Raramente foi relatado um prolongamento do tempo de protrombina nos pacientes
que recebem amoxicilina/clavulanato. Deve-se realizar um monitoramento
adequado ao serem prescritos anticoagulantes, concomitantemente.
Clavulin
®
ES
deve ser usado com precaução em pacientes com evidência de
insuficiência hepática.
Nos pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser ajustada de acordo com o
grau da insuficiência.
Em pacientes com volume de produção de urina reduzido, muito raramente foi
observado cristalúria, predominantemente com terapia parenteral. Durante a
administração de altas doses de amoxicilina, deve-se manter uma ingestão
adequada de líquidos e eliminação de urina, a fim de minimizar a possibilidade de
cristalúria.
Clavulin
®
ES contém aspartame (cada 5ml da suspensão contém 7 mg de
fenilalanina), devendo-se ter precaução em pacientes com fenilcetonúria.
Gravidez e Lactação
Uso na Gravidez
Estudos de reprodução em animais (camundongos e ratos) com
amoxicilina/clavulanato administrado por via oral e parenteral não apresentaram
efeitos teratogênicos. Em um único estudo, em mulheres com parto prematuro,
ruptura prematura da bolsa amniótica, foi relatado que o uso profilático de
Clavulin® pode estar associado a um risco aumentado do recem-nato apresentar
enterocolite necrotizante. Como com todos os medicamentos, seu uso deve ser
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
5
evitado na gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a não ser quando
considerado essencial pelo médico.
Uso na Lactação
A amoxicilina/ clavulanato pode ser administrado durante a lactação. Com a
exceção do risco de sensibilização, associado com a excreção de traços no leite
materno, não existem efeitos prejudiciais conhecidos para a criança amamentada no
seio.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas
Efeitos adversos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas não foram
observados.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O uso concomitante de probenecida não é recomendado. A probenecida reduz a
secreção tubular renal de amoxicilina. O uso concomitante de
Clavulin
®
ES
pode
resultar em prolongamento dos níveis sangüíneos de amoxicilina, mas não de ácido
clavulânico.
O uso concomitante de alopurinol e amoxicilina pode aumentar a probabilidade de
reações alérgicas cutâneas. Não existem dados sobre o uso concomitante de
Clavulin
®
ES
e alopurinol.
Da mesma forma que outros antibióticos,
Clavulin
®
ES
pode afetar a flora
intestinal e deste jeito, reduzir a reabsorção de estrógenos, levando a uma redução
da eficácia de contraceptivos orais combinados.
REAÇÕES ADVERSAS
Dados de estudos clínicos com grande número de pacientes foram usados para
determinar a freqüência dos efeitos indesejáveis de muito comuns a raros As
freqüências associadas a todos os outros efeitos indesejáveis (por exemplo, aqueles
que ocorreram em uma freqüência menor que 1/10000) foram determinados
utilizando-se principalmente dados de pós-comercialização, e referem-se à taxa de
relatos ao invés de uma freqüência real.
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
6
A seguinte convenção foi utilizada para classificação da freqüência: muito comum
(>1/10); comum (>1/100 e <1/10); incomum (>1/1000 e <1/100); raro (>1/10000 e
<1/1000) e muito raro (<1/10000).
Infecções e infestações
Comum: candidíase mucocutânea.
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Raro: leucopenia reversível (incluindo neutropenia) e trombocitopenia.
Muito raro: agranulocitose reversível e anemia hemolítica. Prolongamento do
tempo de sangramento e tempo de protrombina,
Distúrbios do sistema imune
Muito raro: edema angioneurótico, anafilaxia, síndrome semelhante à doença do
soro e vasculite de hipersensibilidade.
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum: tontura, dor de cabeça.
Muito raro: hiperatividade reversível e convulsões. Convulsões podem ocorrer
em pacientes com função renal reduzida, ou naqueles recebendo
altas doses.
Distúrbios gastrintestinais
Comum: diarréia, náusea, vômitos.
Náusea está comumente associada a altas dosagens orais. Caso reações
gastrintestinais sejam evidentes, elas podem ser reduzidas administrando-se a dose
do produto no início das refeições.
Incomum: indigestão.
Muito raro: colite associada a antibióticos (incluindo colite pseudomembranosa
e colite hemorrágica). Descoloração superficial dos dentes foi
relatada muito raramente em crianças. Uma boa higiene oral pode
ajudar a prevenir a descoloração dos dentes, já que isto normalmente
pode ser removido pela escovação.
Língua pilosa negra.
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
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Distúrbios hepato-biliares
Incomum: aumento moderado em AST e/ou ALT foi notado em pacientes
tratados com antibióticos beta-lactâmicos, mas a significado deste
achado ainda é desconhecido.
Muito raro: hepatite e icterícia. Esses eventos foram notados com outros
penicilínicos e cefalosporínicos.
Eventos hepáticos têm sido reportados predominantemente em
homens idosos e podem estar associados com tratamento
prolongado.
Crianças: estes eventos têm sido reportados muito raramente em
crianças.
Sinais e sintomas usualmente ocorrem durante o tratamento ou logo
após, mas em alguns casos podem não ser aparentes até várias
semanas após o término do tratamento. Estes são normalmente
reversíveis. Eventos hepáticos podem ser graves em circunstâncias
extremamente raras, mortes foram relatadas. Estes ocorreram quase
sempre em pacientes com doença subjacente grave ou fazendo uso
de outros medicamentos com conhecido potencial para causar
efeitos hepáticos indesejáveis.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Incomum:
rash
, prurido, urticária.
Raro: eritema multiforme.
Muito raro: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica,
dermatite exfoliativa bolhosa, exantema pustuloso generalizado
agudo.
Se qualquer reação dermatológica de hipersensibilidade ocorrer o
tratamento deve ser descontinuado.
Distúrbios renais e urinários
Muito raro: nefrite intersticial, cristalúria.
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
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POSOLOGIA
Clavulin
®
ES
contém 42,9 mg de ácido clavulânico por 5 ml.
Clavulin
®
ES
não
contém a mesma quantidade de ácido clavulânico (na forma de sal de potássio) que
as demais suspensões de amoxicilina/clavulanato, portanto, outras suspensões de
amoxicilina/clavulanato
não
devem ser substituídas por
Clavulin
®
ES,
por não
serem similares.
Pacientes pediátricos com 3 meses e crianças
A dose recomendada de
Clavulin
®
ES
(formulação com a proporção 14:1) é de
90/6,4 mg/kg/dia divididos em duas doses em intervalos de 12 horas durante 10
dias, em crianças com 3 meses ou mais de idade com otite média aguda recorrente
ou persistente (veja tabela abaixo). Não existe experiência em pacientes pediátricos
com um peso > 40 kg ou em adultos. Não há dados clínicos de
Clavulin
®
ES
(formulação 14:1) para crianças com menos de 3 meses de idade.
Peso corporal (kg)
Volume de Clavulin
®
ES
que fornece
90/6,4 mg/kg/dia
8
3,0 ml duas vezes ao dia
12
4,5 ml duas vezes ao dia
16
6,0 ml duas vezes ao dia
20
7,5 ml duas vezes ao dia
24
9,0 ml duas vezes ao dia
28
10,5 ml duas vezes ao dia
32
12,0 ml duas vezes ao dia
36
13,5 ml duas vezes ao dia
Modelo de Texto de Bula
CLAVULIN ES
GDS 17 IPI 05
9
Insuficiência hepática
Administrar com precaução; monitorar a insuficiência hepática em intervalos
regulares.
Não há dados suficientes nos quais basear uma recomendação de dosagem.
Método de Administração
Clavulin
®
ES
deverá ser administrado somente por via oral. Para minimizar o
potencial de intolerância gastrintestinal,
Clavulin
®
ES
deve ser tomado no início
de uma refeição.
O tratamento não deve exceder 14 dias sem revisão médica.
INSTRUÇÕES DE RECONSTITUIÇÃO COM FIGURAS
Nota:
AGITAR BEM A SUSPENSÃO ORAL ANTES DO USO.
SUPERDOSAGEM
Se aparecerem, sintomas gastrintestinais e distúrbios no balanço hidroeletrolítico
poderão ser evidentes. Nestes casos, o tratamento é sintomático.
Cristalúria causada por amoxicilina, em alguns casos levando a falência renal, foi
observada (veja Advertências e Precauções).
A amoxicilina pode ser removida da circulação por hemodiálise.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
N
o
do lote, data de fabricação e data de validade : vide cartucho.
Fabricado por: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V.
Miguel Ángel de Quevedo No. 307, Col. Romero de Terreros, C.P. 04310,
México – D.F.
Importado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro – RJ
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